噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及噁唑烷酮类化合物，并提供了它们的制备方法及其在抗血栓方面的应 用。
【背景技术】
[0002] Xa因子是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，激活后主要催化II因子（凝血酶 原）向IIa因子（凝血酶）转化，抑制Xa因子可以抑制凝血酶的产生。Xa因子抑制剂通 过抑制Xa因子产生抗凝血作用，是一类新型抗凝剂。临床上用于治疗血栓症等心脑血管疾 病。随着全球第一个口服Xa因子抑制剂利伐沙班的上市，噁唑烷酮类Xa因子抑制剂开始 引人注目，其优点在于选择性高、治疗窗宽、与食物、药物相互作用小等。
[0003]利伐沙班结构中含有强的亲脂性氯噻吩片段，会降低药物的水溶性及体内非结合 部分比例，提高口服生物利用度，增强药效；早期的Xa因子直接抑制剂含有碱性基团，这些 基团的引入主要是为了与Xa因子的Sl口袋189位天冬氨酸上裸露的羧酸以离子键相互作 用而结合。我们在寻找新的噁唑烷酮类药物时，设想用亲脂性芳香醚结构替代利伐沙班的 氯噻吩片段，期望找到更好的药物；用芳香基取代的哌嗪基替代氯噻吩片段，期望通过芳香 基保证药物的脂溶性和口服生物利用度，通过碱性的哌嗪基团与Sl口袋189位天冬氨酸上 裸露的羧酸以离子键相互作用而结合，增强对Xa因子的抑制作用。根据这一设想合成了一 系列噁唑烷酮类化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一类新的具有抗凝作用的噁唑烷酮类化合物。
[0005]本发明的另一目的在于提供制备这类化合物的方法。
[0006]本发明的进一步目的在于提供上述化合物在血栓症治疗中的应用。
[0007] 为解决上述问题，本发明提供如下技术方案：
[0008] 通式（I)的噁唑烷酮类化合物：
[0009]
【主权项】
1. 通式（I)的噁唑烷酮类化合物
其中，Ri代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是齒素、烷基、烷氧 基、齒代烧基、齒代烧氧基、氛基、硝基、轻基、氣基、撰基、竣基及其衍生物等。
2. 通式（II)的噁唑烷酮类化合物
其中，R2代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是齒素、烷基、烷氧 基、齒代烧基、齒代烧氧基、氛基、硝基、轻基、氣基、撰基、竣基及其衍生物等。
3. 权利要求1?2的化合物，其特征在于：Ri代表苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯 基、2,4-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、 2,4- _甲基苯基、2-异丙基甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2 -乙氧基苯基、 1-萘基、2-萘基；R2代表4-硝基苯基、2-氟-4硝基苯基、2-硝基-4-甲氧羰基苯基、2-硝 基_4-乙氧撰基苯基、2 -硝基丙氧撰基苯基。
4. 通式（I)化合物和通式（II)化合物包括： (S) -2-苯氧基-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑啉-5-基） 甲基）_乙酰胺； (S) -2- (2-氯苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (4-氯苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (4-溴苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2,4-二氯苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁 唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2-甲基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (3-甲基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (4-甲基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2-异丙基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁 唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2-叔丁基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁 唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2,4-二甲基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1， 3-噁唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2-异丙基-5-甲基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯 基）-1，3-噁唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2-甲氧基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁 唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (4-甲氧基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁 唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2-乙氧基苯氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁 唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (1-萘氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (2-萘氧基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑 啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S) -2- (4- (4-硝基苯基）哌嗪-1-基）-N- ((-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯 基）-1，3-噁唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S)-2-(4-(2-氟-4硝基苯基）哌嗪-1-基）-N-( (-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗 啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑啉-5-基）甲基）-乙酰胺； (S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3_噁唑 啉-5-基）甲基）氨甲酰基基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酸甲酯； (S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3_噁唑 啉-5-基）甲基）氨甲酰基基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酸乙酯； (S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3_噁唑 啉-5-基）甲基）氨甲酰基基）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酸丙酯。
5. 通式（I)化合物的制备方法，其特征在于：化合物la和通式lb在碱存在条件下发 生取代反应。反应的摩尔比为la:Ib=l: 1?10;所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸 乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；la与溶剂的质量体积比为1 : 5?50;所用碱包括 氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为〇?150°C。
其中，&与权利要求1定义相同。
6. 通式（II)化合物的制备方法，其特征在于：化合物la和通式lib在碱存在条件下 发生取代反应；或者化合物Ila和通式lie在碱存在条件下发生取代反应。 具体如下： la和通式lib反应的摩尔比为la:IIb=l: 1?10;所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、 乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；la与溶剂的质量体积比为1:5?50;所用碱 包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为〇?150°C。 Ila和通式lie反应的摩尔比为Ila:IIc=l: 0. 5?10;所用溶剂包括DMSO、乙 腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；Ila与溶剂的质量体积比为1 : 5? 50 ;所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为〇?150°C。
其中，R2与权利要求2定义相同，Y代表卤素。
7. 化合物Ila的制备方法，其特征在于化合物la与哌嗪发生取代反应。
8. 权利要求5?6所述的制备方法中可加入少量碘化钾催化。
9. 通式（I)、（II)化合物在治疗血栓症等心脑血管疾病中的应用。
【专利摘要】本发明涉及噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途，其特征在于：发明提供了通式(I)和通式(II)的化合物，其中R1和R2的定义同说明书；发明还提供了上述化合物的制备方法及其在治疗血栓症等心脑血管疾病中的应用。
【IPC分类】A61P7-02, C07D413-10
【公开号】CN104557900
【申请号】CN201410820143
【发明人】陈国华, 吴丹
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月23日