一种替格列汀关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种一种替格列汀关键中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪在药物化学以及有机合成 领域有着广泛的应用，尤其作为替格列汀的一种重要中间体。替格列汀化学名为 3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰 基]噻唑烷，商品名为Tenelia，该药由三菱田边与第-三共公司联合研究开发。替格列汀 于2011年9月在日本获批准上市，临床上用于二型糖尿病的治疗。
[0003] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪主要有以下方法
[0004] 原研公司三菱制药的专利W02002/014271公布了一种1- (3-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基））哌嗪的制备方法（Scheme 1)，该方法以剧毒的三氯氧磷为缩合试剂，同时收率 极低，不适合于进行工业化的放大生产。
[0006] 原研公司三菱制药的专利W02012/165547公布了另一种1-(3-甲基-1-苯 基-1H-P比唑-5-基））哌嗪的制备方法（Scheme2)，该方法同样以剧毒的十硫化四磷为缩 合试剂，不适合于进行工业化的放大生产。
[0008] 专利CN102675321A公布了另一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪 的制备方法（Scheme3)，该方法步骤多，总收率低，不适合进行工业化放大生产。
[0009]
[0010] 本发明对这些缺陷进行了改进。
【发明内容】
[0011] 本发明公开了一种替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）） 哌嗪（化合物I)的制备方法，属于医药制造技术领域，其制备方法如Scheme4所示，该方 法以化合物IV为原料，反应得到化合物III，III与碘苯反应得到化合物II，II与N-Boc-哌 嗪反应得到化合物I。该方法操作简单，避免了使用剧毒试剂，对环境友好，收率高，适合工 业化放大生产。
[0013] 其具体过程为：
[0014] 化合物III的制备：化合物IV在溶剂中，碱作用下，与化合物碘苯发生亲核取代反 应制备化合物III。所述的溶剂为乙腈、N，N_二甲基甲酰胺或者四氢呋喃或者1，4-二氧六 环或者甲苯或者二甲苯中的一种或几种的混合物，优选四氢呋喃；碱为三乙胺或者吡啶或 者叔丁醇钠或者叔丁醇钾或者氢化钠，优选叔丁醇钠；
[0015] 化合物II的制备：化合物III在溶剂中，碱作用下，与化合物N-Boc-哌嗪发生亲 核取代反应制备化合物II。所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃或者1，4-二氧 六环或者二乙醚或者二异丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一种或 几种的混合物，优选二甲苯；碱为三乙胺或者吡啶或者叔丁醇钠或者叔丁醇钾或者氢化钠， 优选氢化钠。
[0016] 化合物I的制备：化合物II在溶剂中，加入脱保护试剂，脱除Boc保护得到化合物 I。所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃或者二氯 甲烷或者氯仿或者四氯化碳中的一种或几种的混合物，优选二氯甲烷；脱保护试剂为三氟 乙酸或者盐酸，优选三氟乙酸；
【具体实施方式】
[0017] 以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。
[0018] 实施例1
[0019] (1)化合物Ilia的制备：
[0020]
[0021] 将化合物IV(160g，lmol)加入到900ml四氢呋喃中，缓慢分批加入叔丁醇钠 (115.2g，1.2mol)，搅拌20分钟，滴加碘苯（243.6g，1.2mol)。混合物加热回流搅拌4小时， 然后室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分出有机 相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，干燥，浓缩得到化合物IIIa205. 3g，收率为 87%〇
[0022] (2)化合物Ila的制备：
[0023]
[0024] 将化合物N-Boc-哌嗪（149.lg，0· 8mol)加入到二甲苯（1500ml)中，再加入氢化 钠（32g，0· 8mol)，搅拌30分钟，缓慢加入化合物IIIa(188· 8g，0· 8mol)，将混合物加热至 回流搅拌过夜，TLC显示反应完全，然后冷却至室温，反应液缓慢倒入冰水中，分出二甲苯 层，浓缩，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机 相，干燥，浓缩得到化合物Ila137g，收率为92%。
[0025] (3) 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪的制备：
[0026]
[0027] 将化合物Ila(136. 88g，0.4mol)加入到二氯甲烷（1200ml)中，再加入三氟乙酸 (51. 3g，0. 45mol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液直至 没有气泡产生，萃取，分出有机相，干燥，浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙酯=20:80进行重结 晶得到类白色1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪78g，收率为81%。
[0028] 实施例2
[0029] (1)化合物mb的制备：
[0030]
[0031 ] 将化合物IV(160g，lmol)加入到850ml乙腈中，缓慢分批加入叔丁醇钾 (134. 6g，1. 2mol)，搅拌30分钟，滴加碘苯（243. 6g，1. 2mol)。混合物加热回流搅拌4小时， 然后室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分出有机 相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，干燥，浓缩得到化合物IIIb200. 5g，收率为 85%〇
[0032] (2)化合物lib的制备：
[0033]
[0034] 将化合物N-Boc-哌嗪（149.lg，0. 8mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺（1550ml)中， 再加入叔丁醇钠（76. 8g，0· 8mol)，搅拌40分钟，缓慢加入化合物Illb(188. 8g，0· 8mol)， 将混合物加热至回流搅拌过夜，TLC显示反应完全，减压除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，再 把剩余物缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取一遍， 合并有机相，用水洗涤二遍，分出有机相，干燥，浓缩得到化合物lib119g，收率为80%。
[0035] (3) 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪的制备：
[0036]
[0037] 将化合物IIb(102. 66g，0. 3mol)加入到甲醇（1000ml)中，再加入三氟乙酸 (37.62g，0. 33mol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，浓缩除去大部分甲醇，再缓慢加入 饱和碳酸氢钠水溶液直至没有气泡产生，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机相，干燥，浓缩， 粗品用石油醚：乙酸乙酯=20:80进行重结晶得到类白色1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基））哌嗪78g，收率为73. 2 %。
[0038] 实施例3
[0039] (1)化合物IIIc的制备：
[0040]
[0041] 将化合物IV(160g，lmol)加入到920ml1，4-二氧六环中，缓慢分批加入氢化钠 (48g，1. 2mol)，搅拌25分钟，滴加碘苯（243. 6g，1. 2mol)。混合物加热回流搅拌4. 5小时， 然后室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分出有机 相，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，干燥，浓缩得到化合物IIIcl95. 7g，收率为 83%〇
[0042] (2)化合物lie的制备：
[0043]
[0044] 将化合物N-Boc-哌嗪（149.lg，0· 8mol)加入到甲苯（1700ml)中，再加入叔丁醇 钠（76. 8g，0· 8mol)，搅拌40分钟，缓慢加入化合物IIIc(188. 8g，0· 8mol)，将混合物加热 至回流搅拌过夜，TLC显示反应完全，减压除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，再把剩余物缓慢 倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相， 用水洗涤二遍，分出有机相，干燥，浓缩得到化合物lib116g，收率为78%。
[0045] (3) 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基））哌嗪的制备：
[0046]
[0047] 将化合物11〇(102.668,0.3111〇1)加入到乙醇（10001111)中，再加入6~盐酸（451111)， 室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，浓缩除去大部分乙醇，再缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液 直至没有气泡产生，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机相，干燥，浓缩，粗品用石油醚：乙酸乙 酯=20:80进行重结晶得到类白色1-(3-甲基-1-苯基-1!1-吡唑-5-基））哌嗪74.69 8， 收率为73. 2%。
【主权项】
1. 一种替格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于具有以下反应步骤： (1) 化合物IV在溶剂中，碱作用下，与化合物碘苯发生亲核取代反应制备化合物III ;所述的溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者甲苯或 者二甲苯中的一种或几种的混合物，碱为三乙胺或者吡啶或者叔丁醇钠或者叔丁醇钾或者 氢化钠； (2) 化合物III在溶剂中，碱作用下，与化合物N-Boc-哌嗪发生亲核取代反应制备化合 物II ;所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者二乙醚或者二 异丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一种或几种的混合物，碱为三乙 胺或者吡啶或者叔丁醇钠或者叔丁醇钾或者氢化钠； (3) 化合物II在溶剂中，加入脱保护试剂，脱除Boc保护得到化合物I :所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃或者二 氯甲烷或者氯仿或者四氯化碳中的一种或几种的混合物；脱保护试剂为三氟乙酸或者盐 酸。2. 如权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，在所述的 步骤（1)中，所述的溶剂优选四氢呋喃；所述碱优选叔丁醇钠。3. 如权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，在所述的 步骤（2)中，所述的溶剂优选二甲苯；所述碱优选氢化钠。4. 如权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的制备方法，其特征在于，在所述的 步骤（3)中，所述的溶剂优选二氯甲烷；所述酸优选三氟乙酸。
【专利摘要】本发明公开了一种替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(化合物I)的制备方法，属于医药制造技术领域。该方法以化合物IV为原料，与碘苯反应得到化合物III，III与N-Boc-哌嗪反应得到化合物II，II与适当的酸反应脱掉Boc保护得到I。
【IPC分类】C07D231/38
【公开号】CN105330604
【申请号】CN201510663300
【发明人】陈芳军, 李书耘
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年10月14日