一种合成瑞格列奈关键中间体的方法
【技术领域】[0001] 本发明属于医药化工技术领域，涉及4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成，具体地涉 及制备降糖药一种合成瑞格列奈关键中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 非磺脲类促胰岛素分泌剂（Non-sulfonylureas,NSUR)，又称"餐时血糖调节剂"， 瑞格列奈（repaglinide)是其中代表之一。瑞格奈列由德国BoehringerIngelheim公司 研制，由丹麦NovoNordisk公司开发，并于1998年在美国首次上市，商品名Prandin，2000 年在中国上市，商品名诺合龙。
[0003] 瑞格列奈是通过刺激胰岛0细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为"膳食葡萄糖调 节剂"具有"进餐服药，不进餐不服药"的治疗特点，作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速 安全地降低II型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛细胞有良好的保护作用，作为II型糖尿病 患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景。
[0004] 瑞格列奈化学名为（s)-(+)-2-乙氧基-4_[2-(3-甲基-l-[2-(l-哌啶基）苯 基]-丁基）-氨基-2-乙酰基]苯甲酸，其结构式如式(VI):
【主权项】
1. ー种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，其エ艺步骤 如下：将化合物(IV)3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙腈在水溶液中，碱性条件下水解，中和结 晶得化合物(III) 4-羧甲基-2-乙氧基-苯甲酸；化合物(III)在乙醇溶剂中酸性条件下酯 化，脱溶、中和、萃取、浓缩得油状化合物（II)3_乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙酸乙酯；化合物 (II)在醇类溶剂中低温碱性条件下选择性水解，水解完成后中和、浓缩、萃取、浓缩、甲苯中 析晶、甩滤、干燥得关键中间体（I) 3-乙氧基-4-乙氧撰基-苯乙酸； 其合成反应路线如下：
2. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞格列奈关键中间体的方法，其特征在干：所述化 合物(IV)在10~30%的碱液作用下于20~90°C进行水解反应，反应完成后，用5~12N盐 酸中和至PH=I~4,降温结晶得到化合物(III)，其中碱液浓度为10~30%，优选15~25% ; 中和所用酸选自盐酸、醋酸、甲酸等无机酸或有机酸；中和结晶PH=I~4,优选2. 0~2. 5。
3. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞格列奈关键中间体的方法，其特征在干：所述化 合物(III)在酸性条件下酯化，硫酸与化合物(III)的摩尔配比优选0. 3~0. 5 :1 ;酯化反应 温度40~90°C，优选75~85°C。
4. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞格列奈关键中间体的方法，其特征在干：所述化 合物（II)在醇类溶剂中，所用醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；化合物（II)在3~ 30%的碱液作用下于-10~30°C进行选择性水解反应，优选在5~10%的碱液作用下于5~ 15°C进行选择性水解反应。
【专利摘要】本发明涉及一种合成瑞格列奈关键中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，该方法以3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯乙腈为起始原料，通过水解、酯化、选择性水解等步骤得到制备瑞格列奈的重要中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，关键中间体产品杂质少，纯度高，能达到99.7%以上，有利于后续合成的瑞格列奈产品质量的提高，基本上可使后续合成瑞格列奈成品达到100%的一次合格率，避免了精制步骤，有效地提高了合成收率。本发明工艺操作简便，收率较高，摩尔收率达到69.1%，生产成本低，更适合于工业化生产。
【IPC分类】C07C27-02, C07C69-92
【公开号】CN104628518
【申请号】CN201510041040
【发明人】吴晓宇, 李时毅, 张运林
【申请人】湖北益泰药业有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月28日