法舒地尔-硫辛酸二联体的合成及其应用
【专利说明】法舒地尔-硫辛酸二联体的合成及其应用 发明领域
[0001] 本发明属于化合物的医药领域，涉及法舒地尔-硫辛酸二联体的制备方法以及应 用范围，主要是应用于神经退行性疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 神经退行性疾病包括阿尔茨海默病，帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病等。这些疾病 的病因目前还没有完全阐明，但是有确切的证据表明氧化应激、线粒体损伤、泛素-蛋 白酶体功能障碍、兴奋性毒性以及炎症反应都参与神经退行性疾病的发病。基因组学 和蛋白质组学的研宄表明，这一系列的反应相互反应，共同促进神经退行性疾病的发 生发展。随着系统生物学的不断发展人们发现，复杂疾病（如PD、AD等）并不是由单 一信号通路所介导，而是由整个疾病网络所调控。基于疾病的网络药理学（Network pharmacology)理论，调控疾病网络某一节点的单靶点药物不能满足治疗复杂疾病 的需求。"一药一祀点"（one-drug-one-targeted)的传统治疗模式，不是治疗复杂 疾病的有效策略。针对诱发疾病的多个靶点、多个节点蛋白同时干预，开发"一药多 革巴"（one-drug-multiple-targeted)的药物，有望成为治疗神经退行性疾病更优的策略。
[0004] 法舒地尔，又称HA-1077,是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研宄室合作 开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。是临床上唯一可用的ROCK抑制剂。Rho/ROCK通路参 与到神经元的许多功能活动中。有报道指出Rho/ROCK通路与中枢神经系统疾病的病理过 程密切相关，因此Rho/ROCK通路成为了治疗中枢神经系统疾病的重要靶点。法舒地尔能够 抑制血管上皮细胞内的肿瘤坏死因子-a诱导的组织因子的表达；激活中枢神经系统的内 生神经干细胞，提高粒细胞集落刺激因子和星形胶质细胞刺激因子的水平；抑制细胞内钙 的释放；扩张脑部血管；保护神经细胞；提高神经功能；且能促进轴突再生。对许多中枢神 经系统疾病如蛛网膜下腔出血、帕金森氏症、阿尔茨海默病等都有潜在的治疗作用。但是法 舒地尔在临床上的使用还是受到了一定的限制，主要原因是它扩张血管的作用太过强大， 易导致低血压和颅内出血以及消化道出血等症状，并且中枢神经系统疾病要求药物易于透 过血脑屏障，而法舒地尔的脂溶性低，血脑屏障透过率较低，影响它治疗作用的发挥。
[0005] 硫辛酸（lipoicacid，LA)被誉为"万能抗氧剂"，是已知天然抗氧剂中效果最强的 一种，。它是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，也是代谢性抗氧剂，在生物体内可以转化为还原型 的二氢硫辛酸（DHLA)，它的抗氧化能力包括：清除自由基和活性氧；螯合金属离子；与其他 体内的抗氧剂作用。硫辛酸具有分子量低和两亲性的特点，使得它容易透过血脑屏障，从而 在中枢神经系统发挥抗氧化作用，因此，它被认为是治疗神经退行性疾病的有效途径。但是 硫辛酸的作用靶点较为单一，仅具有抗氧化作用，难以单独用于发病机制如此复杂的中枢 神经系统疾病。近期，根据硫辛酸的这些特点科研工作者将硫辛酸与布洛芬、左旋多巴等联 用，提高其血脑屏障透过率以及起到多靶点抗神经退行性疾病的作用。
[0006][0007] 本发明旨在将具有ROCK抑制作用的法舒地尔和强抗氧化作用的硫辛酸偶联得到 二聚体L-F001，达到多靶点、改善法舒地尔的血脑屏障透过性，使得法舒地尔在脑内浓集和 降低法舒地尔的不良反应的作用；此外，从患者角度出发，把法舒地尔和硫辛酸两种联合为 一种，能适当增加患者的依从性，避免漏服，给患者带来福音。
[0008]发明概述
[0009]基于以上研宄，结合作用于神经退行性疾病的不同靶点的药物要比单一靶点的治 疗效果更好的特点，我们将具有ROCK抑制作用的法舒地尔和强抗氧化作用的硫辛酸相偶 联，得到法舒地尔-硫辛酸的二联体L-F001 :
[0010] 本发明的化合物其特征在于存在两个主要的单元：抗氧化部分和ROCK激酶抑制 部分，他们通过酰胺键相连接，使得化合物L-F001同时具有法舒地尔的ROCK抑制作用和硫 辛酸的强抗氧化作用，并改善法舒地尔的血脑屏障透过性，使得法舒地尔在脑内浓集。
[0011] 本发明涉及式（I)的化合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物。
[0012]
【主权项】
1. 一种具有下述结构式的二联体或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化合物。
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2. -种法舒地尔硫辛酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在圆底烧瓶中加入硫 辛酸、法舒地尔盐酸盐和重蒸的二氯甲烷溶液，三乙胺和EDCI。反应液在氩气保护下室温搅 拌过夜后，加入乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液终止。分离后，水相用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用饱和的食盐水洗涤。在Na2S04干燥后旋蒸除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化 (甲醇/二氯甲烷1/30-1/10)。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢 呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷或石油醚中的一种或几种。
4. 包括如权利1所述化合物或其药用盐类、前药或溶剂化合物，以及药用载体、辅剂或 赋形剂的药物组合物。
5. 在需要这样治疗的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括以有效治疗 阿尔茨海默病的量向该患者给药权利要求1的化合物。
6. 在需要这样治疗的人类患者中治疗帕金森氏病的方法，所述方法包括以有效治疗帕 金森氏病的量向该患者给药权利要求1的化合物。
7. 在需要这样治疗的人类患者中治疗亨廷顿舞蹈病的方法，所述方法包括以有效治疗 亨廷顿舞蹈病的量向该患者给药权利要求1的化合物。
8. 在需要这样治疗的人类患者中治疗脑卒中的方法，所述方法包括以有效治疗脑卒中 的量向该患者给药权利要求1的化合物。
9. 如权利要求1中任何一项所定义的化合物作为用于生物学测定的反应剂的应用。
【专利摘要】本发明涉及合成法舒地尔-硫辛酸二联体。具体结构如式(I)所示。本发明还提供上述二联体的合成路线。所述二联体可一定程度上提高法舒地尔血脑屏障透过率和神经保护作用，使其具有多靶点抗神经退行性疾病的作用。
【IPC分类】G01N21-84, A61P25-28, G01N33-68, A61P9-10, A61P25-14, G01N21-31, C07D409-14, G01N33-50, G01N21-64, G01N30-02, A61K31-551, A61P25-16
【公开号】CN104557897
【申请号】CN201410152907
【发明人】皮荣标, 陈美惠, 文石军, 刘奇, 周世友, 刘安民, 刘培庆
【申请人】中山大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年4月10日