匹伐他汀钙的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，特别是涉及降胆固醇药物原料药匹伐他汀钙的制备方法。针对现有匹伐他汀钙合成技术中步骤长，操作复杂，腐蚀性较强试剂使用造成对环境不友好，对设备腐蚀严重，不利于工业化生产的问题。提供了一种新的匹伐他汀钙的制备方法，采用一步反应从2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛制得3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉，后与有机磷试剂反应得到匹伐他汀钙中间体磷叶立德，在提高收率到80%的基础上，减少了反应步骤，降低了反应难度；同时选择盐酸羟胺作为脱保护试剂，反应条件温和，对环境友好，收率较高，利于工业化生产。
【专利说明】匹伐他汀钙的制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，特别是涉及降胆固醇药物原料药匹伐他汀钙的制备方法。
[0003]
【背景技术】
[0004]Nissan化学工业,Kowa和Sankyo (现在的Daiichi Sankyo Co)联合开发并上市销售匹伐他汀。
[0005]匹伐他汀钙是又一个潜在的超级他汀，低剂量(0.1mg, 0.3mg, lmg/kg)降LDL-C疗效与十倍剂量的阿托伐他汀相似，且对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相比，虽然都能剂量依赖性的降低TC，但本品效果最好。
[0006]匹伐他汀钙因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀”产品，其已被列为全球18种销售潜力最大的新药，预计到2008年的销售额可超过30亿美元，因此匹伐他汀钙也被形象的称为第三代他汀中的“重磅炸弹”，发展前景十分广阔。因此，国内外制药领域一直关注于匹伐他汀钙的合成研究。
[0007]目前在现有技术中存在的匹伐他汀钙的合成方法主要有三种:
1、Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(3)中报道的合成方法，具体为2-环丙基-4- (4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯经KBH4/ZnC12还原、溴代、制得憐叶立德后，与(3R, 5S) -6-氧代-3，5- 二羟基-3，5-0-亚异丙基己酸叔丁酯进行Wittig-Hornor反应得到(3R, 5S, 6E) -7-[2-环丙基_4_ (4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5- 二羟基_3，5-0-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯，再在三氟乙酸中脱掉羟基保护、水解、成盐得到匹伐他汀钙。但是该路线步骤较长，收率不高，同时使用三氟乙酸腐蚀性较强，不宜进行大规模生产，对环境不友好。
[0008]2、申请号200510026641.5公开的一种匹伐他汀钙原料药的制备方法，以2_环丙
基-4_ (4-氣苯基)-3-喧琳甲醒为原料，和(3R)-3-烷基娃氧基_5-擬基-6- 二苯基勝庚烯酸酯在溶剂中反应，后经脱保护、选择性还原、水解、成盐得到匹伐他汀钙原料药。该路线原料(3R)_3_烷基娃氧基-5-擬基-6- 二苯基勝庚烯酸酯不易得，价格昂贵，且脱保护试剂选用酸性及腐蚀性较强的氢氟酸，不适用于工业化生产。
[0009]3、欧洲专利EP0304063中公开的2_环丙基_4_ (4_氟苯基)_3_喹啉甲醛经Wittig-Hornor反应得到喹啉丙烯腈,再由DIBAL还原为喹啉丙烯醒,喹啉丙烯醒与乙酰乙酸甲酯经aldol缩合生成喹啉羟酮庚烯酸甲酯，后经选择性还原、水解、成盐得到匹伐他汀钙原料药。该路线步骤较长，方法复杂，反应条件不易控制。
[0010]因此，一种反应步骤短、对环境友好、对合成设备损害小，适应于工业化生产的匹伐他汀钙合成方法，成为目前制药领域，特别是降胆固醇药物制备领域的研究热点。[0011 ]
【发明内容】
[0012]本发明针对现有匹伐他汀钙合成技术中步骤长，操作复杂，腐蚀性较强试剂使用造成对环境不友好，对设备腐蚀严重，不利于工业化生产的问题。提供了一种新的匹伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤:
(3)在-90~(TC的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-( 二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)、(3R，5S)-7- [2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二)-3，5- 二羟基-6-氧代-3，5-0-亚异丙基己酸叔丁酯(IV)、以及叔丁基锂，反应式如下:
【权利要求】
1.匹伐他汀钙的制备方法，其特征是包括以下步骤: (3)在-90~(TC的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3- ( 二乙氧基氧膦甲基)-4- (4-氟苯基)喹啉(III)、(3R，5S )-7- [ 2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二)-3,5- 二羟基-6-氧代-3，5-0-亚异丙基己酸叔丁酯(IV)、以及叔丁基锂，反应式如下:
2.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述步骤(3)中有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述步骤(3)中有机溶剂优选为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述步骤(3)的反应温度为-90~(TC，优选为-60~-80 0C。
5.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述步骤(4)中醇/酮/水混合溶液中，醇优选为cfce醇，特别优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。
6.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述步骤(4)中醇/酮/水混合溶液中，酮优选为丙酮、甲基异丁基甲酮。
7.根据权利要求1或5或6中任意一项所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述醇/酮/水三者混合溶液中醇与酮的总浓度为70%~95% (体积比)，水溶液浓度为5%~30%(体积比)。
8.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述步骤(4)的反应温度优选为55~75°C。
9.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:所述化合物磷叶立德2-环丙基-3-( 二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉(III)是由2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛(I)两步反应得到，包括以下步骤: (1)2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛(I)与卤代试剂、还原剂甲基二氯硅烷在催化剂作用下，于乙腈体系中5(T90°C反应得到3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(II)，反应式如下:
10.根据权利要求9所述的匹伐他汀钙的制备方法，其特征是:2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛(I)与卤代试剂、甲基二氯硅烷的摩尔比为1: ( f 5): (1.2^5);优选为1:1.5:1.5ο
【文档编号】C07D215/14GK103508946SQ201210203808
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月20日 优先权日:2012年6月20日
【发明者】王鹏, 李孝成, 陆沛传, 陆海波 申请人:徐州万邦金桥制药有限公司, 上海复星医药产业发展有限公司