专利名称：一种米格列奈钙中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种米格列奈钙中间体的合成方法。
背景技术：
米格列奈钙属于ー种糖尿病用药，是早期及轻度糖尿病患者的ー线治疗药物，有“体外胰腺”之美称，具有疗效强、起效快、持续作用时间短、给药灵活的特点。米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的制备已在现有专利(CN1844096、CN101270074等)中描述。
但是，若产业化生产米格列奈钙需要详细地研究所有反应步骤，比如中间体苄基琥珀酸的制备、S-苄基琥珀酸的制备，以及对原料、试剂和溶剂的选择以便获得最佳的产率。申请人:已经开发了一种制备米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的方法，其中已经组合了这些条件，使用了一组特别有价值的方法和エ艺。专利CN1844096、CN101270074等说明书中已经描述了合成米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的具体エ艺方法
第一歩缩合
以丁ニ酸ニ甲酯和苯甲醛在甲醇钠的作用下，缩合生成亚苄基琥珀酸ニ甲酷，ニ甲酯经过水解、中和后得亚苄基琥珀酸。
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第二步氢化
在O. IMP以下Pd/C为催化剂进行加氢反应，得消旋的苄基琥珀酸。
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上述专利中米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸的制备方法，包括缩合、氢化、拆分、提纯等四步反应，原料容易获得，能够实现エ业化生产。本申请人在现有米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸的制备方法的基础上，优化反应路线，克服现有米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸专利中合成方法路线长，原材料浪费，増加エ业化的生产成本等问题。开发了ー种更有效、更经济可行的合成苄基琥珀酸的路线，该路线缩短了反应步骤，減少生产成本，提高了产品收率。
发明内容
本发明目的是提供一条简单有效、易于操作、更经济的一种米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的合成方法。本发明提供的米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的合成方法如下
权利要求
1.本发明涉及一种米格列奈钙中间体的合成方法。包括以下步骤
2.根据权利要求01所述的合成工艺，其特征在于，式I化合物可选自丁二酸二乙酯或丁二酸二甲酯中的一种或者两种。
3.根据权利要求01所述的合成工艺，其特征在于，式II化合物可选自卤化苄中的一种或者多种，优选溴化卞或氯化苄。
4.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，反应物NaOR(R=CnH2n+1η彡I)优选甲醇钠或乙醇钠。
5.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，生成的式III化合物反应过程 中，反应温度控制在50°C —150°C之间，优选50°C —80°C。
6.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，生成的式III化合物反应过程 中，反应时间控制在2 —24小时。
7.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，步骤b)中式III化合物水解所用化合物选自NaOH、KOH或LiOH中的一种或几种混合物。
8.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，式III化合物水解所用化合物溶液的浓度为1%—40%，优选30%。
9.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，式III化合物水解温度控制在IOO0C —200。。。
10.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，式III化合物水解反应时 间为1—10小时。
全文摘要
本发明公开的一种米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的合成方法。该方法在现有合成方法的基础上，开发了一种制备苄基琥珀酸的优化路线丁二酸二乙酯或丁二酸二甲酯中的一种或者两种和卤化苄在NaOR(R=CnH2n+1 n≥1)的作用下，生成苄基琥珀酸二乙酯，然后在强碱作用下水解生成米格列奈钙中间体苄基琥珀酸。本发明的一种合成米格列奈钙中间体的方法，是一种节省原料，反应步骤简单、易行，副反应少，产品收率高的制备方法。
文档编号C07C27/02GK102659562SQ201210141958
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月9日 优先权日2012年5月9日
发明者王超, 赵孝杰, 闫兴蓬 申请人:山东铂源药业有限公司