一种合成沙格列汀及其中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成沙格列汀及其中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 沙格列汀是施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的药物活性物质。沙格列汀是二 肽基肽酶4 (DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而 以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到 血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素 肽（GIP)，促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1 还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1 浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。
[0003] 2010年3月美国FDA批准沙格列汀用于治疗成人2型糖尿病患者的高血糖症；并 于2011年5月，在中国获得SFDA正式批准。该药可单药治疗，也可在二甲双胍控制不佳的 基础上联合二甲双胍治疗。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出、作用持久等优点。
[0004] 沙格列汀的结构式：
[0005]
[0006] 目前已有文献报道了沙格列汀的合成以及纯化的方法，如专利文献 W02011117393A、W02010032129A、US20060035954、US2005090539,以及文献 J.Med. Chem.， 2005,48:5025-5037 和 Org. ProcessRes. Dev.，2009, 13:1169_1176。现有技术的主要合成 路线如下：
[0007] W02004052850报道了 一个新的合成方案，3-羟基金刚烷-S-甘氨酸在氢氧化钠的 作用下与Boc20反应得到3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸，然后3-羟基金刚烷-Boc-S-甘 氨酸与（lS，3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3-甲酰胺缩合，缩合产物结构中的甲酰基 在接下来的反应中与三氟乙酸酐（TFAA)反应脱水成氰基，产物再去保护得到目标化合物， 目标化合物加水结晶得到一水合沙格列汀。具体合成如下式的路线一所示：
[0008]
[0009] 路线一
[0010] 而W02005094323中报道的方法与路线一的区别在于采用酰氯的方法来进行肽偶 联反应，利用硼氢化钠去除氮端的三氟乙酰基保护基。具体合成如下式的路线二所示：
[0012] 路线二
[0013] J. Med Chem. (2005, 48, 5025-5037)报道的合成方法是将3-羟基金刚 烧-Boc_S-甘氨酸先制成活性酯，再与（IS, 3S, 5S)_2_氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺 反应，再通过三氟乙酸酐脱水，三氟乙酸去除保护基得到目标产物。具体合成如下式的路线 三所示：
[0015] 路线三
[0016] 上述文献方法通过将3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸制成酰氯、混合酸酐或者活性 酯的方法活化，然后与相应的胺进行反应得到相应的中间体，在方案一中，将3-羟基金刚 烷-Boc-S-甘氨酸制成混合酸酐的方法反应条件相对比较温和，但是由于甲磺酰氯有一定 的刺激性，使用过程中也有一定的危险，在放大生产过程中可能存在一定的问题。而在方案 二中，由于需在室温下将3-羟基金刚烷-S-甘氨酸与三氟乙酸酐反应两个小时左右的时间 加上N，0双三氟乙酰基保护基，3-羟基金刚烷-S-甘氨酸将会有相当大比例的消旋化（根 据文献数据大约10%的消旋化副产物），该方法难以得到高纯度的目标产物。而在方案三 中，利用H)CI，HOBt体系制备氨基酸的活化酯，根据相关文献，该反应的转化率不高，进而 影响产品的纯度。
[0017] 根据上述分析，我们希望使用一种新的高效的缩合方法，避免消旋化反应的发生， 也避免引入不易除去的缩合剂或其产生的不易除去的产物。
【发明内容】
[0018] 本发明提供一种合成沙格列汀及其中间体的方法，该方法将丙基磷酸酐用于肽偶 联反应以及甲酰胺的脱水反应中，可以减少消旋化副反应的发生，并降低后处理的毒性；并 且在甲酰胺脱水反应中优选使用乙二醇二乙醚作为溶剂，可以提高丙基磷酸酐脱水步骤的 反应温度，缩短反应时间，从而能够减少消旋化副反应的发生。
[0019] 本发明的合成沙格列汀及其中间体的方法包括以下步骤：
[0020] A.在有机碱和丙基磷酸酐的作用下，3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与 (1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酰胺进行肽偶联反应得到2-(3-羟基金刚 烧）-N_(叔丁氧基羰基）_1_{ (IS, 3S, 5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺}-S-甘氨 酰胺；
[0021] B.将步骤A中得到的2-(3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧基羰 基）-1-{(IS, 3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酰胺}-s-甘氨酰胺在丙基磷酸酐的 作用下脱水，得到2- (3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧基羰基）-1- {(1S，3S，5S) -2-氮杂双环 [3. 1. 0]己烧-3-甲腈}-S-甘氨酰胺；
[0022] C.脱除步骤B中得到的2-(3-羟基金刚烷）-N_(叔丁氧基羰 基）-l_{(lS, 3S, 5S)_2_氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲腈}_S_甘氨酰胺中氮上的Boc保护 基，得到沙格列汀。
[0023] 优选地，本发明还可以包括步骤D :
[0024] D.将步骤C中得到的沙格列汀水合制成水合沙格列汀。
[0025]
[0026] 本发明的方法与现有技术相比，缩短了反应时间，减少了消旋化副反应的发生，并 降低了后处理的毒性。
【附图说明】
[0027] 图1是实施例1制备的2_ (3_羟基金刚烧）-N-(叔丁氧基幾 基）-l_{(lS, 3S, 5S)_2_氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺}_S_甘氨酰胺的质谱图。
[0028] 图2是实施例2制备的2_ (3_羟基金刚烧）-N-(叔丁氧基幾 基）-1-{(IS, 3S, 5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲腈}_S_甘氨酰胺的质谱图。
[0029] 图3是实施例5制备的沙格列汀的质谱图。
【具体实施方式】
[0030] 本发明中的宽泛的、优选的、更优选的和最优选的定义和范围可以相互组合。
[0031] 术语解释
[0032] 本文中，术语"适量"表示所修饰的物质的用量对反应而言不是关键的，只要能达 到所需目的即可，无需限于一个具体范围，而且还可以一次添加或分多次添加，本领域技术 人员可以根据经验结合实际情况进行选择，例如通过检测反应终点来控制用量。
[0033] 本文中，术语"适当时间"表示所修饰的时间对反应而言不是关键的，只要达到所 需目的即可，无需限于一个具体范围，本领域技术人员可以根据经验结合实际情况进行选 择，例如通过检测反应终点来控制时间。
[0034] 对本发明中所用缩写及其含义说明如下：
[0035] 表1.文中缩写的含义：
[0036]
[0037] 本发明提供一种合成沙格列汀及其中间体的方法，该方法包括以下步骤：
[0038] A.在有机碱和丙基磷酸酐的作用下，3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与 (lS，3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1.0]己烷-3-甲酰胺进行肽偶联反应得到2-(3-羟基金刚 烧）-N_(叔丁氧基羰基）_1_{ (IS, 3S, 5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲酰胺}-S-甘氨 酰胺；
[0039] B.将步骤A中得到的2-(3-羟基金刚烷）-N_(叔丁氧基羰 基）-1-{(IS, 3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-3-甲酰胺}-s-甘氨酰胺在丙基磷酸酐的 作用下脱水，得到2- (3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧基羰基）-1- {(1S，3S，5S) -2-氮杂双环 [3. 1. 0]己烧-3-甲腈}-S-甘氨酰胺；
[0040] C.脱除步骤B中得到的保护2-(3-羟基金刚烷）-N-(叔丁氧基羰 基）-l_{(lS, 3S, 5S)_2_氮杂双环[3. 1. 0]己烧-3-甲腈}_S_甘氨酰胺中氮上的Boc保护 基，得到沙格列汀（13,35,55)-2-{(25)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基）乙酰基}-2-氮杂 双环[3. 1.0]己烷-3-甲腈）；
[0041] 步骤 A
[0042] 在一个具体的实施方案中，在本发明步骤A中，在有机溶剂中，在适量的有机碱和 肽偶联剂的作用下，3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸与（1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3. 1.0]己 烷-3-甲酰胺发生肽偶联反应。
[0043] 在一个具体的实施方案中，在本发明步骤A中，丙基磷酸酐的用量不受限制，适量 即可。优选以3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸的摩尔量计，参与肽偶联反应的丙基磷酸酐的 用量为〇. 5-20. 0当量，优选1. 0-10. 0当量，更优选1. 0-3. 0当量。
[0044] 在一个具体的实施方案中，在本发明步骤A中，有机碱可为本领域已知的可实现 该目的的任何有机碱，优选三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、咪唑、吡啶、哌嗪、哌啶、三丙 胺，三丁胺等有机胺，更优选三乙胺、二异丙基乙基胺，最优选二异丙基乙基胺。其用量不受 限制，适量即可，优选以3-羟基金刚烷-Boc-S-甘氨酸的摩尔量计，参与肽偶联反应的有机 碱的用量为〇. 5-20. 0当量，优选1. 5-10.