一种瑞格列奈片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种片剂及其制备方法，尤其设及一种瑞格列奈片剂及制备方法，属 于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 膜岛素分泌缺陷对于II型糖尿病的发生发展起着关键作用。循证医学也已证明， W促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可W减少大血管和微血管并发症。鉴于中国II型糖尿 病患者肥胖程度远不及西方人群，其膜岛素分泌不足在驱动血糖异常升高的过程中起着不 可忽视的作用，因此，膜岛素促泌剂在2007年中国糖尿病防治指南里被推荐为中国2型糖 尿病患者的一线用药。
[0003] 促泌剂主要通过关闭膜岛0细胞膜上ATP依赖性钟离子通道而促进膜岛素分泌， 主要包括传统的横脈类和新型的非横脈类促泌剂。作为最早使用的口服降糖药，横脈类药 物至今在临床使用中有着其他药物不能取代的地位。
[0004] 非横脈类促泌剂瑞格列奈对膜岛0细胞上的钟离子通道选择性更强，因而，其特 异性更高。正是由于运些作用机制上的特点，非横脈类促泌剂具有可直接改善膜岛素早相 分泌缺陷，从而对降低餐后血糖有着独特优势。研究发现，瑞格列奈治疗组的I相膜岛素分 泌可恢复至健康对照组水平。而且，瑞格列奈还可W恢复膜岛素脉冲式分泌，并在一定程度 上改善膜岛素敏感性。鉴于瑞格列奈具有葡萄糖浓度依赖性地促进膜岛素分泌，尤其是特 异性地促进早相膜岛素分泌的能力，故可W使膜岛素分泌峰值与餐后血糖升高的峰值更加 协调。在血糖控制相近的前提下，瑞格列奈治疗组严重低血糖发生率比横脈类治疗组降低 60%。不仅如此，已有研究证实，瑞格列奈不增加屯、血管死亡风险。 阳0化]Meta分析显示，瑞格列奈可使化Alc下降1. 5% - 2. 0%，空腹血糖和餐后血糖可 分别降低1. 8 - 3. 9mmol/L和3. 7 - 7. 2mmol/L。在二甲双脈单药治疗血糖控制不佳的肥 胖患者，瑞格列奈与二甲双脈联合应用，=个月治疗达标率联合组分别是瑞格列奈和二甲 双脈单药治疗组的2. 7和3倍。
[0006] 瑞格列奈片（商品名：诺和龙）是由丹麦诺和诺德公司成功研制的一种治疗II型 糖尿病的药物，于1997年12月获美国FDA批准，1998年先后在美国和欧洲各国上市。临 床上，瑞格列奈片主要用于治疗饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的II 型糖尿病（非膜岛素依赖型）患者。瑞格列奈与膜岛P细胞膜上的特异性受体结合，促进 与受体偶联的ATP敏感性钟通道关闭，抑制钟离子从0细胞外流，细胞膜去极化，巧通道开 放，巧离子内流，促进膜岛素分泌。其作用快于横酷脈类，故餐后降血糖作用较快。为第一 个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可W模仿膜岛素的生理性分泌，由此有效的 控制餐后高血糖。
[0007] 研究开发瑞格列奈制剂，拓展其应用是瑞格列奈研发的热点之一。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种瑞格列奈片剂，该瑞格列奈片剂提高了具 有较高的稳定性和生物利用度。
[0009] 本发明的另一个目的是提供制备上述瑞格列奈片剂的方法。
[0010] 本发明所述的目的是通过W下技术方案实现的。
[0011] 一种瑞格列奈片剂，其由W下重量份组分制备而成：瑞格列奈化合物W瑞格列奈 计0. 5~2、稀释剂80~90、崩解剂3~7、粘合剂3~7、润滑剂1~2、纯化水22~23 ; 其中，所述瑞格列奈化合物，其具有如式（I)所示结构，该瑞格列奈化合物是W瑞格列奈为 活性成分，W葡甲胺为共晶形成物，一个瑞格列奈分子与一个葡甲胺分子组成基本结构单 元的药物共晶，
[0012]
[001引其中，A为葡甲胺，具有式（II)结构
[0014]
[0015] 上述瑞格列奈片剂，所述稀释剂为憐酸氨巧、微晶纤维素、淀粉的混合物；所述崩 解剂为簇甲淀粉钢；所述粘合剂为聚维酬K30 ;所述润滑剂为硬脂酸儀。
[0016] 上述瑞格列奈片剂，所述瑞格列奈化合物使用化-Ka福射的X-射线粉末衍 射图谱，W反射角 20 表示，在 5. 8 + 0. 2。，7. 8 + 0. 2。，10. 7 + 0. 2。，12. 6 + 0. 2。， 16.4 + 0.2D、18.3±0.2D,19.8 + 0.2D,22.5 + 0.2D,24.9 + 0.2D,28.9 + 0.2、 39. 1 + 0. 2°处有特征峰。 阳017] 上述瑞格列奈片剂，所述瑞格列奈化合物差热谱图的最大吸热峰为118±2°C。
[0018] 上述瑞格列奈片剂，所述瑞格列奈化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0019] 将摩尔比为1:1的瑞格列奈、葡甲胺加入乙酸异戊醋-S氯甲烧混合溶剂中，所述 瑞格列奈与乙酸异戊醋氯甲烧混合溶剂的质量体积比为Ig:30ml~40ml;所述乙酸异 戊醋-=氯甲烧混合溶剂中=氯甲烧的体积分数为55-65% ;加热至60~70°C;揽拌或超 声使溶解；缓慢降溫；揽拌析晶，控制揽拌转速在20~40转/分；静置4~6小时后过滤；） 减压干燥，干燥的溫度为30~40°C，干燥时间为4-6小时，得到瑞格列奈化合物。
[0020] 优选的，上述瑞格列奈片剂，所述瑞格列奈与乙酸异戊醋氯甲烧混合溶剂的 质量体积比为Ig:35ml;所述乙酸异戊醋-S氯甲烧混合溶剂中S氯甲烧的体积分数为 60% ;所述加热，加热至65°C;所述缓慢降溫，控制在6小时降溫至10°C;所述揽拌析晶，控 制揽拌转速在30转/分；静置5小时后过滤；所述减压干燥，干燥的溫度为35°C，干燥时间 为5小时。
[0021] 一种上述瑞格列奈片剂的制备方法，包括如下步骤： 阳〇巧 （1)预处理：将稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别过80目筛，备用；
[0023] (2)配料：按照处方量称取原辅料；
[0024] (3)预混：采用高速混合制粒机，低速揽拌30化pm，低速切割1500巧m，对瑞格列奈 化合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂进行预混，预混时间为IOmin;
[00对 （4)制粒：将纯化水加入到步骤做所得预混好的物料中进行湿法制粒，制粒参数 为低速揽拌30化pm、低速切割1500rpm，时间150秒，制软材结束，将制好的软材用摇摆颗粒 机制粒，筛网目数24目； 阳0%] (5)干燥：使用流化床多功能制粒包衣机进行干燥，进风溫度为60°C，风机频率设 定为30~40化，使全部颗粒翻动，用快速水分测定仪测定水分，水分控制在9. 9~10. 9%， 干燥结束，收料；
[0027] (6)整粒：将干燥后的干颗粒用摇摆颗粒机整粒，筛网目数20目； 阳02引 （7)总混：将整粒后的干颗粒、润滑剂于V型混合机中混合IOmin;
[0029] 做压片：片重差异控制±6. 0%，压力范围2. 0~4. 0kg，压片得瑞格列奈片剂。
[0030] 本发明提供的瑞格列奈片剂，其使用的活性物质瑞格列奈化合物具有式（I)所示 结构。式（I)所示结构的瑞格列奈化合物保持了瑞格列奈本身的药效，在溶解性、稳定性 和生物利用度上都有明显的改观，其制备方法工艺简单、操作简便。实验表明，本发明提供 的瑞格列奈化合物与瑞格列奈市售品相比休止角减小，流动性更好，各项药代动力学参数 AUC〇-t、Cmax、Tmax更优，生物利用度得到显著提高，更利于药物制剂的生产。此外，本发明 所制备的瑞格列奈片剂本品在溫度40°C±2°C，相对湿度75% ±5%的条件下放置6个月， 于1、2、3、6个月末取样，考察性状、溶出度、有关物质、含量、左旋异构体。与0天比较，除有 关物质略有增加（远小于限度规定），各项质量指标均无明显变化，说明本发明所述的瑞格 列奈片剂具有良好的稳定性。
【附图说明】
[0031] 图1本发明所述的瑞格列奈化合物的XRPD图。
[0032] 图2本发明所述的瑞格列奈化合物的DSC图。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0034] 实施例1本发明所述瑞格列奈化合物的制备
[0035] 称取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入634. 2ml乙酸异戊醋、915. 3mlS氯甲 烧，加热至65°C，揽拌溶解，得到澄清溶液。缓慢降溫6小时，降至10°C，W30转/分的转速 进行揽拌析出结晶，静置5小时后过滤，35°C减压干燥5小时，得到瑞格列奈化合物61. 8g， 收率95. 2%。
[0036] 所得瑞格列奈化合物的晶型参数见图1、图2。
[0037] 实施例2本发明所述瑞格列奈化合物的制备
[0038] 称取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入611.6ml乙酸异戊醋、747. 5mlS氯甲 烧，加热至60°C，超声使溶解，得到澄清溶液。缓慢降溫6小时，降至10°C，W20转/分的 转速进行揽拌析出结晶，静置4小时后过滤，3(TC减压干燥4小时，得到瑞格列奈化合物 59. 8g，收率 92. 1%。
[0039] 所得瑞格列奈片剂的晶型参数如实施例1。
[0040] 实施例3本发明所述瑞格列奈化合物的制备
[0041] 称取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入6342ml乙酸异戊醋、11778mlS氯甲 烧，加热至70°C，超声使溶解，得到澄清溶液。缓慢降溫6小时，降至10°C，W40转/分 的转速进行揽拌析出结晶，静置6小时后过滤，4(TC减压干燥6小时，得到瑞格列奈化合物 58. 5g，收率 90. 1%。
[0042] 所得瑞格列奈化合物的晶型参数如实施例1。
[0043] 试验例1流动性测定
[0044] 采用注入法（固定漏斗法）测定本发明瑞格列奈化合物及市售瑞格列奈的休止 角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心形成一个圆锥体，当物料从粉 体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，结果见表1。
[0045] 表1休止角测定结果
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[0047] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。上表1的试验结果可看出：本发明提供的瑞格列奈化合物的休止角与市售品相 比明显减小，表明其流动性更优越，更利于满足生产需要。
[0048] 试验例2药代动力学试验
[0049] 试验目的：通过药代动力学试验考察本发明瑞格列奈化合物的生物利用度。
[0050] 试验药物：本发明实施例1提供的瑞格列奈化合物作为试验药；瑞格列奈市售品 作为对照药。
[0051] 试验动物：Wistar大鼠，体重150-200g，雌雄并用。
[0052] 给药剂量和方式：大鼠禁食过夜，口服灌胃给药lOOm