一种瑞格列奈化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种化合物及其制备方法，尤其设及一种瑞格列奈化合物及制备方 法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 瑞格列奈是由丹麦诺和诺德公司成功研制的一种治疗II型糖尿病的药物，于1997 年12月获美国FDA批准，1998年先后在美国和欧洲各国上市。临床上，瑞格列奈主要用于治 疗饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的II型糖尿病（非膜岛素依赖型） 患者。
[0003] 瑞格列奈外观性状为白色结晶性粉末，无臭。其在Ξ氯甲烧中易溶，在乙醇或丙酬 中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶。
[0004] 目前针对瑞格列奈固体形态的研究不太多，本发明致力于提供一种全新的固体形 式的瑞格列奈。
【发明内容】
阳〇化]本申请人长期致力于瑞格列奈原料药的深度和广度研究，W期开发出多种形式的 瑞格列奈原料药用于药物制剂。
[0006] 本发明的一个目的是提供一种瑞格列奈化合物，该瑞格列奈化合物提高了原料药 的溶解性、稳定性和生物利用度。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备上述瑞格列奈化合物的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供上述瑞格列奈化合物的用途和包含该瑞格列奈化合 物的药物。
[0009] 本发明所述的目的是通过W下技术方案实现的。
[0010] 一种瑞格列奈化合物，其具有如式（I)所示结构，该瑞格列奈化合物是W瑞格列 奈为活性成分，W葡甲胺为共晶形成物，一个瑞格列奈分子与一个葡甲胺分子组成基本结 构单元的药物共晶，
[0011]
[0012] 其中A为葡甲胺，具有式（II)结构
[0013]
[0014]进一步的，上述瑞格列奈化合物，其使用化-Κα福射的X-射线粉末衍射图谱，W 反射角2Θ表示，在5.8 + 0.2。，7.8±0.2。，10.7 + 0.2。，12.6 + 0.2。，16.4 + 0.2。、 18. 3 + 0. 2。，19. 8 + 0. 2。，22. 5 + 0. 2。，24. 9 + 0. 2。，28. 9 + 0. 2、39. 1 + 0. 2。处有特征 峰。
[0015] 上述瑞格列奈化合物，其差热谱图的最大吸热峰为118+2Γ。
[0016] 一种上述瑞格列奈化合物，瑞格列奈化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017] 将摩尔比为1:1的瑞格列奈、葡甲胺加入乙酸异戊醋-Ξ氯甲烧混合溶剂中，所述 瑞格列奈与乙酸异戊醋-Ξ氯甲烧混合溶剂的质量体积比为Ig:30ml~40ml;所述乙酸异 戊醋-Ξ氯甲烧混合溶剂中Ξ氯甲烧的体积分数为55-65% ;加热至60~70°C;揽拌或超 声使溶解；缓慢降溫；揽拌析晶，控制揽拌转速在20~40转/分；静置4~6小时后过滤； 减压干燥，干燥的溫度为30~40°C，干燥时间为4-6小时，得到瑞格列奈化合物。
[0018] 优选的，上述瑞格列奈化合物的制备方法，所述瑞格列奈与乙酸异戊醋-Ξ氯甲 烧混合溶剂的质量体积比为Ig:35ml;所述乙酸异戊醋-Ξ氯甲烧混合溶剂中Ξ氯甲烧的 体积分数为60% ;所述加热，加热至65°C;所述缓慢降溫为控制在6小时降溫至10°C;所 述揽拌析晶，控制揽拌转速在30转/分；静置5小时后过滤；所述减压干燥，干燥的溫度为 35°C，干燥时间为5小时。
[0019] 本发明提供的制备方法W瑞格列奈和葡甲胺为原料，通过在水和有机溶剂组成的 混合溶剂体系中先加热溶解，再降溫析晶的过程，制得本发明提供的瑞格列奈化合物，该方 法工艺简单，操作简便易行，便于大规模的工业化生产。
[0020] 本发明提供的瑞格列奈化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
[0021] 本发明的有益效果：
[0022] 本发明提供了具有式（I)所示结构的瑞格列奈化合物，并提供了其制备方法和用 途。本发明提供的瑞格列奈化合物保持了瑞格列奈本身的药效，在溶解性、稳定性和生物 利用度上都有明显的改观，其制备方法工艺简单、操作简便。实验表明，本发明提供的瑞格 列奈化合物与瑞格列奈市售品相比休止角减小，流动性更好，各项药代动力学参数AUCO-t、 Cmax、Tmax更优，生物利用度得到显著提高，更利于药物制剂的生产。
【附图说明】
[0023] 图1本发明所述的瑞格列奈化合物的XRPD图。
[0024] 图2本发明所述的瑞格列奈化合物的DSC图。
【具体实施方式】
[00巧]下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0026] 实施例1本发明所述瑞格列奈化合物的制备
[0027] 称取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入634. 2ml乙酸异戊醋、915. 3mlΞ氯甲 烧，加热至65°C，揽拌溶解，得到澄清溶液。缓慢降溫6小时，降至10°C，W30转/分的转速 进行揽拌析出结晶，静置5小时后过滤，35°C减压干燥5小时，得到瑞格列奈化合物61. 8g， 收率95. 2%。
[0028] 所得瑞格列奈化合物的晶型参数见图1、图2。
[0029] 实施例2本发明所述瑞格列奈化合物的制备
[0030] 称取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入611.6ml乙酸异戊醋、747. 5mlS氯甲 烧，加热至60°C，超声使溶解，得到澄清溶液。缓慢降溫6小时，降至10°C，W20转/分的 转速进行揽拌析出结晶，静置4小时后过滤，3(TC减压干燥4小时，得到瑞格列奈化合物 59. 8g，收率 92. 1%。
[0031] 所得瑞格列奈化合物的晶型参数如实施例1。
[0032] 实施例3本发明所述瑞格列奈化合物的制备
[0033] 称取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入6342ml乙酸异戊醋、11778mlΞ氯甲 烧，加热至70°C，超声使溶解，得到澄清溶液。缓慢降溫6小时，降至10°C，W40转/分 的转速进行揽拌析出结晶，静置6小时后过滤，4(TC减压干燥6小时，得到瑞格列奈化合物 58. 5g，收率 90. 1%。
[0034] 所得瑞格列奈化合物的晶型参数如实施例1。
[0035] 试验例1流动性测定
[0036] 采用注入法（固定漏斗法）测定本发明瑞格列奈化合物及市售瑞格列奈的休止 角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心形成一个圆锥体，当物料从粉 体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，结果见表1。
[0037] 表1休止角测定结果
[0038]
[0039] W40] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。上表1的试验结果可看出：本发明提供的瑞格列奈化合物的休止角与市售品相 比明显减小，表明其流动性更优越，更利于满足生产需要。
[0041] 试验例2药代动力学试验
[0042] 试验目的：通过药代动力学试验考察本发明瑞格列奈化合物的生物利用度。
[0043] 试验药物：本发明实施例1提供的瑞格列奈化合物作为试验药；瑞格列奈市售品 作为对照药。
[0044] 试验动物：Wistar大鼠，体重150-200g，雌雄并用。
[0045] 给药剂量和方式：大鼠禁食过夜，口服灌胃给药lOOmg/kg。
[0046]采血时间：给药前和给药后0. 25、0. 50、1. 00、1. 50、2. 00、3. 00、4. 00、6. 00、 12. OOho
[0047] 试验方法：血样采集后，收集于试管内，经离屯、分离出血清，-12度冰盒保存备用， 分别取血清样品0. 5mlWHPLC方法测定血清药物浓度，计算得出主要药代动力学参数。W48] 试验结果：见表2
[0049] 表2药代动力学试验结果 阳化0]
[0051] 上表2数据表明，本发明提供的瑞格列奈化合物的AUCO-t、Cmax明显高于市售 瑞格列奈，而Tmax也明显加快，表明本发明提供的瑞格列奈化合物生物利用度得到显著提 高，优于市售瑞格列奈。
[0052] 试验例3本发明所述瑞格列奈化合物稳定性
[0053] 对本发明实施例1制备的瑞格列奈化合物进行稳定性试验，结果见表3。
[0054] 表3实施例1瑞格列奈化合物的稳定性结果 阳化引
[0057] 上表3数据表明，本发明提供的瑞格列奈化合物在苛刻试验、长期试验、加速试验 中，有关物质、形状、含量均无明显变化，具有良好的质量稳定性。
[0058]W上仅是本发明的优选实施方式，并不用W限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种瑞格列奈化合物，其具有如式（I)所示结构，该瑞格列奈化合物是以瑞格列奈 为活性成分，以葡甲胺为共晶形成物，一个瑞格列奈分子与一个葡甲胺分子组成基本结构 单元的药物共晶，其中，A为葡甲胺，具有式（II)结构2. 根据权利要求1所述的瑞格列奈化合物，其特征在于，其使用Cu-Κα辐射的 X-射线粉末衍射图谱，以反射角2Θ表示，在5.8±0.2°，7.8±0.2°，10.7±0.2°， 12·6±0·2 °，16·4±0·2 °、18·3±0·2 °，19·8±0·2 °，22·5±0·2 °，24·9±0·2 °， 28. 9±0. 2、39. 1±0. 2° 处有特征峰。3. 根据权利要求1或2所述的瑞格列奈化合物，其特征在于，其差热谱图的最大吸热峰 为 118±2°C。4. 一种如权利要求1或2所述的瑞格列奈化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤： 将摩尔比为1:1的瑞格列奈、葡甲胺加入乙酸异戊酯-三氯甲烷混合溶剂中，所述瑞 格列奈与乙酸异戊酯-三氯甲烷混合溶剂的质量体积比为lg:30ml~40ml;所述乙酸异戊 酯-三氯甲烷混合溶剂中三氯甲烷的体积分数为55-65% ;加热至60~70°C;搅拌或超声 使溶解；缓慢降温；搅拌析晶，控制搅拌转速在20~40转/分；静置4~6小时后过滤；） 减压干燥，干燥的温度为30~40°C，干燥时间为4-6小时，得到瑞格列奈化合物。5. 根据权利要求4所述的瑞格列奈化合物的制备方法，其特征在于，所述瑞格列奈与 乙酸异戊酯-三氯甲烷混合溶剂的质量体积比为lg:35ml;所述乙酸异戊酯-三氯甲烷混 合溶剂中三氯甲烷的体积分数为60% ;所述加热，加热至65°C;所述缓慢降温，控制在6小 时降温至l〇°C;所述搅拌析晶，控制搅拌转速在30转/分；静置5小时后过滤；所述减压干 燥，干燥的温度为35°C，干燥时间为5小时。
【专利摘要】本发明涉及一种瑞格列奈化合物及制备方法，属于医药技术领域。本发明提供了具有式(I)所示结构的瑞格列奈化合物，并提供了其制备方法和用途。本发明提供的瑞格列奈化合物保持了瑞格列奈本身的药效，在溶解性、稳定性和生物利用度上都有明显的改观，其制备方法工艺简单、操作简便。实验表明，本发明提供的瑞格列奈化合物与瑞格列奈市售品相比休止角减小，流动性更好，各项药代动力学参数AUC0-t、Cmax、Tmax更优，生物利用度得到显著提高，更利于药物制剂的生产。
【IPC分类】C07D295/135, A61P3/10
【公开号】CN105254592
【申请号】CN201510759486
【发明人】马海波, 李明海, 李志鹏, 周如亮
【申请人】石家庄市华新药业有限责任公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月10日