一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法
【专利摘要】本发明涉及一种原料药的处理方法，特别是涉及一种原料药的纯化脱色方法，更为具体的说是涉及一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法。针对目前盐酸法舒地尔利用有机溶剂重结晶对产品脱色纯化中存在的问题提供了一种新的盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，通过直接对法舒地尔二氯甲烷溶液的pH调节，配合过滤操作，将色素及水溶性杂质与盐酸法舒地尔产品实现分离，开辟了原料药的盐酸盐在水溶液里析晶的新思路，使得以往有机化合物在有机溶液中重结晶的问题得到了解决。
【专利说明】一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法
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【技术领域】
[0002]本发明涉及一种原料药的处理方法，特别是涉及一种原料药的纯化脱色方法，更为具体的说是涉及一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法。
[0003]
【背景技术】
[0004]盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，其药理作用为通过阻断血管收缩过程的最终阶段，即球蛋白轻链磷酸化的这一过程，来扩张血管，从而抑制血管痉挛。其药学制品在临床上适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状。
[0005]盐酸法舒地尔的临床常用剂型为注射剂，因此对其颜色及纯度的要求都极为严格，如何对盐酸法舒地尔进行脱色纯化显得尤为重要。
[0006]现有工艺中纯化的方法基本可以分为两步，第一步采用有机溶剂重结晶法如 US5942505等对产品进行脱色纯化，第二步利用化合物的游离碱对有机相及水相双相剔除作用如EP1726306及专利CN101723934A等，或者是通过硅胶层析柱如US5942505、EP187371 及专利CN101812051A等对产品进行脱色纯化。不可避免的，首先都要采用有机溶剂重结晶法对产品进行第一步的纯化脱色过程及有机碱性原料药的双相剔除，但问题是如此做的结果往往不尽人意，而不断的重复这两个过程不但让操作更为繁复，损失更大外，结果也是差强人意。
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【发明内容】
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[0008]本发明针对目前盐酸法舒地尔利用有机溶剂重结晶对产品脱色纯化中存在的问题提供了一种新的盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，包括以下步骤:
(1)制得法舒地尔的二氯甲烷溶液；
(2)调节步骤(1)中法舒地尔二氯甲烷溶液的pH值至4.5~5.5 ;
(3)降低体系温度至0°C以下，搅拌，保温半个小时；
(4)将步骤(3)中的得到的混合物过滤，收集滤饼，得盐酸法舒地尔脱色纯化品。
[0009]作为一种改进，所述步骤(2)中采用稀盐酸调节法舒地尔二氯甲烷溶液的pH值。
[0010]作为另一改进，所述步骤(1)中法舒地尔二氯甲烷溶液的制备方法为:将5 —异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加至高哌嗪的二氯甲烷溶液。
[0011]本发明通过直接对法舒地尔二氯甲烷溶液的pH调节，配合过滤操作，将色素及水溶性杂质与盐酸法舒地尔产品实现分离，开辟了原料药的盐酸盐在水溶液里析晶的新思路，使得以往有机化合物在有机溶液中重结晶解决不了的问题得到了解决。[0012]
【具体实施方式】
[0013]实施例1
盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，包括以下步骤:
(1)制得法舒地尔的二氯甲烷溶液；
(2)调节步骤(1)中法舒地尔二氯甲烷溶液的pH值至4.5~5.5 ;
(3)降低体系温度至0°C以下，搅拌，保温半个小时；
(4)将步骤(3)中的得到的混合物过滤，收集滤饼，得盐酸法舒地尔脱色品。
[0014]实施例2
盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，包括以下步骤:
(1)将5—异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加至高哌嗪的二氯甲烷溶液，制得法舒地尔的二氯甲烷溶液；
(2)调节步骤(1)中法舒地尔二氯甲烷溶液的pH值至4.5~5.5 ;
(3)降低体系温度至0°C以下，搅拌，保温半个小时； (4)将步骤(3)中的得到的混合物过滤，收集滤饼，得盐酸法舒地尔脱色品。
[0015]实施例3
盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，包括以下步骤:
(I)制得法舒地尔的二氯甲烷溶液；
(2 )逐步滴加稀盐酸至溶液体系中，调节步骤(1)中法舒地尔二氯甲烷溶液的pH值至 4.5 ~5.5 ;
(3)降低体系温度至0°C以下，搅拌，保温半个小时；
(4)将步骤(3)中的得到的混合物过滤，收集滤饼，得盐酸法舒地尔脱色品。
[0016]实施例4
第一步:向反应釜中，加入高哌嗪二氯甲烷混合液，冷冻降温至0°c，滴加5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷液，控制反应液温度在5°C以下，滴加完毕后，反应液呈黄绿色。
[0017]滴加4mol/L盐酸水溶液至反应体系中，调节pH至5。
[0018]降温，当体系温度约15°C时开始析出白色固体，继续降温至0°C以下，保温半个小时，过滤，滤饼为类白色固体，滤液为黄绿色，其中含有色素及溶于酸性水溶液的杂质。
[0019]第二步:按照EP1726306及专利CN101723934A所公开的方法进一步对脱色后的盐酸法舒地尔进行纯化。具体过程如下:将类白色固体滤饼溶解于水中，加入二氯甲烷，洗涤，静置分层，弃去二氯甲烷有机相(其中含有可溶于二氯甲烷的部分杂质)，取水相待用。 调节水溶液PH至10以上，再次加入二氯甲烷，萃取，静置分层，弃取水溶液(其中含有可溶于碱性水溶液的部分杂质)，取二氯甲烷有机相，向得到的二氯甲烷溶液中加入成盐试剂， 过滤,得盐酸法舒地尔粗品。粗品用约90%乙醇水溶液重结晶，得盐酸法舒地尔纯品，HPLC 含量:99.97%，单个最大杂质0.03%,颜色低于黄色0.5号。
[0020]与文献中方法所得到的盐酸法舒地尔相比(CNlO 181205IA柱层析方法得到 99.96%)，不仅获取产品的成本较低，颜色完全合格、含量更高，操作简单，适合生产。
[0021]本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。[0022]以上所述是本发明的【具体实施方式】，应当指出，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
【权利要求】
1.一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，其特征是包括以下步骤:(1)制得法舒地尔的二氯甲烷溶液；(2)调节步骤(1)中法舒地尔二氯甲烷溶液的pH值至4.5~5.5 ;(3)降低体系温度至0°C以下，搅拌，保温半个小时；(4)将步骤(3)中的得到的混合物过滤，收集滤饼，得盐酸法舒地尔脱色纯化品。
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，其特征是所述步骤(2)中采用稀盐酸调节法舒地尔二氯甲烷溶液的PH值。
3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的纯化脱色方法，其特征是所述步骤(1)中法舒地尔二氯甲烷的制备方法为:将5 —异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加至高哌嗪的二氯甲烷溶液。
【文档编号】C07D401/12GK103509002SQ201210203958
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月20日 优先权日:2012年6月20日
【发明者】许光, 关记存, 姚浩, 张蒙生, 陈晨, 鲁艺, 乔德水 申请人:徐州万邦金桥制药有限公司, 上海复星医药产业发展有限公司