专利名称：一种制备瑞格列奈的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备瑞格列奈及其中间体的新方法。 技术背景瑞格列奈(R印aglinide)化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲 基-l-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，具体结构式如下I一种新型的短效口服非磺酰脲类促胰岛素分泌降糖药，它与胰岛(3细胞膜外 依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，p细胞去 极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐 后降血糖作用较快。其不会在组织中积累，具有较好的安全性，与双胍类药物有 协同作用，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，为n型糖尿病的治疗提供一种新的手段。美国专利US5312924最先报道了该化合物及其合成方法，所述方法包括使通式n所示的羧酸和通式ni所示的(s)-胺反应得到通式iv所示的酯，再经过水解得到通式I所示的瑞格列奈，其工艺流程如下在N,N'-羰基二咪唑、N，N'-二环己基碳二亚胺或三苯基膦、三乙胺、四氯化碳存在下进行结构式n所示羧酸和通式in所示(s)-胺反应制得结构式iv所示的酯。在该专利提到的工艺中，使用的N，N'-羰基二咪唑价格相对较贵；使用N，N'-二环己基碳二亚胺会产生副产物N,N，-二环己基脲，需要通过多次重结晶才能除 去所述副产物，导致生产成本增大；使用三苯基膦、三乙胺、四氯化碳合成得到 的产品，必须通过柱层析才能达到纯度的要求，而且产品收率低，只有50 55 %。所以该方法不适合工业化生产。欧洲专利EP1432682B1报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是在三甲基 乙酰氯和碱的存在下，通式II所示羧酸和通式III所示(S)-胺反应制得结构式IV所 示的酯。虽然该工艺的操作简单，产品易于提纯，但是该工艺的反应时间较长， 而且收率也不是很高，只有73%左右，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高。中国专利申请CN1865253A也报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是先 将结构式II所示的羧酸与酰氯化试剂反应得到酰氯，然后在碱性条件下与通式m所示的(s)-胺縮合制得通式iv所示的酯。该专利申请中报道的工艺，虽然反应时间较短，收率较高为87%左右，但是它要用到酰氯化试剂，这既增加了生产 成本，而且酰氯化反应过程中会产生废酸不易处理。结构式II为4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，是合成瑞格列奈的重要中间体。 文献Journal of Medicinal Chemistry 1998， 41(26), 5219~5246报道了一种合成4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，该合成方法是以2-羟基-4-甲基苯甲 酸为原料，与溴乙垸反应，然后对苄位用N-溴代丁二酰胺(NBS)进行溴化，得到 溴代产物后和氰化钠进行取代反应，然后在HC1甲醇溶液中进行水解和酯化反 应，得到双酯化产物，然后进行选择性水解得到目的产物，其合成路线如下COOCH2CH3 ^^^^ ^x^O C H 2C H 3COOCH2CH3该方法的不足之处是反应时间长，生产周期长；反应温度高，生产成本高， 而且总收率比较低只有21%左右，所以不适合工业化生产。美国专利US6686497B1公开了一种制备3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸的 方法，该方法包括以4-甲基-水杨酸为原料，与溴乙烷在碳酸钾的存在下，在N，N-二甲亚砜中，于35 40r下反应得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在与正 丁基锂在二异丙胺的存在下，在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中反应，在一75'C下再 与二氧化碳进行反应得到3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸。该方法的不足之处是 使用比较危险的试剂如正丁基锂容易吸潮而致着火，所用的四氢呋喃和二甲亚砜 不易回收，反应温度太低，不适合工业化生产。美国专利US20040249188Al公开了一种制备4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯 的方法，该方法包括以2-羟基-4-甲基苯甲酸为起始原料，与硫酸二甲酯在碳酸 钾的存在下，在甲苯中反应制得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后与NBS反应 得到2-乙氧基-4-溴代甲基苯甲酸乙酯。该溴代化合物与氰化钠在相转移催化剂 四丁基溴化铵的存在下，在二氯甲垸和水中反应得到2-乙氧基-4-氰基甲基苯甲 酸乙酯，然后在水解得到2-乙氧基-4-羧基甲基苯甲酸，再在碳酸钾的存在下， 在甲苯中与硫酸二甲酯进行酯化反应得到双酯，然后进行选择性水解得到最终产 物。该方法的不足之处是，所用的酯化试剂硫酸二甲酯是高毒性和致癌性的，所 以不适合工业化生产。因此，开发一条能够解决上述不足的工艺具有重要的意义。本发明提供了一 种制备瑞格列奈的新工艺，它具有操作简单，高效，收率较高，低毒，对环境友 好的特点，是一条适合工业化生产的工艺路线。发明内容本发明的目的是提供一种合成瑞格列奈的方法；本发明的目的还提供一种瑞格列奈中间体化合物II的制备方法。本发明的合成瑞格列奈的路线如下该方法包括.-a) 将化合物n与化合物m，在催化剂的存在下，在有机溶剂中反应制得化合物IV;其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:U~1.5，反应温度为回流温度，反应 时间为5 20h;b) 化合物IV在有机溶剂中，在一价金属氢氧化合物溶液中进行水解得到瑞格列 奈I，其中反应温度为4(TC 70'C，反应时间为4 8h。水解时，采用等量或过 量的一价金属氢氧化物，从经济考虑，建议化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔 比为1:1 10;优选化合物IV和一价金属的氢氧化物的摩尔比为1:1 3。其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基，优选于甲基、乙基、烯丙 基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；步骤a)中所述的催化剂是硼酸，催化剂的重量是化合物II重量的1% 10%; 所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述的一价 金属是氢氧化钠或氢氧化钾。本发明的目的之二是提供一种瑞格列奈中间体化合物II的制备方法，反应路 线如下该方法包括a) 在醇溶剂中，化合物V与醇在催化剂的存在下反应得到化合物VI;其中反应 温度为回流温度，反应时间为5 10h;所述的醇既是反应试剂，又是溶剂；b) 化合物VI在有机溶剂中，在一价金属氢氧化物溶液中进行水解，其中反应温度为1(TC 25'C，反应时间为4 8h。水解时，采用等量或过量的一价金属氢氧 化物，从经济考虑，建议化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔比为1:1 10;优 选化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔比为1:1 2。c) 用无机酸或有机酸将pH值调整至2 3。 其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基，优选于甲基、乙基、烯丙基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；步骤a)中所述的醇是甲醇、乙醇、烯丙醇、苄醇、对硝基苄醇或对甲氧基苄 醇；催化剂是浓硫酸或固体超强酸，其中固体超强酸可以是指S0^7Mx0y型固 体超强酸，催化剂重量是化合物V重量的1X 10X;步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述的一价 金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾；步骤c)中所述的调整pH值的无机酸或有机酸是盐酸、硫酸或醋酸等。本发明提供了一种合成瑞格列奈的新工艺，与其它工艺相比，它具有操作简 单，高效，收率较高，低毒，对环境友好的特点，产物瑞格列奈具有很高的光学 纯度，ee值^99.8X，是一条很有工业化前景的生产瑞格列奈的工艺路线。具体实施例方式通过以下实施例以更好地说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。 实施例1 2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯的合成将4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(90g， 0.401mol)，溶于900mL乙醇中，加入 浓硫酸(4g, 0.041mol)，在搅拌下加热至回流，反应8h。反应完毕后，浓縮，向 残留物中加250mL二氯甲烷溶解，用5X的碳酸氢钠溶液500mL洗涤两次，再 用200mLx2水洗涤。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓縮，得2-乙氧基-4-(乙氧基羰 基甲基)苯甲酸乙酯99.6g，收率为88.6%。实施例2 2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基沐甲酸乙酯的合成将4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(卯g, 0.40lmol)，溶于900mL乙醇中，加入 S0户7Ti02固体超强酸(6g ),在搅拌下加热至回流，反应8h。反应完毕后，抽 滤，浓縮，向残留物中加250mL 二氯甲垸溶解，用5%的碳酸氢钠溶液500mL 洗涤两次，再用200mLx2水洗涤。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓縮，得2-乙氧 基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯98.7g,收率为87.8%。实施例3 2-乙氧基-4-(甲氧基羰基甲基沐甲酸甲酯的合成将4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(卯g, 0.401mol)，溶于900mL甲醇中，加入 浓硫酸(4.5g， 0.0459mol)，在搅拌下加热至回流，反应8h。反应完毕后，浓縮， 向残留物中加250mL 二氯甲烷溶解，用5%的碳酸氢钠溶液500mL洗涤两次， 再用200mLx2水洗涤。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓縮，得2-乙氧基-4-(甲氧基 羰基甲基)苯甲酸甲酯88.9g，收率为87.9%。实施例4 4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成将2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯(90g, 0.321mol)，溶于200mL 甲醇中，将温度降至15 2(TC时，缓慢滴加lmol/L的氢氧化钠溶液350mL，滴 加时间约为1.5 2h。滴加完毕后，恒温反应6h，再将温度降至4 8'C时，滴加 lmol/L的盐酸溶液调整pH值至2 3,加入250mL甲苯萃取，再用200mL水 洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向残留物中加120mL甲苯进行 溶解，再加入100mL正己烷，升温至回流lh，冷却析晶，抽滤，滤饼用正己垸 淋洗，在50 55。C下进行干燥，得4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯72.5g，收率 为89.5%， HPLC纯度为98.7%。实施例5 4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯的合成 将2-乙氧基-4-(甲氧基羰基甲基)苯甲酸甲酯(85g， 0.337mol)，溶于200mL 丙酮中，将温度降至15 2(TC时，缓慢滴加lmol/L的氢氧化钠溶液350mL，滴 加时间约为1.5 2h。滴加完毕后，恒温反应6h，再将温度降至4 8。C时，滴加 lmol/L的盐酸溶液调整pH值至2 3，加入250mL甲苯萃取，再用200mL水 洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓縮，向残留物中加120mL甲苯进行 溶解，再加入100mL正己垸，升温至回流lh，冷却析晶，抽滤，滤饼用正己烷 淋洗，在50 55'C下进行干燥，得4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯66.9g，收率 为83.3%， HPLC纯度为97.2%。实施例6 S(+)-2-乙氧基-4-[N-(l-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基〉 胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯的合成 将4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯(65g， 0.258mol)，溶于1500mL甲苯中， 加入硼酸(3.9g， 0.0631mol)，在搅拌下再缓慢加入S(+)-l-(2-哌啶苯基)-3-甲基正 丁胺(75g， 0.304mol)，升温至13(TC回流反应10h，然后用5%的碳酸钠溶液 1000mL洗涤，再用水洗涤(500mLx2)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓縮， 向残留物中加入适量的甲苯溶解，再加入石油醚，升温至回流0.5h，冷却析晶， 抽滤，滤饼用石油醚淋洗，在50 6(TC下进行干燥，得8(+)-2-乙氧基-4-[1^{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯110.8g，收率89.4%， ee值 298%。实施例7 S(+)-2-乙氧基-4-[N-U-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基〉 胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯的合成 将4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯(60g， 0.252mol)，溶于1500mL氯仿中， 加入硼酸(3.4g, 0.055mol)，在搅拌下再缓慢加入S(+)-l-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁 胺(72g， 0.292mol)，升温至60'C回流反应12h，然后用5%的碳酸钠溶液1000mL 洗涤，再用水洗涤(500mLx2),有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓縮，向残留 物中加入适量的氯仿溶解，再加入石油醚，升温至回流0.5h，冷却析晶，抽滤， 滤饼用石油醚淋洗，在50 6(TC下进行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-U-(2-哌啶 苯基)-3-甲基小丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯訓.7g，收率85.6%， ee值298 %。实施例8 S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸 将S(+)-2-乙氧基-4-PHl-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基)胺基羰基甲基]苯甲酸 乙酯(50g， (U04mo1)，溶于800mL乙醇中，升温至60。C时，缓慢滴加lmol/L的 氢氧化钠溶液200mL，滴加约2h，反应4h。反应完毕，将温度降至45。C，滴加 lmol/L的盐酸溶液调整pH值约6.0左右，再搅拌2h，抽滤，滤饼用水淋洗，在 50 60'C下进行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基] 氨基羰基甲基]苯甲酸43.8g，收率93.1%， ee值^99.8X。实施例9 S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸 将S(+)-2-乙氧基-4-[N-U-(2-哌啶苯基)-3-甲基-l-丁基)胺基羰基甲基]苯甲酸 甲酯(50g， 0.107mol)，溶于800mL乙腈中，升温至65。C时，缓慢滴加lmol/L的 氢氧化钠溶液200mL，滴加约2h，反应5h。反应完毕，将温度降至45'C，滴加 lmoI/L的盐酸溶液调整pH值约6.0左右，再搅拌2h，抽滤，滤饼用水淋洗，在 50 60'C下进行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-[l-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-l-丁基〗 氮基羰基甲基]苯甲酸42.5g，收率87.8%， ee值^99.8X。综上所述仅为本发明的实施例而已，并非用来限定本发明的实施范围。即凡 依本发明申请专利范围的内容所作的等效变化与修饰，都应为本发明的技术范 畴。
权利要求
1.一种制备瑞格列奈的方法，其特征是该方法包括a)在回流温度、有机溶剂中和催化剂的存在下，化合物II与化合物III在反应5～20h制得化合物IV，所述的化合物II与化合物III的摩尔比为1∶1.1～1.5，所述的催化剂是硼酸，催化剂重量是化合物II的重量的1％～10％；其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；b)化合物IV在有机溶剂中，在40℃～70℃和一价金属的氢氧化物碱性溶液中进行水解4～8h。上述的化合物I、II、III和IV的结构式分别如下所示
2. 根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于步骤a)中所 述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。
3. 根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于步骤b)中所 述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。
4. 根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于步骤b)中所 述的一价金属的氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。
5. 根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于所述的羧酸的保护基是甲基、乙基、烯丙基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。
6. —种瑞格列奈中间体化合物II的制备方法，其特征是该方法包括a)在醇溶剂中和回流温度下，化合物V与醇在催化剂的存在下反应5 10h制 得化合物VI;所述的催化剂是浓硫酸或固体超强酸，催化剂重量是化合物V重量的1% 腦;b)化合物VI在有机溶剂中，在1(TC 25'C和一价金属氢氧化物溶液中进行水 解4 8h;c)用无机酸或有机酸将pH值调整至2 3;所述的化合物V和VI的结构式如下所示其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；瑞格列奈中间体化合物II的结构式如权利要求1所述。
7. 根据权利要求6的方法，其特征在于步骤a)中所述的醇是甲醇、乙醇、烯丙醇、苄醇、对硝基苄醇或对甲氧基苄醇。
8. 根据权利要求6的方法，其特征在于步骤a)中所述的脱保护的羧酸的保护 基是甲基、乙基、烯丙基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基.。
9. 根据权利要求6的方法，其特征在于步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。10根据权利要求6的方法，其特征在于步骤b)中所述的碱性溶液是氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。11根据权利要求6的方法，其特征在于步骤C)中所述的无机酸是盐酸或硫酸所述的有机酸是醋酸。
全文摘要
本发明涉及一种制备瑞格列奈的新方法，以4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸为原料，经酯化，水解得到瑞格列奈中间体4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸酯；然后与S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺缩合得到S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯；再经水解得到瑞格列奈。本发明与其它工艺相比，它具有操作简单，高效，收率较高，低毒，对环境友好的特点，产物瑞格列奈具有很高的光学纯度，ee值≥99.8％，是具有工业化前景的生产瑞格列奈的新工艺。
文档编号C07D295/00GK101220007SQ20081003270
公开日2008年7月16日 申请日期2008年1月16日 优先权日2008年1月16日
发明者贾春祥, 浩 陈, 辉 陈 申请人:浙江耐司康药业有限公司