一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法
【专利摘要】本发明为一种改进的米格列奈钙(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：制备方法依次包括步骤1:2-苄叉丁二酸的制备；步骤2：(S)-2-苄基丁二酸的制备；步骤3：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸；步骤4：米格列奈钙的制备。本发明提供了一种经济实用，操作简单，反应周期短，收率高的米格列奈钙的工业化制备方法。
【专利说明】一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法 (一）
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种米格列奈钙的工业化制备方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 米格列奈钙（mitiglinide calcium)，化学名为（2S)-2_苄基-3-(顺-六氢-2-异 二氢吲哚基羰基）丙酸钙盐二水合物，临床用于治疗II型糖尿病。是由日本Kissei制药公 司研制开发，并于2004年5月首次在日本上市。 米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，属于ATP依赖型钾离子 通道阻滞剂，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短， 既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有"体外胰 腺"之美称。
[0003] 郑德强等在《食品与药品》杂志上首先公开了米格列奈钙的合成方法，此方法以丁 二酸二甲酯与苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、脱水成酸酐，与顺-全氢异吲哚缩合后 还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得到米格列奈钙。具体合成路线如下式所示。该方法操 作相对复杂，在制备过程中要生成一半无用的对映体，这将浪费大量的顺-全氢异吲哚，而 在制备顺-全氢异吲哚时要用氢化铝理做为还原剂，操作比较繁琐，成本相对比较高，且在 手性胺作拆分试剂进行拆分时，收率较低。
[0004]
【权利要求】
1. 一种改进的米格列奈钙（I)的制备方法，其特征在于：制备方法包括步骤 1:2-苄叉丁二酸的制备；步骤2 :(S)-2-苄基丁二酸的制备；步骤3 :2-(S)_苄基-4-氧 代_(顺-全氢化异咧垛-2-基）丁酸；步骤4 :米格列奈钙的制备。
2. 如权利要求1所述的一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法，其特征在于：步骤 1 :2_苄叉丁二酸的制备中，质子化试剂采用市售有机碱，质子化过程采用有机碱溶液缓慢 加料方式。
3. 如权利要求2所述的有机碱为：甲醇钠或乙醇钠。所述的加料方式为甲醇钠的甲醇 溶液缓慢加入到丁二酸二甲酯中，或者乙醇钠的乙醇溶液缓慢加入到丁二酸二乙酯中。
4. 如权利要求1所述的一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法，其特征在于：步骤 2: (S)-2-苄基丁二酸的制备中，采用手性不对称还原将2-苄叉丁二酸直接手性还原的方 法。
5. 如权利要求4所述的手性不对称还原试剂为：BINAP(结构式如下式所示）的Ru配 合均相催化剂。
6. 如权利要求1所述的一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法，其特征在于： 步骤3 :2- (S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异咧垛-2-基）丁酸的制备中，控制反应 条件，将（S) -2-苄基丁二酸与顺-全氢异吲哚直接选择性酰胺化。
7. 如权利要求6所述的反应条件为：以乙酸乙酯作反应溶剂，三乙胺作缚酸剂，咪唑和 氯化亚砜作选择性酰胺化试剂。
8. 如权利要求1所述的一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法，其特征在于：所制 备的米格列奈钙粗品用95%乙醇打浆后抽滤，干燥后得米格列奈钙。
【文档编号】C07D209/44GK104311471SQ201410491780
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月23日 优先权日:2014年9月23日
【发明者】刘文涛, 郑德强, 刘亚方, 毋立华, 王长斌, 赵国敏 申请人:山东省药学科学院