27可知，本发明晶型I略有引湿性，晶型II几乎 无引湿性；无定形有引湿性，但其引湿性增重不明显。即本发明晶型I、晶型II和无定形不 易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。
[0120] 本发明晶型或无定形的药代动力学实验结果如表6所示。由表6可见，本发明晶 型I、晶型II和无定形均具有较好的生物活性。
[0121] 针对晶型III、晶型IV和晶型V，重复了上述的溶解度实验、稳定性实验、引湿性实 验以及药代动力学实验，实验结果证明晶型III、晶型IV和晶型V同样具有较高的稳定性和 较好的药代动力学活性。
[0122] 综上所述，本发明所述的晶型和无定形均具有较好生物活性，且溶解性好，稳定性 高，适合制药用途。
[0123]定义和一般术语
[0124] 除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术 人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体 并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何 方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
[0125] "晶型"或"结晶形式"是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分 或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂 化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但 不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管 中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去 溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和 溶剂滴研磨等。
[0126] "无定形"或"无定形形式"是指物质的质点（分子、原子、离子）在三维空间排列 无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固 体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕 的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于， 骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等 等。
[0127] "溶剂"是指一种物质（典型地是一种液体），该物质能够完全地或部分地溶解另 一种物质（典型地是一种固体）。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、 乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔 丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲 基乙基酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢 呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
[0128] "反溶剂"是指促进产物（或产物前体）从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷 气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与 溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
[0129] "溶剂化物"是指晶体在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中具有溶 剂，其中，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二甲基亚砜、 1，4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲 酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚 乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一 个具体例子是水合物，其中在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。 在物质的表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了 水以外的其它溶剂。
[0130] 晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射（XRPD)、红 外吸收光谱法（IR)、熔点法、差示扫描量热法（DSC)、热重分析法（TGA)、核磁共振法、拉曼 光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜（SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度 等等。
[0131] X射线粉末衍射（XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型 的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相 对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施例中，本发明 的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所 示。同时，XRPD图谱的2 0的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱 的2 0的量度可能会略有差别，因此所述2 0的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所 用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
[0132] 差示扫描量热（DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参 比物（常用Q-Al 2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于 与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一 些实施例中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附 图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC 图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视 为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，熔化峰存在±3°C的误差容限。
[0133] 玻璃态转变是指非晶态物质在高弹态和玻璃态之间的转变，是该物质的固有性 质；它所对应的转变温度为玻璃化转变温度（Tg)，是非晶态物质的一个重要物理性质。玻 璃化转变是与分子运动有关的现象，因而，玻璃化转变温度（Tg)主要取决于物质的结构， 而对实验细节等相对不敏感。在一些实施例中，本发明所述无定形的玻璃化转变温度（Tg) 通过差示扫描量热法（DSC)测定，其特征在于具有107. 44°C的玻璃化转变温度。根据本发 明试验所用仪器状况，玻璃化转变温度存在±3°C的误差容限。
[0134] 差示扫描量热（DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。
[0135] 化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异 构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变 体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性 能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热（DSC)图上可 观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放热峰，且同时具有两 个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。
[0136] 本发明化合物的晶型或无定形在适当条件下可发生晶型转变。在一些实施例中， 本发明所述的晶型IV在高温条件（150°C~215°C )下，可转变为晶型I，其DSC图分别在 117. 04°C处和203. 30°C处具有吸热峰，以及在大约160°C至大约200°C处具有放热峰，其 中，203. 30°C处的吸热峰是晶型I的特征吸热峰。在一些实施例中，本发明所述的晶型V在 高温条件（175°C~210°C )下，可转变为晶型II和晶型I，其DSC图分别在106.98°C处、 193. 82°C处和203. 62°C处具有吸热峰，以及在大约196°C至大约201°C处具有明显的放热 峰，其中，193. 82°C处和203. 62°C处的吸热峰分别是晶型II和晶型I的特征吸热峰。在另 外一些实施例中，本发明所述的无定形在高温条件（140°C~215°C)下，发生晶型转变，转 化为晶型I，其DSC图在203. 30°C处具有吸热峰，以及在大约140°C至大约180°C处具有放 热峰。根据本发明试验所用仪器状况，各熔化峰存在±3°C的误差容限。
[0137] 热重分析（TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适 用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶 剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及 不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。在一些实施例中，本发明所述的晶型V在 50°C _150°C温度范围内失重16. 59%。在一些实施例中，本发明所述的无定形的特征在于， 其在高温条件下（50°C _150°C )TGA检测的失重范围为1. 75% -4. 10%。根据本发明试验 所用的仪器状况，质量变化存在±0. 1%的误差容限。
[0138] 拉曼光谱（Roman)是用来研究分子的振动模式、旋转模式和在一系统里的其他低 频模式的一种分光技术。同一分子的不同空间结构（不同晶型或无定形），具有不同的拉曼 活性，因此应用拉曼光谱可以测定和鉴别晶型或无定形。拉曼光谱的峰位置主要与物质的 结构相关，对于实验细节相对不敏感，而峰强度取决于样品的制备和仪器等因素。因而，在 一些实施例中，本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的拉曼光谱图，其基本 上如本发明附图中提供的拉曼光谱图所示。同时，拉曼光谱可以有实验误差，不同仪器以及 不同样品之间，拉曼光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述拉曼光谱的峰位置或 峰强度的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，吸收峰存在iScm 1的误差 容限。
[0139] 在同一分子的不同空间结构中，某些化学键的键长、键角会有所不同，致使其振 动-转动跃迀能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、 峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。在一些实施例中，本发明的 晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的傅里叶红外（FT-IR)光谱图，其基本上如本发 明附图中提供的傅里叶红外光谱图所示。同时，傅里叶红外光谱可以有实验误差，不同仪器 以及不同样品之间，傅里叶红外光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述傅里叶红 外光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，吸收峰 存在iScm 1的误差容限。
[0140] 在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2 0值均以度（° )为单位。
[0141] 术语"基本上如图所示"是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光 谱图中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至 少99 %的峰显示在其图中。
[0142] 当提及谱图或/和出现在图中的数据时，"峰"指本领域技术人员能够识别的不会 归属于背景噪音的一个特征。
[0143] 本发明所述的"式⑴所示化合物"、"式⑴化合物"为按照专利文献WO 2014/110971的方法制备得到的固体化合物5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗 啉-4-基）-1，3, 3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3, 4-d] [1，4]噁嗪-3-基）甲基）噻吩-2-甲 酰胺。
[0144] 本发明所述的5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗 啉-4-基）-1，3, 3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3, 4-d] [1，4]噁嗪-3-基）甲基）噻吩-2-甲 酰胺（式（I))的新晶型，所述新晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或晶型V，它们以 基本上纯净的结晶形态存在。
[0145] 本发明所述的5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗 啉-4-基）-1，3, 3a，4-四氢苯并[b]噁唑[3, 4-d] [1，4]噁嗪-3-基）甲基）噻吩-2-甲 酰胺（式（I))的无定形，所述无定形是基本上纯净的，其X-射线粉末衍射基本上如图17 所示；所述无定形可以通过喷雾干燥制备。
[0146] "基本上纯净的"是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至 少80 %，或至少85 %，或至少90 %，或至少93 %，或至少95 %，或至少98 %，或至少99 %，或 至少99. 5%，或至少99. 6%，或至少99. 7%，或至少99. 8%，或至少99. 9%，或晶型中含有 其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20 %，或少于10 %，或 少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。
[0147] "基本上不含"是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少 于20%，或少于10%，或少于5%，或少于4%，或少于3%，或少于2%，或少于1%，或少于 0.5%，或少于0. 1%，或少于0.01%。
[0148] "相对强度"是指X-射线粉末衍射图（XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为 100%时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0149] 在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用"大约"或"约"等字眼时，表示在 给定的值或范围的10 %以内，适当地在5 %以内，特别是在1 %以内。或者，对于本领域普通 技术人员而言，术语"大约"或"约"表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开 一个具有 N 值的数字时，任何具有 N+/-1 %，N+/-2 %，N+/-3 %，N+/-5 %，N+/-7 %，N+/-8 % 或N+/-10%值以内的数字会被明确地公开，其中是指加或减。
[0150] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0151] 本发明的晶型或无定形或药物组合物可以用于抑制凝血Xa因子的活性和/或用 于治疗血栓栓塞性疾病。其中，所述的"血栓栓塞性疾病"是指由血栓形成和血栓栓塞两种 病理过程所引的疾病，又称血栓性疾病。血栓形成是指在一定条件下，血液有形成份在血管 内或心脏内膜局部形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍的病理过 程。血栓栓塞为血栓由形成部位脱落，在随血液流动过程中，部分或全部堵塞血管，引起血 管或系统缺血、缺氧、坏死、淤血及水肿的病理过程。血栓栓塞性疾病的实例包括但不限于 动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉心血管血栓栓塞疾病和在心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。 此类疾病更具体的实例包括，但并不限于，心肌梗塞、心绞痛（包括不稳定绞痛）、急性冠状 动脉综合征、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部 缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、动脉血栓、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、 肾栓塞、肺栓塞、血栓性静脉炎、静脉血栓形成或深静脉血栓形成，等等。
[0152] 除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异 构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的 (Z)、（E)异构体，和（Z)、（E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体 或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的 范围。
[0153] 除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围 之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原 子的富集同位素。
[0154] 本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献： S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company, New York ；and Eliel, E. and ffilen,S. , ^Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc. ,New York, 1994.本发明的化合物可以包含不对称中 心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但 绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组 成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏 振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构 型。前缀d、1或（+)、（-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-)或1是指化合物是 左旋的，前缀（+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它 们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异 构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应 过程中没有立体选择性或立体定向性。术语"外消旋混合物"和"外消旋体"是指等摩尔的 两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
[0155] 本发明晶型或无定形的药物组合物、制剂、给药和用途
[0156] 像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载 体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分 散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等， 适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition,2005,ed.D.B. Troy, Lippincott ffilliams&ffilkins, Phil adelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J.C.Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体 可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介 与本发明式（I)化合物的晶型或无定形不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应 或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也 是本发明所考虑的范围。
[0157] 可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝； 卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和 植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢 钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯_聚氧丙 烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素 和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉； 辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油； 二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如 氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇；磷酸缓冲溶 液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜 味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
[0158] 本发明式（I)化合物的晶型或无定形可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊 (其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方），丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮 剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内（大丸剂或者输液），腹膜内，皮下或者肌肉内 的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独 施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
[0159] 本发明式（I)化合物的晶型或无定形的给药方案将随已知的各种因素而不同，如 特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状 况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和 肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、 抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。
[0160] 根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服 剂量的范围为大约〇. 001到l〇〇〇mg/kg体重之间，优选地，在大约0. 01到100mg/kg体重之 间。而且，最优选地，在大约1. 0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速 率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约l〇mg/kg体重/分钟。本发明式（I)化 合物的晶型或无定形可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行 施用。
[0161] 本发明式（I)化合物的晶型或无定形可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻 内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在 整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
[0162] 典型地，本发明式（I)化合物的晶型或无定形与根据施用的形式和常规的药学实 践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体（在此是指药物载剂）混和施用，施用方 式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。
[0163] 例如，对于以片剂或者胶