一种新噁唑烷酮类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种新嗯哇焼丽类化合物及其合 成方法。
【背景技术】
[0002] 嗯哇焼丽类化合物具有广泛的用途，可用于医药、农药、聚合物改良、有机合成中 间体等。它可用作抗菌剂、肌肉松弛剂、5-轻色胺受体激动剂等。嗯哇焼丽代表了一类极有 发展前景的新型全合成抗菌剂，其抑制细菌早期蛋白质合成的作用机制不同于目前已知的 所有抗生素，意味着交叉耐药性出现的可能性较小。2000年在美国上市的利奈哇胺成为第 一个获准进入临床应用的嗯哇焼丽药物。利奈哇胺在临床上能有效控制多药耐药菌引起的 感染，为临床医治耐药菌感染性疾病增加一条新的十分有效的途径。然而，人们发现利奈哇 胺具有只对窄谱细菌显示抗菌活性、对人体有毒和体内治疗活性差的缺点。而且其合成较 为繁琐，收率较低。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于针对现有合成技术中的问题，提供一种新的嗯哇焼丽类化合物 并且全新的合成方法。
[0004] -方面，本发明提供一种新的嗯哇焼丽类化合物，其具有如下结构式：
【主权项】
1. 一种噁唑烷酮类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
2. -种权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括： 步骤a:将（R)-5_((1H-1，2,3-三氮唑-1-基）甲基）-3-(4_溴-3-氟苯基）-2_噁 唑烷酮（I)与联硼酸频那醇酯在碱和催化剂催化下反应得到（R)-5_((1H-1，2, 3-三氮 唑-1-基）甲基）-3-(4_溴-3-氟_4_(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2,二氧硼-2-基）苯 基）-2-噁唑烷酮（II);
步骤b:将4-(5-溴吡啶-2-基）-5, 6-二氢-1，2, 4-三嗪-1 (4H)-甲醛(III)在碱中脱 甲醛基得到4- (5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氢-1，2, 4-三嗪(IV);以及
步骤c:将步骤b所得的式(IV)化合物与步骤a所得的式（II)化合物在催化剂下反应 得到噁唑烷酮（R) -5- ((1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）甲基）-3- (4- (6- (5. 6-二氢-1，2, 4-三 嗪）-4 (1H)-基）吡啶-2-基）-3-氟苯基-2-噁唑烷酮（V);
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤a中，（R)-5_((1H-1，2,3-三 氮唑-1-基）甲基）-3- (4-溴-3-氟苯基）-2-噁唑烷酮（I)、碱、联硼酸频哪醇酯、1，1' -双 (二苯基膦）二茂铁二氯化钯的质量比是1:3:1. 3:0. 03。
4. 根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，在步骤a中，碱为碳酸钾、碳酸 钠、醋酸钠、和/或醋酸钾。
5. 根据权利要求2~4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a的反应温度为 25°C~回流温度，反应时间为4~12小时。
6. 根据权利要求2~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a的反应 后处理包括：步骤al:反应完毕后调节温度0~25°C;过滤，滤液浓缩至小体积，加入石 油醚，加热至30~80°C，搅拌1-5小时；步骤a2 :冷却至室温，抽滤，60-70°C干燥得到 (R) -5- ((1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）甲基）-3- (4-溴-3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2， 二氧硼-2-基）苯基）-2-噁唑烷酮（II)。
7. 根据权利要求2~6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤b中，所述 4_(5-溴吡啶-2-基）-5, 6-二氢-1，2, 4-三嗪-1 (4H)-甲醛(HI)和碱的摩尔比为1: 2。
8. 根据权利要求2~7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b包括：步 骤bl:4_ (5-溴吡啶-2-基）-5, 6-二氢-1，2, 4-三嗪-1 (4H)-甲醛(III)与碱混合，加热至 80-100°C，保温反应2~8小时；步骤b2 :降温至室温，加入水，温搅拌0. 5-4小时；步骤b3 : 过滤，滤饼在40-80°C下干燥，得到4- (5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氢-1，2, 4-三嗪(IV)。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤bl的反应溶剂为低级醇、 和/或非质子极性溶剂，优选低级醇；低级醇选自q~C6直链或支链的饱和烷基醇，进一步 优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和/或丙三醇，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、和 /或氢氧化钠。
10. 根据权利要求2~10中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，所述 的 4- (5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氢-1，2, 4-三嗪（IV)与所述的（R) -5- ((1H-1，2, 3-三 氮唑-1-基）甲基）-3-(4_溴-3-氟_4_(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2,二氧硼-2-基） 苯基）-2_噁唑烷酮（II)、碱、1，1'-双(二苯基膦）二茂铁二氯化钯、水的摩尔比为 1:1:3:0. 016:5 ;所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、和/或醋酸钾。
11. 根据权利要求2~10中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c包括：步 骤cl:水、碱、1，1'-双(二苯基膦）二茂铁二氯化钯、R-5_((1H-1，2,3-三氮唑-1-基）甲 基）-3-(4-溴-3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2,二氧硼-2-基）苯基）-2-噁唑烷酮 (II)和4-(5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氢-1，2, 4-三嗪(IV)混合，加热至回流，保温反 应1-10小时；步骤c2 :趁热抽滤，滤饼在40°C~80°C干燥，得到（R)-5_((1H-1，2,3-三氮 唑-1-基）甲基）-3-(4-(6-(5. 6-二氢-1，2, 4-三嗪）-4 (1H)-基）吡啶-2-基）-3-氟苯 基-2-噁唑烷酮（V)。
【专利摘要】本发明涉及一种新噁唑烷酮类化合物及其制备方法，提供一种式（V）所示结构的化合物，式（V）如说明书所定义。本发明保留噁唑烷酮母核和3位氟取代苯环的结构，对苯环4位进行结构修饰，三步合成了新的未见报道的噁唑烷酮类化合物，可用作抗菌剂。本发明的制备方法具有工艺简便，所用的设备简单、生产成本低、收率高等优点。
【IPC分类】C07D413-14
【公开号】CN104774198
【申请号】CN201410018269
【发明人】柳惠, 孙晋, 陈焕明, 陈春麟
【申请人】上海美迪西生物医药有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年1月15日