瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，设及一种瑞舒伐他汀巧制剂及其制备方法，具体设及 瑞舒伐他汀巧胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀巧是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制， 已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名"CREST0R"(中文商品名巧定， "CREST0R"为阿斯利康集团公司的注册商标）。
[0003]瑞舒伐他汀巧，英文名：RosuvastatinCalcium,CAS登记号：147098-20-2,化学 名为：双-圧-7- [4- (4-氣基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲横酷基）氨基]-喀晚-5-基] (3R，5S) -3, 5-二径基庚-6-締酸]巧盐（2 :1)。分子式：也化师3〇6巧2?Ca，结构式为：
[0004]
[0005] 瑞舒伐他汀巧是全合成的单一对映异构体的第S代他汀类药物，属P-径-P-甲 基戊二酷辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有血脂调节作用。瑞舒伐他汀巧片是一种降血 脂类固体口服制剂，在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环，药物 在体内的释放和吸收直接影响其药效。提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指 标。因此，研究瑞舒伐他汀巧片的体外溶出行为意义重大。
[0006]由于瑞舒伐他汀巧分子中庚締酸链上的P，5-径基非常不稳定，尤其是碳-碳双 键相邻的径基很容易被氧化成酬官能团，也能够发生分子内环合生成内醋，因此在较高溫 度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀巧很容易降解，形成的主要产物为（3R，5S)内醋降解产 物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究 制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀巧口服固体制剂显得尤为重要。
[0007] W001/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂，通过向制剂处方中 加入Mg盐、化盐、A1盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。运种方法在增加制剂稳定性的 同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。
[0008] W02008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀巧的新型药物组合物，通过加 入氨氧化儀和/或乙酸巧或葡萄糖酸巧或甘油憐酸巧或氨氧化侣等碱性物质，来提高制剂 的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能 导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。
[0009] CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀巧脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀巧，大豆 卵憐脂，胆固醇，吐溫80,去氧胆酸钢制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀巧固体制剂 虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难W控制，且作为辅料的憐脂价格 非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。
[0010] 另外，由于瑞舒伐他汀巧在水中或0.Imol/L盐酸或0.Imol/L氨氧化钢溶液中几 乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀巧口服固体制剂，均存在累积溶出度不高， 体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀巧的降脂作用显著，但是较大剂量 (l〇-40mg)服用时易产生血药浓度的"峰谷"波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、 肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。
【发明内容】
[0011] 为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种瑞舒伐 他汀巧胶囊。
[0012] 一种瑞舒伐他汀巧胶囊，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀巧固体分散体 40-60份，微晶纤维素40-60份，硬脂酸儀1-5份。
[0013] 所述瑞舒伐他汀巧固体分散体，由如下步骤制备而成：
[0014] (1)将10-20g瑞舒伐他汀巧溶解在10-30ml有机溶剂中，得到溶液a;
[0015] (2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液b;
[0016] 做边揽拌边将溶液a加入到溶液b中，30-55°C下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻 干得到粉末状瑞舒伐他汀巧固体分散体。
[0017] 所述步骤（1)和步骤（2)的有机溶剂均选自二氯甲烧和/或氯仿，优选为二氯甲 烧。
[0018] 所述固体载体选自聚乙締化络烧酬和/或泊洛沙姆，优选为聚乙締化络烧酬与泊 洛沙姆质量比2:1-4:1的混合物。
[0019] 本发明还提供了所述瑞舒伐他汀巧胶囊的制备方法，其包括如下步骤：
[0020] (1)制备瑞舒伐他汀巧固体分散体；
[0021] (2)按配比称取瑞舒伐他汀巧固体分散体、微晶纤维素和硬脂酸儀，混合均匀，装 入胶囊。
[0022] 可W控制每个胶囊含瑞舒伐他汀巧约20mg。
[0023] 本发明中，
[0024] 聚乙締化咯烧酬，CAS号：84057-81-8,泊洛沙姆，CAS号：9003-11-6。二氯甲烧， CAS号：75-09-2。氯仿，CAS号：67-66-3。微晶纤维素，CAS号：9004-34-6。硬脂酸儀，CAS 号：557-04-0。
[00巧]本发明所述的瑞舒伐他汀巧胶囊溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大 规模生产。
【具体实施方式】
[00%] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是W下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人 员可W根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0027] 实施例1-3中所述瑞舒伐他汀巧固体分散体，由如下方法制备：
[0028] (1)将20g瑞舒伐他汀巧溶解在15ml二氯甲烧中，得到溶液a; W29] 似将45g固体载体溶解在200ml二氯甲烧中，得到溶液b;
[0030] (3)边揽拌边将溶液a加入到溶液b中，40°C下旋转蒸发，除去二氯甲烧后，冻干得 到粉末状瑞舒伐他汀巧固体分散体。
[0031] 实施例1-3中所述瑞舒伐他汀巧胶囊的制备方法，其包括如下步骤：
[0032] (1)制备瑞舒伐他汀巧固体分散体；
[003引似按配比称取瑞舒伐他汀巧固体分散体、微晶纤维素和硬脂酸儀，混合均匀，装 入胶囊，控制每个胶囊含瑞舒伐他汀巧约20mg。
[0034] 实施例1
[0035] 瑞舒伐他汀巧胶囊，包括如下组分：瑞舒伐他汀巧固体分散体48克，微晶纤维素 50克，硬脂酸儀2克。
[0036] 其中，制备实施例1用的瑞舒伐他汀巧固体分散体中所使用的固体载体为聚乙締 化络烧酬与泊洛沙姆质量比3:1的混合物。
[0037] 实施例2
[0038] 按实施例1的方法进行制备。
[0039] 与实施例1的区别在于：制备实施例2用的瑞舒伐他汀巧固体分散体过程中所使 用的固体载体替换为聚乙締化络烧酬。 W40] 实施例3
[0041] 按实施例1的方法进行制备。
[0042] 与实施例1的区别在于：制备实施例3用的瑞舒伐他汀巧固体分散体过程中所使 用的固体载体替换为泊洛沙姆。
[0043] 测试例溶出度及稳定性测试
[0044] 按照中国药典2010年版附录XC第二法，测定实施例1-3制得的瑞舒伐他汀巧胶 囊的溶出度。具体方法为：W憐酸盐缓冲液（P册.8) 900ml为溶出介质，转速为每分钟50转， 依法操作，经5min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液； 另取对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0. 28mg的溶液，精密 量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品 溶液与对照品溶液各100yl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法W峰面积计算每 袋的溶出量。限度为标示量的70%，应符合规定。
[0045]将1-3制得的瑞舒伐他汀巧胶囊在40°C，75%相对湿度的条件下加速保存6个月， 然后再取出药品测试其溶出度，考察期稳定性。
[0046] 测试结果见表1。
[0047] 表1 :溶出度测试结果
[0048]
[00例 由测试例结果可W看出，本发明的瑞舒伐他汀巧胶囊5min溶出度高，且在40。 75%相对湿度的条件下加速6个月后溶出度仍良好，稳定性高。尤其是实施例1，制备瑞舒 伐他汀巧固体分散体过程中所使用的固体载体为聚乙締化络烧酬与泊洛沙姆质量比3:1 的混合物，与实施例2-3单独使用聚乙締化络烧酬或泊洛沙姆相比，溶出度更高，效果更 好。
【主权项】
1. 瑞舒伐他汀钙胶囊，其特征在于，包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散 体40-60份，微晶纤维素40-60份，硬脂酸镁1-5份。2. 如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙胶囊，其特征在于，所述瑞舒伐他汀钙固体分散 体，由如下步骤制备而成： (1) 将10-20g瑞舒伐他汀钙溶解在10-30ml有机溶剂中，得到溶液a ; (2) 将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液b ; (3) 边搅拌边将溶液a加入到溶液b中，30-55°C下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻干。3. 如权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙胶囊，其特征在于：所述步骤（1)和步骤（2)的 有机溶剂均选自二氯甲烷和/或氯仿。4. 如权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙胶囊，其特征在于：所述固体载体为聚乙烯吡络 烷酮与泊洛沙姆质量比2:1-4:1的混合物。5. 权利要求2-4中任一项所述瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法，其包括如下步骤： (1) 制备瑞舒伐他汀钙固体分散体； (2) 按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀，装入胶 囊。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙胶囊，包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体40-60份，微晶纤维素40-60份，硬脂酸镁1-5份。本发明还公开了所述瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法。本发明所述的瑞舒伐他汀钙胶囊溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大规模生产。
【IPC分类】A61K9/48, A61K31/505, A61K47/32, A61P3/06
【公开号】CN105147636
【申请号】CN201510508144
【发明人】宋国新, 黄毅
【申请人】上海韬鸿化工科技有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年8月18日