一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及瑞舒伐他汀钙，具体涉及瑞舒伐他汀钙关键中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，可降低升高的低 密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可 用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治 疗，属于HMG-CoA还原酶抑制剂。
[0003] 5-(甲酰基）-4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶是 合成瑞舒伐他汀钙的一个重要中间体，其结构式如下（式I):
[0004]
[0005] 欧洲专利EP521471公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中就涉及到所述中 间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示：
[0006]
[0007] 该工艺使用了毒性巨大的DDQ (2, 3-二氯-5,6-二氰基1，4苯醌），不利于操作人 员的健康，不符合绿色化学的发展理念；此外，该工艺收率低，不利于规模化生产。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀钙中 间体式I的合成方法，该方法对操作人员健康危害低，易于实现规模化生产。
[0009] 本发明的目的是这样实现的：
[0010] -种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，
[0011] 所述中间体具有以下结构：
[0012]
ξ用以下步骤合成：
[0013] 1)以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在钠作碱的条件下，以异丙醇作溶剂，经过缩合反 应制得1-(4_氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮；
[0014] 2) 1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮与甲基胍盐酸盐以异丙醇作溶剂，发生关 环反应得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；
[0015] 3)4-(4-氟苯基）-6_异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯以二氯甲烷为溶剂， 发生取代反应得到4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶；
[0016] 4) 4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶与DMF和三氯 氧磷发生Vilsmeier反应得到目标化合物。
[0017] 所述步骤1)的反应温度以30~85°C为佳，其中对氟苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠 的摩尔比以1 : 0.9~1.1 : 1.5~4为佳。
[0018] 所述步骤2)的反应温度为60~90°C为佳，其中1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1， 3_二酮、甲基胍盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比为1 : 1~1.5 : 2. 5~4。
[0019] 所述步骤3)的反应温度为0~25°C，其中4-(4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧 啶-2-胺、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1 : 3~5 : 1~1.2。
[0020] 所述步骤4)的反应温度为80~108°C;其中4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2-[(N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶、N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1 : 1~1. 1 : 1~ 2. 5〇
[0021] 所述Vilsmeier反应的操作为向反应容器中加入三氯氧磷，升温至90°C，滴加 4_ (4-氟苯基）-6-异丙基-2- [ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶和DMF的混合溶液，滴加 完毕保持98~103 °C反应。
[0022] -种瑞舒伐他汀钙中间体式I的合成方法，其特征在于：采用以下操作：
[0023] 氮气保护下，将1.5~4倍量的钠（物质的量为单位）溶于异丙醇醇溶液中，搅拌 下加入1倍量的对氟苯乙酮（物质的量为单位）和1~1. 5倍量的异丁酸乙酯（物质的量 为单位），在0~90°C搅拌反应4~8h，最后经分离提纯得到1- (4-氟苯基）-4-甲基戊-1， 3_ 二酮；
[0024] 将1倍量的1-(4-氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮（物质的量为单位），1~1. 5倍 量的甲基胍盐酸盐（物质的量为单位）和2. 5~4倍量的氢氧化钾（物质的量为单位）溶 于异丙醇溶液中，在60~90°C下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到4- (4-氟苯基）-6-异 丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；
[0025] 将1倍量的4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（物质的量为单位）， 3~5倍量的三乙胺（物质的量为单位）和1~1.2倍量的甲磺酰氯（物质的量为单 位）溶于二氯甲烷中，在0~25°C下搅拌反应12~36h，最后经分离提纯得到4-(4-氟苯 基）-6-异丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶；
[0026] 将1~2. 5倍量三氯氧磷（物质的量为单位）于反应瓶中，滴加1倍量4-(4-氟 苯基）-6_异丙基-2_[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（物质的量为单位）和1~1. 1 倍量的N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，在98~108°C搅拌反应4~6小时，最后分离提纯 得到目标化合物。
[0027] 技术效果
[0028] 1.本发明以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯为起始原料，原料来源广泛，价廉易得。在关 环过程中没有使用到毒性巨大的DDQ，有效保证了操作人员的安全，符合绿色化学的理念。
[0029] 2.工艺中没有使用到4-甲基吗啉N-氧化物、TPAP (过钌酸四丙基铵）、DIBAL-H 等非常昂贵的物料，有效降低了生产成本。
[0030] 3.本发明反应条件温和，能耗低，不需要特殊的反应设备，而且操作简单，可实现 一锅进行，易于规模化生产。
[0031] 4.本发明所用溶剂可实现同步回收，不仅节约了成本，还保护了环境。
[0032] 总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产瑞舒伐他汀钙中间体（式I) 的要求，具有显著性工业应用价值。
【具体实施方式】
[0033] 最后有必要在此说明的是：以下实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员在不脱离本发明的精神和 范围的情况下，应当可以做出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权 利要求书所限定的范围。
[0034] 实施例1 :1-(4-氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮（化合物IV)的合成
[0035]
[0036] 向0. 5L的三口烧瓶中加入150g异丙醇，后分批加入6. 9g钠，强烈搅拌钠溶解完 全后，滴加对氟基苯乙酮13. 81g(0. lmol)和异丁酸乙酯11. 62g(0. lmol)溶于80g异丙醇 的溶液。反应液于82°C回流反应6h，再冷却至室温，搅拌过夜。大量产品析出，过滤得类白 色成品，40°C鼓风烘箱烘干至恒重，得18g，收率86%。核磁数据（1HNMR，500MHz，内标TMS， 溶剂 CDC13)如下：1. 30(d，J = 7. 0Hz，6H，CH3)，2. 61(m，1H，CH)，4. 15(s，1H，CH2)，7· 18 ~ 7· 12 (m，2H，Ar-H)，7· 93 ~7· 87 (m，2H，Ar-H)。
[0037] 实施例2 :4-(4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（化合物III)的合成
[0038] .IV
m
[0039] 向250ml的三口烧瓶中加入10. 4g(0. 05mol)化合物IV、6g(0. 055mol)甲基胍盐 酸盐，8. 4g(0.15mol)氢氧化钾、100ml异丙醇，升温回流反应过夜。反应结束，减压蒸馈除 去异丙醇，自然冷却至1(TC，过滤，少量异丙醇淋洗滤饼，所得滤饼于50°C真空烘箱烘干至 恒重。得灰白色固体11.4g，收率93%。核磁数据（lHNMR，500MHz，内标TMS，溶剂DMS0)如 下：1· 25 (d，J = 6. 8Hz，6H，CH3)，2. 98 (d，3H，CH3)，3. 18 (m，1H，CH)，4. 98 (s，1H，NH)，6. 71 (s， 1H，Ar-H)，7. 16 ~7. 10 (m，2H，Ar-H)，7. 52 ~7. 47 (m，2H，Ar-H)。
[0040] 实施例3 :4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- [ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（化 合物Π )的合成
[0041] ill
!丨
[0042] 氮气保护下，向250ml的三口烧瓶中加入9. 8g(0· (Mmol)化合物III和100ml二 氯甲烷，冷却至5°C。，加入12. lg(0. 12mol)三乙胺，搅拌反应半小时。向反应液中缓慢滴 加5. 5g(0. 048mol)甲磺酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液，于0~25°C继续搅拌反应12h。反 应结束，加入20ml二氯甲烷、30ml纯化，浓盐酸调pH = 2~3,分层得到有机层。所得有机 层用50ml饱和食盐水洗涤一次，10g无水硫酸钠干燥，过滤。减压脱溶除去二氯甲烷，向残 留物中加入50ml甲醇，搅拌降温至5°C，过滤，干燥，得llg白色固体II，产率85%。核磁 数据（lHNMR，500MHz，内标 TMS，溶剂 DMS0)如下：1. 26(d，J = 6. 8Hz，6H，CH3)，3. 29(m，1H， CH)，3· 51 (s，3H，N-CH3)，3· 55 (s，3H，CH3S02)，6· 85 (s，1H，Ar-H)，7· 18 ~7· 12 (m，2H，Ar-H)， 7. 93 ~7. 87 (m，2H，Ar-H)。
[0043] 实施例4 :5-(甲酰基）-4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨 基]嘧啶（化合物I)的合成
[0044]
[0045] 向100ml的三口烧瓶中加入9. 2g(0. 06mol)三氯氧磷，开