专利名称：罗苏伐他汀的制备方法和中间体的制作方法
罗苏伐他汀的制备方法和中间体本发明涉及一种新的化学方法，更具体而言，它涉及一种制备罗 苏伐他汀及其可药用盐、尤其是罗苏伐他汀钙盐的新化学方法、以及 在所述方法中使用的新中间体和该新中间体的制备方法。罗苏伐他汀及其可药用盐为HMG CoA还原酶抑制剂，尤其在治 疗高胆固醇血症和混合型血脂障碍中有应用。罗苏伐他汀钙盐(式(A)) 以商标CRESTORTM出售。欧洲专利申请公开号(EPA)0521471公开了 (E)_7_[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[曱基(曱基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)及其钠盐和钙盐(罗苏伐 他汀钓盐，如下所示)以及它们的制备方法。(A)其中罗苏伐他汀及其可药用盐由(3R)-3-[(叔丁基二曱基甲硅烷基) 氧基]—5-氧代-6-三苯基亚膦基(phosphoranylidene)己酸曱酯与4-(4-氟苯 基)-6-异丙基J-(N-曱基-N-曱烷磺酰基氨基)-5-嘧啶-羧甲醛缩合、之后 经脱去3-羟基保护基、5-氧代基团的不对称还原和水解获得。制备罗苏伐他汀及其可药用盐的其它方法描述于WO 00/49014和 WO 04/52867中。在WO 00/49104中该化合物及其可药用盐通过二苯 基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基曱基]氧 化膦与2-[(4R,6S)-6-曱酰基-2,2-二甲基-l,3-二嚅烷-4-基]乙酸叔丁酯在 碱的存在下反应、之后除去保护基而获得。WO 04/52867公开了 1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二曱基曱硅烷基)氧基-4-氧代-5-三苯基亚膦基戊烷 与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-曱基-N-甲烷磺酰基氨基)-5-嘧啶-曱醛 缩合、之后脱保护、不对称还原4-氧代基团和水解。然而仍需要发现另外的制备罗苏伐他汀及其可药用盐的方法。例 如，这种方法，与先前已知的方法相比，更便于应用，更适合大规冲莫 生产，得到更高收率的产物，减少所涉及的步骤，使用更容易分离的 中间体，要求较不复杂的纯化技术，使用价格较低廉的试剂和/或对环 境更无害。WO 03/0643 82描述了他汀化合物如尤其是匹伐他汀和罗苏伐他汀的制备方法，其是利用手性钛催化剂基于不对称的醛醇反应制备。wo03/421 80描述了合成匹伐他汀的类似方法。现在我们已经发现了一种采用WO 03/064382中的方法的变化形 式制备罗苏伐他汀及其可药用盐特别有用的方法，我们已经发现其在 产物收率和/或对映体过量方面特别有利。根据本发明的第一方面，本发明提供一种式(I)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>或其可药用盐的制备方法，包括a)使式(II)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中每个R1独立选自(1-6C)烷基，且R选自(1-6C)烷基、(3-6C) 环烷基或芳基(1-6C)烷基；与式(m)化合物200680024717.3说明书第3/25页在式(iv)的钬(iv)催化齐:(IV)(其中每个R2独立选自(1-6C)烷基且联萘部分为S-构型)、碱金属 面化物盐和胺的存在下，在惰性溶剂中反应，得到式(V)化合物；(V)b)将式(V)化合物的酮基还原得到式(VI)化合物;(VI)和c)脱除R基团得到式(I)化合物或其盐;8任选地接着形成可药用盐。 该反应的适宜条件描述如下。步骤a)使用碱金属卣化物和胺被认为对与式(m)化合物的该反应获得良 好的收率和对映体过量是必不可少的。最初存在于反应混合物中的式(in)醛和式(n)化合物的摩尔比适宜在1:1和1:6之间，如1:1至1:4，适宜在1:1.5和1:3之间，如1:2。最初存在于反应混合物中的式(IV)的钛(IV)催化剂与式(III)醛的摩 尔比适宜在0.01:1和0.15:1之间，如在0.01:1和0.05:1之间。最初存在于反应混合物中的碱金属卣化物与式(III)醛的摩尔比适 宜在0.03:1和1:1之间，尤其是在0.1:1和0.4:1之间。技术人员将会 理解所用碱金属卣化物的精确数量取决于使用哪一种胺和/或所用钛催 化剂的量和/或反应溶液的浓度。当碱金属卣化物为氯化锂时上面给出 的量尤其合适。最初存在于反应混合物中的胺与式(III)醛的摩尔比适宜在0.015:1 和2:1之间，尤其是在0.5:1和1.5:1之间，优选约l:l。技术人员将会 理解所用胺的精确数量取决于使用哪一种胺和/或所用钛催化剂的量和/或所用金属盐的量和/或反应溶液的浓度。当胺为TMEDA时上面给出 的量尤其合适。反应可在极性非质子溶剂如四氬呋喃、二乙醚或二曱氧基乙烷、 优选四氢呋喃中进^f亍。也可以^f吏用溶剂的组合。反应可在约0'C至约70°C、如约1CTC至约6(TC和优选约15。C至约3crc的温度下进行。优选的碱金属囟化物为氯化锂。优选的胺为N,N,N,N-四曱基乙二胺(TMEDA)。可供选择的胺包括 DABCO(l,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、吗啉和N,N-二曱基旅溱。 一方面 优选的胺为二齿螯合物。(l-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。(3-6C) 环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。芳基(1-6C)烷基 的实例包括节基。适宜地每个W基团为曱基。适宜地R选自(1-6C)烷基，尤其R为 乙基。式(II)化合物可按照WO03/064382和WO03/42180中、和J. Am. Chem. Soc., 1993，第830页中描述的步骤制备。式(IV)化合物可4安照WO03/064382和WO03/42180中描述的步骤 制备。式(m)化合物可通过以下步骤方式制备，在所附实施例中举例说明 并如下面的流程图i所示。一、、.尿素.HCi0人zN-决代琥珀酰亚胺『、 人JHO' 、N(V川)N-甲基曱烷磺酰胺丙烯腈人I 〕 、W,人、J》ND旧ALO:.:.:S.-O腾、、, o0:4:0 S流程
图1应当王审弒i劳曰，物并不局限于上述流程图所示的方法。不过流程图1所示的路线被认 为是新的，且作为本发明的其它独立的方面被提供。在本发明的其它方面中，本发明提供一种式(III)化合物的制备方法，包括<formula>formula see original document page 11</formula>(III)i)由式(X)化合物生成式(XI)化合物；和<formula>formula see original document page 11</formula>11)将式(x)化合物转化为式(m)化合物。化剂如4巴催化剂、如Pd[P(tBu)3]2 [由例如双(二苯亚曱基丙酮)4巴(0) (Pd(dba)2)或三(二苯亚甲基丙酮)二钇(0)(Pd2(dba)3)和tBu3PH'BF4预先 制备或就地产生]的存在下反应。可以使用相转移催化剂，如溴化四丁铵。适宜地，式(XI)化合物转化为式(III)化合物可通过用DIBAL(二异 丁基铝氢化物)还原来进行。其它适宜的还原剂包括下列物质及其络合 物阮内镍(与H2源一起)、氯化锡(II)、三乙基氢硼化锂、9-仲-戊基 9-borata双环[3.3.1]壬烷钾、二异丙基氬化铝、三乙氧基氢化铝锂、二 乙氧基氢化铝锂、二乙基氬化铝钠、氢化铝锂、三(二烷基氨基)氢化铝 锂和在适宜的路易斯酸的存在下的三烷基硅烷。更适宜地，式(XI)化合物转化为式(III)化合物可通过用DIBAL还 原、例如在甲苯中在〈0。C还原来进行。这类反应其它适宜的条件可见于所附的实施例，或为本领域公知。式(III)化合物，即反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-1 -烯 基)嘧啶-2-基)-N-曱基甲烷磺酰胺被认为是新的并作为本发明的其它方面被提供。式(VII)化合物，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇被认为是新的 并作为本发明的其它方面被提供。式(VIII)化合物，即5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇被认为是新的并作为本发明的其它方面被提供。式(IX)化合物，即5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶被认为是新的并作为本发明的其它方面被提供。式(X)化合物，即N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-曱基 曱烷磺酰胺被认为是新的并作为本发明的其它方面被提供。式(XI)化合物，即反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基 嘧啶-2-基)^-曱基曱烷磺酰胺被认为是新的并作为本发明的其它方面 被提供。制备式(III)化合物另一种方法是使式(X)化合物与适宜的乙烯硼类反应。因此按照本发明的其它方面，本发明提供一种形成式(m)化合物 (如上文中定义)的方法，包括A)使式(X)化合物(如上文中定义)与式(XII)的乙烯基硼酸酯(viny 1 boronate)反应(xn)其中BYx选自B(OH)2, B(OH)3-， B(OH)2F-， BXf (其中X-卤素), B(OR5)2, B(OR5)2F-， B(0R5)2(0H)-, B(OR6)(OR7), B(OR6)(OR7)(OH:r, B(OR6)(OR7)F\ BR52, BR52OH* BR5F-;R5选自(1 -6C)烷基、(3-6C)环烷基和芳基(1 -6C)烷基；R6和R7 —起在它们所连的两个氧之间形成两个或三个碳亚烷基桥 连，任选地被l、 2、 3或4个甲基或苯基取代；或R6和R7 —起形成苯环且W为保护基；接着脱除保护基得到式(xm)化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(xin)和b)将式(xm)化合物氧化得到式(m)化合物。R3的适宜值包括公知的羟基保护基团，例如包括Si(R"3(其中每个 r4独立地选自(1-6c)烷基)、四氬吡喃基、节基、对甲氧苄基、曱氧基 曱基(mom)和千基氧基甲基(bom)。优选地or3不是酯基。一方面，W为Si(R"3(例如三曱基曱硅烷基或叔丁基二曱基甲硅烷 基)。另一方面r3为四氲吡喃基。适宜地byx为b(or6)(or7)。b(or6)(or7)的实例包括<formula>formula see original document page 14</formula>一方面，B(OR6)(OR)为<formula>formula see original document page 14</formula>适宜地(xii)与(x)的反应可在钯催化剂如(i，r-双(二叔丁基膦基)二 茂铁)钇(II)氯化物的存在下进行。该反应可在碱如石灰酸钾的存在下在乙 腈和水中进行。作为选4奪，该反应可在氟化物的存在下进行，例如参见丄Org. Chem., 1994, 59, 6095-6097。应当理解对于一些W的值(例如当R^为Si(R"3时，甲硅烷基可在 步骤A中就地脱除)。当RS为四氢吡喃基时，要求一个单独的步骤脱 保护中间体烯丙基醚以得到醇(XIII);这可例如通过用盐酸水溶液水解 来进行。该脱保护步骤可不分离中间体烯丙基醚而进行，如在所附实 施例中举例说明。当RS为对甲氧千基基团时，可在氧化条件下脱除， 同时氧化羟基得到式(III)的醛。适宜地氧化(xm)得到(m)(步骤B)可使用二氧化锰来进行，例如在曱苯中进行。也可以采用本领域公知的其它氧化条件，例如在Swem 氧化中的变化形式，如采用氯和二曱硫醚将达到目的。这类反应其它适宜的条件可见于所附的实施例。式(XIII)化合物，即反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羟基丙-l-烯基)-6-异 丙基嘧啶-2-基)-N-甲基曱烷磺酰胺被认为是新的并构成本发明的其它 方面。步骤b)式(V)化合物中的酮基的还原可在二(低级烷基)甲氧硼烷、如二乙 基曱氧硼烷或二丁基曱氧硼烷的存在下进行。适宜地使用二乙基甲氧200680024717.3说明书第10/25页硼烷。该反应通常在极性溶剂中进行，极性溶剂如四氪呋喃或醇如甲 醇或乙醇，或这类溶剂的混合物，例如四氬呋喃和曱醇的混合物。还原剂适宜地为氢化物试剂如硼氢化钠或硼氢化锂，尤其是硼氢化钠。该反应可低温下进行，如在约-201:至约-IOO'C、尤其约-5(TC 至约-80。C下进行。类似的手性还原描述于EP0521471。步骤c)式(VI)化合物中的R基团可通过在本领域公知的条件下水解而脱 除，形成式(I)化合物或其盐。这类盐可以是可药用盐或可以转化为可 药用盐。例如，R可用氢氧化钠水溶液处理而水解形成(I)的钠盐。适宜的可药用盐包括，例如，碱金属盐，例如钠盐或钾盐，石咸土 金属盐，例如，钓盐或镁盐，铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的 有机碱成的盐，有机碱例如曱胺、乙胺、二曱胺、三甲胺、吗啉、二 乙醇胺、三(2-幾乙基)胺和三(羟甲基)甲胺。式(I)化合物以上文中描述的其钙盐形式出售。该钙盐可以以脱除R 基团的反应产物形式直接形成(例如通过用氲氧化钙水溶液处理式(VI) 化合物，参见专利申请US 2003/0114685)或通过用适宜的4丐源水溶液处 理式(I)化合物的另 一种盐如钠盐而形成。适宜的钓源包括氯化钾和乙 酸钙。这如流程图2所示15<formula>formula see original document page 16</formula>例如M^Na或Li<formula>formula see original document page 16</formula>(Vl》例如C^Cl;<formula>formula see original document page 16</formula>流程图2钠盐转化为钙盐的适宜条件描述于EP0521471。应当理解如果需要 所得钙盐可以通过本领域已知的方法(例如参见国际专利申请 WO00/42024和WO2005/023779)再处理以得到不同的粒度、或不同的 物理形式(如无定形vs晶体)。在本发明的其它方面中，提供一种式(VI)化合物的制备方法包括a)使式(II)化合物<formula>formula see original document page 17</formula>其中每个R1独立选自(1-6C)烷基，且R选自(1-6C)烷基、(3-6C) 环烷基或芳基(1 -6C)烷基； 与式(III)化合物H，C在式(IV)的钛(IV)催化剂(其中R2为(1-6C)烷基且联萘部分为S-构型)、碱金属卤化物盐和 胺的存在下，在惰性溶剂中反应，得到式(V)化合物；和b)将式(V)化合物的酮基还原得到式(VI)化合物 步骤a)和b)的适宜条件如上文中描述。在本发明的其它方面中，提供一种式(V)化合物的制备方法包括使式(n)化合物其中每个R]独立选自(1-6C)烷基，且R选自(1-6C)烷基、(3-6C) 环烷基或芳基(1 -6C)烷基； 与式(III)化合物(III)在式(IV)的钛(IV)催化齐,(iv)(其中R2为(1-6C)烷基且联萘部分为S-构型)、碱金属面化物盐和 胺的存在下，在惰性溶剂中反应。该反应的适宜条件如上文方法a)中的描述。在本发明的其它方面中，提供一种式(VI)化合物的制备方法，包括a) 按照在上文中的描述形成形成式(V)化合物；和进一步包括b) 将式(V)化合物的酮基还原得到式(VI)化合物。
<formula>formula see original document page 19</formula>按照本发明的其它方面，本发明提供一种形成式(I)化合物或其可 药用盐的方法，包括a)形成式(V)化合物和b)形成如上文中描述的式(VI)化合物；和进 一步包括c)脱除R基团得到式(I)化合物或其盐； 任选地接着形成可药用盐。
<formula>formula see original document page 19</formula>在一定条件下，如所附实施例中举例说明，可进行化合物(V)还原 为化合物(VI)和随后转化为化合物(I)或其盐，而不分离中间化合物 (VI)。用这种方法将两步反应并缩为一步，将^^皮预期是有效的和经济合 算的，所提供的产品质量不会有损害。按照本发明的其它方面，提供一种式(I)化合物或其盐的形成方法， 其中步骤b)和c)在不分离式(VI)的中间化合物的情况下进行。实施例在下面的非限制性实施例中，除非另有说明(l)蒸发通过在真空中旋转蒸发进行和后处理步骤在除去残留的固体物如干燥剂之后通过过滤进行；(ii) 操作在室温下即在18-25 °C的范围内和在惰性气体如氩气或氮 气下进行；(iii) 收率仅供说明之用而给出，不一定是能达到的最大值；(iv) 式(I)终产物的结构由核(通常为质子)磁共振(NMR)证实；质子 核磁共振化学位移值以△度量(相对于四甲基硅烷)进行测量，峰的多重 性显示如下s,单峰；d，双峰；t,三重峰；m,多重峰；br,宽峰； q, 四重峰，quin， 五重峰；(v) 中间体不一定完全地表征，纯度通过薄层色语法(TLC)、熔点 (Mp)、高效液相色语(HPLC)、红外(IR)或NMR分析来评价；(vi) 色语提纯 一般指在二氧化硅上的快速柱色谱分离，除非另有说 明。柱色谱分离通常采用预先装入的二氧化硅盒体(4g直至400g)如 Biotage(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)、采用泵和级分收集器 系统洗脱来进行。(vii) 高分辨率质语(HRMS)数据利用Micromass LCT飞行时间质镨 仪产生。(viii) 熔点数据通常使用Perkin Elmer Pyris l采用差示扫描量热法 (DSC)测量。所引用的值为开始的温度。本发明将以下列实施例说明，其中使用下列缩写DIBAL 二异丁基氪化铝DCM 二氯曱烷EtOAc 乙酸乙酯CDC13 氘氯仿DMF 二曱基曱酰胺MTBE 曱基^又丁基醚实施例1 : (3R,5S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基 亚磺酰氨)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙盐在氮气氛下，将(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-曱基甲基 亚磺酰氨)嘧啶-5-基)-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(200 mg， 0.39 mmol) 和甲醇(0.67 ml)溶于5 mL四氢呋喃中并冷却至-70°C 。向该溶液中通 过注射器(synne)在25分钟内滴加二乙基曱氧硼烷(l M,在四氢呋喃中， 430(iL, 0.43mmo1)。将产生的浅黄色溶液在-78°C下搅拌30分钟，然 后加入硼氲化钠(16.3 mg， 0.43mmo1)。将混合物在-78。下搅拌两小时， 然后用乙酸(86mg， 1.44 mmol)中止反应并4吏其温热至室温。向其中加 入2ml的lMNaOH水溶液，并将所得溶液搅拌90分钟。然后将其用 5 mL水和5 mL甲苯稀释、搅拌30分钟、分离，并将水溶液在真空中 浓缩得到浅白色油。将该油状物溶于5 mL水中，加热至40。C,然后 通过注射器滴加氯化朽水溶液(0.93 M, 300(iL, 0.28mmo1)。将产生的 浆液在60分钟内冷却至室温，然后通过用1 mL水洗过滤收集固体物。 将收集的固体物在真空下干燥过夜产生白色结晶固体(3R,5S)-反式 一7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基曱基亚磺酰氨)嘧啶-5-基)-3,5-二 羟基庚-6-烯酸钓盐(122.6 g, 62%收率)。物理数据与现有标准及其公开 的说明完全相同。0=6=0(3R,5S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨) 嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸乙酯<formula>formula see original document page 22</formula>在氮气氛下，将(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基 亚磺酰氨)嘧啶-5-基)-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(506 mg, 1.00 mmol) 和甲醇(1.7 mL)溶于10 mL四氪呋喃中并冷却至-76。C 。在30分钟内通 过注射器向该溶液中加入二乙基甲氧硼烷(l.O M,在四氬呋喃中，1.15 mL， 1.15 mmol)。将产生的浅黄色溶液在-75 。C下搅拌30分钟，然后 加入硼氢化钠(43.5 mg， 1.15mmo1)。将反应物在-65°C下搅拌两小时， 然后用乙酸(224 |LiL, 3.75 mmol)中止反应并使其温热至室温。将其用 100 mL的甲基叔丁基醚和20 mL水稀释，剧烈搅拌10分钟，然后分 离。上层有才几相用20mL水、20 mL^L和NaHC03水溶液洗涤，然后 用20mL水洗涤，然后在真空中浓缩得到浅白色油，经Biotage色镨纯 化(50'.50EtOAc/己烷)产生白色固体的标题产物(182mg, 36%收率)。]H NMR (400MHz) (CDC13) 5: 1.27 (6H, d), 1.28 (3H， t), 2.45 (1H, s), 2.47 (1H， d), 3.37 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.57 (3H， s), 3.58 (1H, br. s), 3.74 (1H, br. s.), 4.19 (2H, q), 4.22 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.46 (1H, dd)， 6.64 (1H, dd), 7.09 (2H， dd), 7.65 (2H, dd)。 Mp: 92-94。C。对C24H32FN306S计算 的HRMS为509.1996，实测值509.1999。No="o(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基曱基亚磺酰氨)嘧啶 _5-基)-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯在氮气氛下，将反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-l-烯基) 嘧啶-2-基)-N-甲基曱基磺酰胺(1.00 g, 2.65mmo1)、 (S)-(-)-l,l'-双(2-萘 氧基)(二异丙氧基)钬(41.8 mg, 0.093 mmol)和氯化锂(40.2 mg, 0.94 mmol)在室温下溶于四氩呋喃(15mL)中。将溶液搅拌10分钟，然后通 过注射器加入N,N,N'N'-四甲基乙二胺(397 pL， 2.51 mmol),导致该溶 液由红色变为4登色。通过注射泵在1小时内向该溶液中加入1,3-双(三 曱基甲硅烷氧基)-1-乙氧丁-1,3-二烯(1.45 g, 5.30 mmol)。将该反应混 合物在室温下搅拌过夜，然后在0。C下用20%三氟醋酸水溶液(2.5 mL) 中止并4吏其在1小时内温热至室温。将混合物冷却至0°C,然后加入 25y。磷酸水溶液(4mL)并使反应物温热至室温。将其搅拌l小时，然后 用甲基叔丁基醚(50 mL)稀释。让混合物分离，并将水层用曱基叔丁基 醚(2x50 mL)萃取。将合并的有机级分用水(2xl00 mL)洗涤，干燥 (MgS04),并在真空中浓缩得到淡黄色油状物。经色语纯化(Biotage盒 体，40:60 EtOAc/己烷)得到99.3。/。对映体过量的浅白色油状标题化合物 (1.221 g, 91%收率)。^丽R (400MHz; CDC13) S: 1.26 (6H, d), 1.28 (3H, t), 2.65 (1H, d), 2.66 (1H, s), 2.89 (1H, br. s), 3.34 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.21 (2H, q), 4.65 (1H, m), 5.45 (1H， dd), 6.67 (1H, dd), 7.11 (2H, dd), 7.63 (2H， dd)。(S)-(-)l, 1 '-双(2-萘氧基)(二异丙氧基)钛在氮气氛下，将(S)-(-)-l,l'-双(2-萘酚)(500 mg， 1.74mmo1)、四异 丙醇钛(500 ^L, 1.69 mmol)和粉末4 A分子筛(500 mg)悬浮于二氯甲烷 (25 mL)中并在室温下搅拌一小时。滤去固体物，并将滤液在真空中浓 缩得到暗红色粉末(S)-(-)-l,l'-双(2-萘氧基)(二异丙氧基)钛(980 mg, 126%收率)，其不经进一步纯化用于随后的反应。4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇在使用之前，将用于该试验的反应器通过曱苯蒸馏充分干燥。将 新鲜的甲苯(IOO mL)和叔丁醇钾(7.50 g, 64.8 mmol)装入容器中并搅拌 形成浆液。将混合物冷却至-9。C并加入3-曱基-2-丁酮(3.63 g， 41.7 mmol)。将反应混合物温热至-5。C并搅拌30分钟。将4-氟苯甲酸乙酯 (6.25 g, 36.8mmol)溶于甲苯(4mL)中并通过注射器加入，之后用少量 的曱苯(lml)线洗涤。将混合物在0。C下搅拌10分钟，温热至1(TC,然 后在此温度下搅拌过夜。将流动的浆液温热至25。C并加入乙酸(4.4 mL),之后加入水(37.5mL)。将混合物充分搅拌5分钟然后让其静置。 放出下层相并弃去。将5。/。碳酸氬钠溶液(16mL)加到上层相中，搅拌5 分钟然后让其静置。放出下面的水层并将上层有机相用水(5 mL)洗涤两 次。剩下的甲苯溶液通过共沸蒸馏干燥(用Dean Stark分离器就地回流) 并将溶液冷却至60°C。加入尿素(5.1 g, 84.9 mmol)和异丙醇(20 mL) 并在加入盐酸(5-6M,在异丙醇中，32.3 mL, 183mmol)过程中剧烈搅拌。将溶液加热至80。C并在加入更多的异丙醇中的盐酸(2 mL, 11 mmol) 之前搅拌48.5小时。在8(TC总共112小时之后，将混合物冷却至6(TC 并加入水(50mL)。在搅拌15分钟之后，让混合物静置然后放出下面的 水相并保留。搅拌水相分批加入碳酸氢钠(6.9 g)直至pH = 7。使产物从 溶液中结晶然后冷却至2CTC。滤出固体并用水(20mL)洗涤两次然后在 5(TC下在真空烘箱中干燥过夜。分离出4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(4.92g),为白色粉末，总收率56%;]H NMR (400MHz; CDC13) 5: 1.41 (6H, d), 3.08 (1H， m), 6.69 (1H， s)， 7.17 (2H, dd), 8.14 (2H, dd), 13.57 (1H, br. s). Mp: 215-217。C. 对 C13H13N2OF计算的HRMS为232.1012,实测值232.0963;不经进一步 纯化用于随后的反应。5_溴_4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇将4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(8.00 g, 34.1 mmol)加到反应器 中，接着加入DMF(100mL)中。搅拌混悬液，冷却至-3。C并加入N-溴 代琥珀酰亚胺(6.25 g, 34.8mmo1)。将反应混合物温热至20°C并搅拌过 夜。将水(lOOmL)加到反应混合物中并在滤出之前将晶体混合物搅拌 1小时。将分离出的固体用水(25 mL)洗涤两次并将固体在真空烘箱中 在5(TC下干燥。得到白色固体5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(10.45 g， 97%收率)；H NMR (400MHz; CDC13) S: 1.39 (6H, d)， 3.57 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.66 (2H, dd)。Mp :在199。C分解。对C13H12N2OFBr计算的HRMS为310.0117, 实测值310.0116;不经进一步纯化用于随后的反应。5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶将磷酰氯(5.00mL, 53.8mmol)加入到5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基 嘧啶-2-醇(5.027 g， 15.28 mmol)中并将反应混合物加热至内部温度 9CTC。然后将混合物在此温度下搅拌150分钟，然后让其冷却至25。C。 通过将反应混合物滴加(用30 mL的EtOAc沖洗)到搅拌过的水(60 g)、 水(40 mL)和碳酸氢钠(lO g)的混合物里使其中止反应。加入完毕，加入 碳酸氢钠(13 g)到确保中性。然后将混合物用乙酸乙酯(4x70 mL)萃取。 将有机相合并用无水硫酸镁干燥。将溶液通过硅藻土垫过滤、并在真 空中浓缩得到标题化合物(4.98 g， 99%收率)。'H NMR (400MHz; CDC13) S: 1.34 (6H, d), 3.64 (1H, m), 7.17 (2H, dd), 7.73 (2H， dd)。Mp: 99-101。C. 对CnHuN2FC旧r计算的HRMS为327.9778,实 测值327.9752;不经进一步纯化用于随后的反应。N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-曱基曱烷磺酰胺将氢化钠(1.20 g, 30.0 mmol， 60%在矿物油中的混悬液)用己烷 (2xl0mL)洗涤，然后加入DMF(50mL)，接着加入5-溴-2-氯-4-(4-氟苯 基)-6-异丙基嘧啶(4.944 g, 15.Ommo1)。将产生的混悬液冷却至-7。C并 加入N-甲基甲烷磺酰胺(2.585 g, 22.5 mmol)，用DMF(IO mL)洗涤。 将混合物搅拌17.5小时，然后用乙酸乙酯(80 mL)、曱苯(100mL)和水 (120mL)稀释。分离出有机相，并将水相用乙酸乙酯(20mL)和甲苯(30 mL)的混合物萃取。将有机相合并，用水(2x40mL)洗涤然后用盐水(20 mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。将溶液在真空中浓缩(用2x20 mL己 烷共沸混合物)得到该标题化合物(5.50 g, 91%收率)。]H NMR (400MHz; CDC13) 5:1.32 (6H, d), 3.49 (3H, s), 3.55 (3H s), 3.63 (1H, m)， 7.16 (2H， dd), 7.77 (2H, dd). Mp: 122-125。C. 对 C13H17N302FSBr计算的HRMS为401.0209,实测值401.0225;不经进 一步纯化用于随后的反应。反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺将N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-曱基甲烷磺酰胺 (20.0 g, 49.72 mmol)、四N-丁基溴化铵(3.24 g, 10 mmol)和双(三叔丁 基膦)把(0)(1.48 g, 2.89 mmol)加到500ml圆底烧瓶中。将烧瓶用氮气 冲洗5分钟，然后通过注射器加入曱苯(200 mL)、 二环己基曱基胺(31.6mL, 147mmol)、丙烯腈(3.60mL, 54.67 mmol)并搅拌反应物。将产生 的琥珀色溶液在5(TC下油浴加热7小时，期间米色沉淀开始形成。让 反应物冷却至室温，用异己烷(200 mL)稀释，然后进一步冷却至-8。C。 通过过滤收集沉淀物并用异己烷(4x100 mL)洗涤得到大致由85%反式 异构体组成的粗制品(31g，湿的)。向该粗制品中加入曱醇(130 mL)并 将所得混悬液在室温下搅拌30分钟，然后冷却至-8。C。通过过滤收集 白色结晶固体并在真空烘箱中干燥过夜得到白色结晶固体的标题化合 物(13.1 g, 70%收率)。^固R (400MHz; CDC13) S: 1.32 (6H, d), 3.29 (1H, m), 3.51 (3H， s), 3.58 (3H, s), 5.31 (1H, d), 7.18 (2H, dd), 7.49 (1H, d), 7.58 (2H, dd); Mp: 134.50C。对C1SH19FN4〇2S计算的HRMS为374.1213,实测值374.1210。反式-N-(4-(4-氟笨基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-l-烯基)嘧啶-2-基)-N-曱基曱烷磺酰胺将反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基曱烷磺酰胺(12.83 g, 34.27 mmol)溶于甲苯(750 mL)中并冷却至 -9°C。向该溶液中通过注射泵在45分钟内加入DIBAL(20y。的甲苯溶 液，34mL, 41.1 mmol),保持内部温度在-6。C以下。加入完毕，使反 应物慢慢温热至室温过夜然后用曱醇(3 mL)继之以1 M HC1(41.1 mL) 中止反应。将产生的混悬液过滤并滤液的下水层分离。滤液有机层用1 MHCl(100mL)处理，并将产生的混悬液过滤。让各层分离，有机层用 盐水(125mL)、饱和NaHC03水溶液(125 mL)和水(125 mL)洗涤，然后 用MgS04和Novit SX 1G;友处理，过滤并在真空中浓缩得到12 g黄 色油。将该产物通过色语纯化(Biotage盒体，1(X)o/()DCM)得到浅黄色无 定形固体标题化合物(9.7 g， 76%收率)。& NMR (400MHz; CDC13) 5:1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53(3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d)， 7.59 (2H, dd), 9.61 (1H， d); Mp: 86.5。C. 对C18H20FN3O3S计算的HRMS为 377.1209，实测值377.1196。反式_^(4-(4-氟苯基)-5-(3-羟基丙-1-烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)->^甲基曱烷磺酰胺向(l,r-双(二叔丁基膦基)二茂铁)钇(II)氯化物(162 mg， 0.249 mmol) 和碳酸钾(10.3 g， 74.6 mmol)在乙腈(40 mL)和水(40 mL)的室温溶液中 加入乙腈(35 mL)中溶液形式的反式-4,4,5,5-四曱基-2-(3-(四氢-2H-吡喃 -2-基氧基)丙-1-烯基)-1,3,2- 二氧杂戊硼烷(dioxaborolane)(参见 Synthesis, 2004,第1814- 1820页;11.9 g(70。/。浓度)，31.1 mmol)并用 水冲冼(12.5 mL)。将混合物搅拌5分钟，然后加入白色固体N-(5-溴 一4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基曱烷磺酰胺(10.0 g, 24.9 mmol)接着加入水(12.5 mL)。将反应物加热至回流(77。C的内部温度)5 小时，然后让其冷却至室温。将其用MTBE(150 mL)和水(150 mL)稀释， 分离并将有机层用水(50 mL)洗涤两次然后在真空中浓缩，得到16 g的 棕色油。将该物质在室温下溶于150mL乙腈中，并加入10M盐酸水 溶液(3.0mL, 3Ommo1)。将所得混合物在室温下搅拌45分钟，然后用 碳酸氢钠(2.52 g, 30 mmol)中止反应。将混合物用曱苯(150 mL)和水 (150 mL)稀释、分离，并将有机层用水(40 mL)洗涤两次。将有机层经 硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并经色语纯化(l:l异己烷/EtOAc， 450 g 硅胶)得到淡黄色油状的标题化合物(8.29 g, 72%收率)。NMR (400MHz) (CDC13) 5:1.27 (6H, d), 3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.20 (2H， d), 5.65 (1H, ddd), 6.58 (1H, ddd), 7.09 (2H, dd), 7.59 (2H, dd)。对C18H22FN303S计算的HRMS为379.1366，实测值379.1392。反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-(3-氧代丙-l-烯基)嘧啶-2-基)-N-曱基甲烷磺酰胺<formula>formula see original document page 30</formula>向反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羟基丙-1 -烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)—N-曱基曱烷磺酰胺(1.81 g(95。/。浓度)，4.53 mmol)在25 mL曱苯中的 室温溶液中加入二氧化锰(IO g(85。/o浓度)，97.77 mmol)。将产生的混悬 液搅拌18小时，然后通过C盐垫以曱苯冲冼过滤。在真空中从滤液中 除去溶剂得到黄色油状的标题化合物(1.33 g， 75%收率)，其迅速变为 结晶固体。H NMR (400MHz) (CDC13) S: 1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d), 7.59 (2H, dd), 9.61 (1H, d)。 Mp: 86.5°C。对C18H20FN3O3S计算的HRMS为 377.1209,实测值377.1196。
权利要求
1.一种制备式(V)化合物的方法包括a)使式(II)化合物其中每个R1独立选自(1-6C)烷基，且R选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或芳基(1-6C)烷基；与式(III)化合物在式(IV)的钛(IV)催化剂(其中每个R2独立选自(1-6C)烷基且联萘部分为S-构型)、碱金属卤化物盐和胺的存在下，在惰性溶剂中反应。
2、—种制备式(VI)化合物的方法，包括a) 形成如权利要求1的式(V)化合物；和进一步包括b) 将式(V)化合物的酮基还原得到式(VI)化合物(VI)
3、—种形成式(I)化合物或其可药用盐的方法，包括 a)形成式(V)化合物和b)形成如权利要求2的式(VI)化合物；和进 一步包括c)脱除R基团得到式(I)化合物或其盐； 任选地接着形成可药用盐(I)
4. 根据权利要求3的方法，其中步骤b)和c)在不分离式(VI)的 中间化合物的情况下进行。
5. 根据权利要求1 - 4任一项的方法，其中碱金属卤化物为氯化锂。
6. 才艮据权利要求1-5任一项的方法，其中胺为N,N，N,N-四甲 基乙二胺(TMEDA)。
7. 根据权利要求1-5任一项的方法，其中每个W为甲基。
8. 根据前述权利要求任一项的方法，其中R为(1-6C)烷基。
9. 根据前述权利要求任一项的方法，其中式(I)化合物以其钙盐的形式分离。
10. 制备权利要求l中定义的式(in)化合物的方法，包括(in)i)由式(X)化合物生成式(XI)化合物；和ii)将式(X)化合物转化为式(III)化合物。
11. 根据权利要求10的方法，其中步骤i)通过使化合物(X)与丙 烯腈在Pd[P(tBu)3]2的存在下反应来进行。
12. 根据权利要求10或权利要求11的方法，其中步骤ii)通过与 DIBAL反应来进行。
13. —种形成式(m)化合物(如权利要求i中定义)的方法，包括 a)使式(x)化合物(如权利要求8中定义)与式(xn)的乙烯基硼酸酯反应(xn)其中BYX选自B(OH)2, B(OHV, B(OH)2F, BX3-(其中X,素), B(OR5)2, B(OR5)2F-， B(OR5)2(OH)-, B(OR6)(OR7), B(OR6)(OR7)(OH)-， B(OR6)(OR7)F-, BR52, BR52OH-和BRY;R5选自(1 -6(3)烷基、(3-6C)环烷基或芳基(1 -6C)烷基； RG和R —起在它们所连的两个氧之间形成两个或三个碳亚烷基桥连，任选地被l、 2、 3或4个甲基或苯基取代; 或R6和R7 —起形成苯环 且W为保护基；接着脱除保护基得到武(xm)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>和b)将式(xni)化合物氧化得到式(iii)化合物。
14. 如权利要求13要求保护的方法，其中R"为四氬吡喃基。
15. 如权利要求13或权利要求14中要求保护的方法，其中BYx 为B(OR6)(OR7)。
16. 化合物反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-S-(3-氧代丙-l-烯基) 嘧啶-2-基)-^甲基曱烷磺酰胺。
17. 化合物4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇。 5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇。 5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶。 N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-曱基曱
18. 化合物
19. 化合物
20. 化合物烷磺酰胺。
21. 化合物反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧 啶-2-基)->1-甲基曱烷磺酰胺。
22. 化合物反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羟基丙-l-烯基)-6-异丙基 嘧啶-2-基)-1曱基曱烷磺酰胺。
全文摘要
本文描述了一种通过立体选择性醛醇反应来制备式(V)化合物的方法，所述化合物可用于制备罗苏伐他汀。本文还描述了制备它们的新中间体和方法。
文档编号C07D239/42GK101218210SQ200680024717
公开日2008年7月9日 申请日期2006年7月3日 优先权日2005年7月8日
发明者D·K·科克斯, E·W·斯纳佩, J·N·克拉布, M·巴特斯, P·M·默里, S·R·伦格 申请人:阿斯利康(英国)有限公司