噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及噁唑烷酮类化合物的晶型和无定形，以及包含本发明所述的晶型或无 定形或它们的组合的药物组合物。本发明所述的晶型或无定形或所述的药物组合物可用于 制备凝血Xa因子抑制剂和/或用于治疗血栓栓塞性疾病。本发明还涉及所述晶型I的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 凝血Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临 床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。凝血Xa因子 位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在 的生物信号放大，一个凝血Xa因子抑制剂具有可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果， 因此，通过抑制凝血Xa因子可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。凝血Xa因子的 有效和特异的抑制剂可以作为潜在的有价值的治疗剂用于治疗血栓栓塞性病症。
[0003] 专利申请WO2014/110971首次公开了噁唑烷酮类化合物 5_氯-N- (((3S，3aS) -1-氧代-7- (3-氧代吗啉-4-基）-1，3, 3a，4-四氢苯并[b]噁唑 [3, 4-d] [1，4]噁嗪-3-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺及其制备方法，其结构如式⑴所示。该 化合物具有强的抗凝血Xa因子活性，可作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。然而， 上述专利并未涉及式（I)所示化合物的晶型或无定形以及它们的制备方法。
[0004]
[0005] 药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的 不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物 的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多 晶型问题。
[0006] 无定形是物质多晶型现象中的一种形式，是一种非晶型状态。无定形药物的各种 理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型药物。因此，在固体药物的多晶型研究中，对 无定形物质的深入探讨同样有着重要意义。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及噁唑烷酮类化合物5-氯-N- (((3S，3aS) -1-氧代-7- (3-氧代吗 啉-4-基）-1，3, 3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3, 4-d] [1，4]噁嗪-3-基）甲基）噻吩-2-甲 酰胺（式（I))的晶型和无定形，具体涉及式（I)所示化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶 型IV、晶型V和无定形。本发明还涉及包含所述晶型或无定形或它们的任意组合的药物组 合物，以及所述晶型或无定形或所述药物组合物用于制备凝血Xa因子抑制剂的用途和/或 用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。
[0008]同时，本发明进一步涉及式（I)所示化合物的晶型I的两种制备方法。其中，方法 一是将式（I)所示化合物通过反溶剂添加法制备得到晶型I ;该方法产率低，不适于放大生 产。方法二是将式（I)所示化合物的无定形通过加热转晶的方法制备得到晶型I ;该方法操 作简单易行，重现性好且过程易于控制，工艺方法稳定，且产率高、制得的晶型I的纯度高， 适合工业化生产。
[0009] -方面，本发明提供了式（I)所示化合物的晶型，其中，所述的晶型为晶型I、晶型 II、晶型III、晶型IV或晶型V。
[0010] 本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2 0角处具有 衍射峰：5.41°±0.2°，11.06°±0.2°，18.93°±0.2°，19.39°±0.2°，19.57°±0. 2° ,21.05° ±0.2° ,21.72° ±0.2° ,23.85° ±0.2° ,24.68° ±0.2° ,30.21° ±0.2° 和 34. 27° ±0.2°。
[0011] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在 下列 2 9 角处具有衍射峰：5. 41° ±0.2° ,11.06° ±0.2° ,16.26° ±0.2° ,16.95° ±0 .2° ,18.01° ±0.2° ,18.?° ±0.2° ,18.93° ±0.2° ,19.39° ±0.2° ,19.57° ±0.2° ,20.75° 土 0.2° ,21.05° ±0.2° ,21.72° ±0.2° ,22.96° ±0.2° ,23.85° ±0.2° ,24.68° ±0.2 ° ,27.08° ±0.2° ,27.25° ±0.2° ,28.96° ±0.2° ,30.21° ±0.2° ,31.61° ±0.2° ,32.10° 土 0.2。，32.86。±0.2。，34.27。±0.2。和 39. 34。±0.2。。
[0012] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在 下列 2 9 角处具有衍射峰：5. 41° ±0.2° ,11.06° ±0.2° ,12.64° ±0.2° ,16.26° ±0 .2° ,16.66° ±0.2° ,16.95° ±0.2° ,18.01° ±0.2° ,18.69° ±0.2° ,18.93° ±0.2° ,19.39° 土 0.2° ,19.57° ±0.2° ,20. 13° ±0.2° ,20.75° ±0.2° ,21.05° ±0.2° ,21.72° ±0.2 ° ,22.23° ±0.2° ,22.96° ±0.2° ,23.39° ±0.2° ,23.85° ±0.2° ,24 68° ±0.2° ,24 96° ±0. 2° ,25.74° ±0.2° ,26.36° ±0.2° ,27.08° ±0.2° ,27.25° ±0.2° ,27.73° ±0.2°， 28.53° ±0.2° ,28.96° ±0.2° ,29.36° ±0.2° ,29.70° ±0.2° ,30.21° ±0.2° ,30.83° ±0.2° ，31.61°±0.2°，32.10°±0.2°，32.86°±0.2°，33.08°±0.2°，33.76°±0.2°，34-? 27。±0.2。，35.34。±0.2。，36.09。±0.2。，37.20。±0.2。，38.47。±0.2。和 39. 34° ±0.2°。
[0013] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图1所示的 X射线粉末衍射图谱。
[0014] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在 204. 81°C ±3°C处具有吸热峰。
[0015] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图2所示的 差示扫描量热曲线。
[0016] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的拉曼光谱在163cm \ 246 cm \ 280cm \ 389cm \ 516cm \ 582cm \ 672cm \ 690cm \ 715cm \ 730cm \ 796cm \ 971cm \ I 035cm \ 1084cm \ 1117cm \ 1296cm \ 1325cm \ 1428cm \ 1556cm \ 1609cm \ 1666cm \ 2958 cm1和2991cm 1处具有吸收峰，存在±2cm 1的误差容限。
[0017] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图3所示的 拉曼光谱。
[0018] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I的傅里叶红外光谱在 418cm \ 455cm、480cm、498cm \ 516cm、555cm、568cm、582cm \ 605cm、637cm、687cm \ 715cm \ 739cm \ 809cm \ 883cm \ 909cm \ 937cm \ 965cm \ 996cm \ 1025cm \ 1048cm \ 10 87cm \ 1115cm \ 1153cm \ 1188cm \ 1217cm \ 1237cm \ 1290cm \ 1324cm \ 1344cm \ 1385c m \ 1427cm 1474cm 1510cm \ 1560cm 1625cm 1642cm 1673cm 1766cm \ 2870cm 2927cm \ 2970cm \ 3065cm \ 3101cm 1 和 3292cm1 处具有吸收峰，误差容限为 ±2cm1C3
[0019] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图4所示的 傅里叶红外光谱。
[0020] -方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型I ;所述药物组 合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0021] -方面，本发明涉及所述的晶型I或包含晶型I的药物组合物在制备药物中的用 途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。
[0022] 另一方面，本发明涉及所述的晶型I或包含晶型I的药物组合物在制备药物中的 用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。
[0023] 本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2 0角处具 有衍射峰：9.39。±0.2。，19.00。±0.2。，19.96。±0.2。，21.98。±0.2。，24.73° 土 0.2。，27.23。±0.2。，27.56。±0.2。，28.18° ±0.2。和 37.84。±0.2。。
[0024] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在 下列 2 9 角处具有衍射峰：9. 39° ±0.2° ,14.65° ±0.2° ,15.85° ±0.2° ,16.90° ±0 .2° ,19.⑴。±0.2° ,19.96° ±0.2° ,20.99° ±0.2° ,21.98° ±0.2° ,23.07° ±0.2° ,24 73° 土 0.2° ,27.23° ±0.2° ,27.56° ±0.2° ,28.18° ±0.2° ,30.36° ±0.2° ,30.86° ±0.2° ,33.43° ±0.2° ,34.68° ±0.2° ,35.22° ±0.2° ,36.24° ±0.2° 和37.84° ±0.2°。
[0025] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在 下列 2 9 角处具有衍射峰：9. 39° ±0.2° ,12.70° ±0.2° ,14.65° ±0.2° ,15.41。±0 .2° ,15.85° ±0.2° ,16.90° ±0.2° ,19.00° ±0.2° ,19.96° ±0.2° ,20.99° ±0.2° ,21.98° 土 0.2° ,22.45° ±0.2° ,23.07° ±0.2° ,23.32° ±0.2° ,24.73° ±0.2° ,25.42° ±0.2 ° ,27.23° ±0.2° ,27.56° ±0.2° ,28.18° ±0.2° ,29.94° ±0.2° ,30.36° ±0.2° ,30.86° ±0. 2°，31. 36° ±0. 2°，33. 43° ±0. 2°，34. 14° ±0. 2°，34. 37° ±0. 2°，34. 68° ±0. 2°， 35.22° ±0.2° ,36.24° ±0.2° ,36.85° ±0.2° ,37.07° ±0.2° ,37.84° ±0.2° ,38.31° 土 0? 2° 和 39. 10° ±0. 2°。
[0026] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图5所示的 X射线粉末衍射图谱。
[0027] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的差示扫描量热在 194. 90°C ±3°C处具有吸热峰。
[0028] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图6所示的 差示扫描量热曲线。
[0029] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的拉曼光谱在174cm \ 19 8cm \ 270cm \ 336cm \ 401cm \ 448cm \ 524cm \ 559cm \ 669cm \ 696cm \ 729cm \ 797cm \ 880cm \ 1078cm \ 1092cm \ 1234cm \ 1294cm \ 1328cm \ 1390cm \ 1428cm \ 1478cm \ 1562 cm \ 1605cm \ 1642cm \ 1770cm \ 2877cm \ 2926cm \ 2955cm \ 2987cm 1 和 3089cm 1 处具有 吸收峰，误差容限为iScm1。
[0030] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图7所示的 拉曼光谱。
[0031] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II的傅里叶红外光谱在 421cm \ 481cm 497cm 512cm \ 558cm 584cm 607cm 637cm \ 682cm 727cm 749cm \ 798cm \ 829cm \ 881cm \ 938cm \ 962cm \ 985cm \ 999cm \ 1014cm \ 1027cm \ 1058cm \ 1 098cm \ 1129cm \ 1157cm \ 1184cm \ 1204cm \ 1237cm \ 1291cm \ 1328cm \ 1348cm \ 1372 cm \ 1391cm \ 1426cm \ 1448cm \ 1478cm \ 1504cm \ 1560cm \ 1642cm \ 1770cm \ 1933cm 1 ,2745cm \ 2820cm \ 2870cm \ 2924cm \ 2955cm \ 2983cm \ 3035cm \ 3090cm 1 和 3286cm 1 处 具有吸收峰，误差容限为iScm1。
[0032] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型II具有基本上如图8所示的 傅里叶红外光谱。
[0033] -方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型II;所述药物 组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0034] -方面，本发明涉及所述的晶型II或包含晶型II的药物组合物在制备药物中的 用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。
[0035] 另一方面，本发明涉及所述的晶型II或包含晶型II的药物组合物在制备药物中 的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。
[0036] 本发明所述的晶型，其中，晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2 0角处具有衍 射峰：12. 14° ±0.2。，15.22。±0.2。，17.97。±0.2。，19.75。±0.2。，20.89。±0.2 ° ,24.87° ±0.2° ,26. 12° ±0.2° ,28.67° ±0.2° ,29.06° ±0.2° ,29.97° ±0.2° 和 34. 49° ±0.2°。
[0037] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射线粉末衍射图 谱在下列 2 9 角处具有衍射峰：8. 94° ±0.2° ,12.14° ±0.2° ,15.22° ±0.2° ,16.1 3° ±0.2° ,17.97° ±0.2° ,19.00° ±0.2° ,19.75° ±0.2° ,20.49° ±0.2° ,20.89° ±0.2° ,22 .40° ±0.2° ,23.43° ±0.2° ,23.83° ±0.2° ,24.45° ±0.2° ,24.87° ±0.2° ,25. 05° ±0.2° ,25.77° ±0.2° ,26.12° ±0.2° ,28.67° ±0.2° ,29.06° ±0.2° ,29.52° ±0.2°，2 9.73。±0.2。，29.97。±0.2。，33.88。±0.2。，34.05。±0.2。，34.49° ±0.2。和 39. 33° ±0.2°。
[0038] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射线粉末衍射图 谱在下列 2 9 角处具有衍射峰：4. 73° ±0.2° ,8.94° ±0.2° ,9.46° ±0.2° ,12.14° ±0.2° ,14 23° ±0.2° ,15.22° ±0.2° ,16.13° ±0.2° ,17.39° ±0.2° ,17.97° ±0.2° ,19.00 。土0.2° ,19. 75° ±0.2° ,20. 49° ±0.2° ,20. 89° ±0.2° ,22. 40° ±0.2° ,23. 43 ° ±0.2° ,23.83° ±0.2° ,24 45° ±0.2° ,24 87° ±0.2° ,25.05° ±0.2° ,25.77° ±0.2° ,26.1 2° ±0.2° ,27. 10° ±0.2° ,28.67° ±0.2° ,29.06° ±0.2° ,29. 52° ±0.2° ,29.73 。土0.2° ,29.97° ±0.2° ,30.76° ±0.2° ,31.47° ±0.2° ,32.66° ±0.2° ,33.32° ±0.2° ,33.8 8° ±0.2° ,34 05° ±0.2° ,34 49° ±0.2° ,35.21° ±0.2° ,36.29° ±0.2° ,37.08° ±0.2° ,37 ? 62。±0.2。，38.19° ±0.2。，39.33。±0.2。和 39.43。±0.2。。
[0039] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图9所示 的X射线粉末衍射图谱。
[0040] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的差示扫描量热在 125. 24°C ±3°C处具有吸热峰。
[0041] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图10所不 的差示扫描量热曲线。
[0042] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的拉曼光谱在201cm1， 245cm \ 283cm、367cm、407cm、450cm、510cm、525cm、571cm、639cm、665cm \ 693cm 714cm 742cm \ 769cm 802cm 864cm 903cm \ 949cm 974cm 1005cm 1034cm \ I 080cm \ 1099cm \ 1231cm \ 1272cm \ 1291cm \ 1309cm \ 1328cm \ 1388cm \ 1426cm \ 1507 cm \ 1554cm \ 1608cm \ 1640cm \ 1662cm \ 1762cm \ 2834cm \ 2874cm \ 2939cm \ 2981cm 1 和3089cm1处具有吸收峰，误差容限为±2cm i。
[0043] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图11所述 的拉曼光谱。
[0044] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III的傅里叶红外光谱在 416cm \ 430cm、451cm、469cm \ 484cm、498cm、510cm、525cm \ 554cm、570cm、584cm \ 616cm、639cm \ 665cm \ 688cm \ 713cm、727cm \ 755cm \ 769cm \ 801cm、816cm \ 833c m \ 880cm \ 904cm \ 939cm \ 953cm \ 974cm \ 996cm \ 1022cm \ 1034cm \ 1064cm \ 1079cm 1098cm \ 1119cm 1142cm 1159cm 1185cm 1203cm \ 1237cm 1285cm 1310cm \ I 324cm \ 1347cm \ 1374cm \ 1428cm \ 1504cm \ 1556cm \ 1580cm \ 1606cm \ 1640cm \ 1661 cm 1764cm 2809cm \ 2865cm 2928cm 2965cm \ 2979cm 3032cm 3081cm \ 3306cm 1 和3340cm1处具有吸收峰，误差容限为±2cm i。
[0045] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中，所述晶型III具有基本上如图12所示 的傅里叶红外光谱。
[0046] -方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型III ;所述药物 组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0047] -方面，本发明涉及所述的晶型III或包含晶型III的药物组合物在制备药物中 的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的血栓栓塞性疾病。
[0048] 另一方面，本发明涉及所述的晶型III或包含晶型III的药物组合物在制备药物 中的用途，所述药物用于抑制凝血Xa因子的活性。
[0049] 本发明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2 0