一种沙格列汀中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的制备方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 非天然手性a _氨基酸由于其重要的生理活性及结构多样性，而被广泛用于多类 上市药物。许多手性药物都含有手性a -氨基酸骨架，已成为现代药物研宄的热点。因此高 效、高立体选择性地合成非天然手性a-氨基酸成为目前研宄的重要内容之一。本方法合 成的是一种非天然手性a -氨基酸，它是合成抗II型糖尿病新药沙格列汀的重要中间体， 有十分重要的应用价值。
[0003]目前文献报道沙格列汀中间体的合成方法有以下几种：
[0004] 专利WO 2013111158A2利用金刚烷甲酸和NaCN在25?35°C条件下反应30min， 再以甲醇为溶剂与L-苯甘胺醇在80?85°C条件下反应15h得到沙格列汀中间体，该方法 用到了剧毒试剂NaCN，危险性高，不适合推广。
[0005] 专利WO2013081100A1利用咪唑烷-2, 4-二酮，二氢呋喃-2, 5-二酮和金刚烷醇 以氢氧化钠水溶液为溶剂在35?40°C条件下反应Ih得到沙格列汀中间体。
[0006] 专利WO 2010113042A1利用金刚烷甲酸、L-苯甘胺醇和KCN以NaHSO3甲醇、水为溶 剂先室温下反应2小时，再回流16小时得到沙格列汀中间体，该方法用到了剧毒试剂KCN， 危险性高，不适合推广。
[0007] Strecker反应是合成a -氨基酸最经典的方法，g卩通过氰基对亚胺不对称加成得 到氨基腈中间体，再经水解反应制备a -氨基酸。但是传统的Strecker反应使用氰化钠 或氰化钾为氰化试剂，由于该试剂为剧毒试剂，不仅生产上存在很大的安全隐患，操作要求 高，而且环境污染严重。因此，发展一种高效的、对环境友好的沙格列汀中间体制备方法极 为重要。 (三）
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，从源头上避免了有机溶剂的使用，体 现了绿色化学的理念；"一锅法"则可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，提 高了产率；而且用低毒、安全的三甲基硅氰替代剧毒试剂氰化钠或氰化钾，提高了生产上的 安全性，减少了环境污染，为沙格列汀中间体的合成建立了一种新方法。
[0009] 本发明的合成思路为：（1)无溶剂条件下，金刚醛、L-苯甘氨醇和TMSCN(三甲基 氰硅烷）在催化剂A的催化作用下，进行三组分"一锅法"不对称硅腈化反应制备化合物 (III) ; (2)化合物（III)在酸性条件下水解制备化合物（IV) ; (3)化合物（IV)催化氢化脱 除手性辅助基得到化合物（V)，即沙格列汀中间体。
[0010] 反应方程式如下：
[0011]
【主权项】
1. 一种式（V)所示沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于所述的制备方法按如下步 骤进行： (1) 无溶剂条件下，式（I)所示金刚醛、式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN在催化剂A存 在下，于0?70°C反应1?8小时，反应结束后淬灭反应，反应混合物分离纯化得到式（III) 所示化合物；所述催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁； (2) 将步骤（1)所得式（III)所示化合物与酸加入溶剂水中，于50?120°C加热回流 3?10小时进行水解反应，反应结束后用碱溶液调pH= 4?5,反应液分离纯化得到式（IV) 所示化合物；所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸或醋酸； (3) 将步骤（2)所得式（IV)所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂B，通入氢气，在 20?60°C下常压搅拌4?12小时进行加氢还原反应，反应结束后，反应液分离纯化得到式 (V)所示的沙格列汀中间体；所述催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍；所述有机溶剂为甲 醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中 的一种或其中两种以上的混合溶剂；
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)中，所述式（I)所示金刚醛 与式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN、催化剂A的投料物质的量比为1:1.0?1.5:1.0? 1. 5:0. 05 ?0. 5。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)中，所述淬灭反应的淬灭剂为 Na2S203水溶液。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)中，所述反应混合物分离纯化的 方法为：淬灭反应后，反应混合物用第一萃取剂萃取，萃取液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗脱剂为体积比8?4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收 集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥即得式（III)所示化合物；所述第一萃取剂选自二氯 甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)中，所述式（III)所示化合物与 酸的投料物质的量比为1:1. 〇?5. 0。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑵中，所述溶剂水的体积用量以式 (III)所示化合物的质量计为8?15mL/g。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)中，所述反应液分离纯化的方法 为：反应结束并用碱溶液调pH= 4?5后，反应液用第二萃取剂萃取，萃取液经无水硫酸钠 干燥后，蒸除溶剂即得式（IV)所示化合物；所述第二萃取剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸 丙酯或乙酸丁酯。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑶中，所述催化剂B的质量用量为 式（IV)所示化合物质量的1 %?10%。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)中，所述有机溶剂的体积用量以 式（IV)所示化合物的质量计为15?25mL/g。
10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法为： (1) 无溶剂条件下，式（I)所示金刚醛、式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN在催化剂A存 在下，于20?30°C反应2?3小时，反应结束后用Na2S2(yK溶液淬灭反应，反应混合物经 第一萃取剂乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析分离，洗 脱剂为体积比8?4:1的石油醚/乙酸乙酯混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干 燥即得式（III)所示化合物；所述催化剂A为二碘化镁或二溴化镁；所述式（I)所示金刚 醛与式（II)所示L-苯甘氨醇、TMSCN、催化剂A的投料物质的量比为1:1. 0?1. 5:1. 0? 1. 5:0. 05 ?0. 5 ; (2) 将步骤（1)所得式（III)所示化合物与酸加入溶剂水中，于110?120°C加热回流 4?6小时进行水解反应，反应结束后用1.Omol/L的氢氧化钠水溶液调pH= 4?5,反应 液用第二萃取剂乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂即得式（IV)所示化 合物；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或醋酸；所述式（III)所示化合物与酸的投料物质的 量比为1:1. 0?5. 0 ; (3) 将步骤（2)所得式（IV)所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂B，通入氢气，在 30?50°C下常压搅拌4?12小时进行加氢还原反应，反应结束后，反应液过滤除去催化剂 B，滤液浓缩干燥即得式（V)所示的沙格列汀中间体；所述催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷 尼镍，其中，所述氢氧化钯或钯碳中钯的含量为5wt%?20wt%，所述雷尼镍中镍的含量为 80wt%?90wt% ;所述催化剂B的质量用量为式（IV)所示化合物质量的1%?10% ;所述 有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。
【专利摘要】本发明提供了一种式(V)所示沙格列汀中间体的制备方法：(1)无溶剂条件下，式(I)、式(II)、TMSnew string[]("CN在催化剂A存在下，于0～70℃反应1～8小时，反应结束后淬灭反应，反应混合物分离纯化得到式(III)；(2)将式(III)与酸加入水中，于50～120℃加热回流3～10小时进行水解反应，反应结束后用碱溶液调pH＝4～5，反应液分离纯化得到式(IV)；(3)将式(IV)溶于有机溶剂中，加入催化剂B，通入氢气，在20～60℃下常压搅拌4～12小时，反应结束后，反应液分离纯化得到式(V)所示的沙格列汀中间体；本发明方法具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、环境友好、生产成本低等优点；
【IPC分类】C07C227-18, C07C229-28
【公开号】CN104557582
【申请号】CN201510002927
【发明人】张兴贤, 竺越, 施建杰, 陈嘉丽
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月4日