专利名称：瑞格列奈的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种成本有效且在工业上有利的制备瑞格列奈(repaglinide)的方法。
背景技术：
化学上，瑞格列奈是具有通式I的S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸， 式I这可以从美国专利No.5,312,924中得知。它属于一种新型降血糖苯甲酸衍生物。相比用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的磺酰脲类化合物，它提供明显更好的生物曲线。
美国专利No.5,312,924说明了一种制备瑞格列奈的方法，所述方法包括使通式II所示(S)-胺和通式III所示的羧酸反应，制得通式I所述的瑞格列奈， 式II
式III式中，W表示(保护的)羧基或者其活性衍生物，并且若需要的话，断开所述保护基。
在N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺或者三苯基膦/四氯化碳和三乙胺存在下进行通式II所示(S)-胺和通式III所示羧酸的反应。N，N’-羰基二咪唑昂贵，且在使用三苯基膦/四氯化碳必须进行色谱法纯化来制得所需纯度的瑞格列奈时其产率低(50-55％)。使用N，N’-二环己基碳二亚胺会产生副产物二环己基脲，这只有通过重复结晶所述产物来除去，导致循环时间和生产成本增大。而且，所述N，N’-二环己基碳二亚胺有毒，并且不宜以工业规模使用。
已知这一方法的几种变换方式，包括缩合不同取代的胺和羧酸，之后通过对取代基进行合适的化学修饰来制得瑞格列奈。所有这些变换方式均包括额外的合成步骤，因此，并不适于以工业规模制备瑞格列奈。
因此，最好解决已有技术中的相关问题，并提供一种制备瑞格列奈的高效方法，所述方法通过使用不那么昂贵和危险的原料来提高经济效性，并且其产率更高。所述方法避免了色谱法或特殊的重结晶技术中冗长且麻烦的步骤，能经济且方便地以工业规模操作。
本发明提供一种制备通式I所示瑞格列奈的方法，所述方法包括a)在三甲基乙酰氯和碱存在下，使通式II所示的(S)-胺和通式IV所示的保护羧酸反应， 式IV式中，R是保护基；(b)除去所述保护基，制得瑞格列奈。
通式IV所示化合物中的保护基R是任意的羧酸保护基，它容易除去，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基等。
所述反应在合适碱的存在下进行，所述碱可以是有机碱或无机碱。合适的有机碱例子包括胺如二异丙胺、二环己胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺等。合适的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠等。
所述反应可以在合适溶剂如二氯甲烷、甲苯和二甲苯等中进行。所述反应在-25到40℃，较好在-10到25℃的温度下进行。
通过本领域已知的合适方法如酸性水解或碱性水解或者氢解作用，将羧酸保护基除去。
发明详述以下部分中，通过说明本发明方法的实施例描述了一个优选实施方式。但是，这决不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例制备S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯在-5℃下，将三甲基乙酰氯(5.4g，45mmol)加入3-乙氧基-4-乙氧基羰基苯基乙酸(10.0g，40mmol)、甲苯(50ml)和三乙胺(5.0g，49mmol)的混合物中，并搅拌1小时。然后，在10℃以下加入(S)-3-甲基-(2-哌啶子基苯基)-1-丁胺(9.8g，40mmol)的甲苯(20ml)溶液。将所述反应混合物的温度升至30℃，并将所述混合物搅拌过夜。然后，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在减压条件下蒸馏除去甲苯，制得粗产物。将所述粗产物溶于甲苯(35ml)中，加入己烷(200ml)，并将所述混合物冷却至0℃。过滤所得固体产物，并干燥制得14.0g目标化合物(产率73％，HPLC纯度99％)。
制备(S)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸在60-65℃下搅拌(S)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯(20g，41.6mmol)的变性酒精(200ml)溶液，并加入1N氢氧化钠溶液(62ml)。在60℃下搅拌2小时之后，将所述反应混合物冷却至35℃，并使用1N盐酸(约70ml)将pH调至约5.0。在35-40℃下搅拌所述溶液30分钟，冷却至0℃，并在0-5℃下搅拌1小时，制得结晶产物。通过过滤分离所述结晶，并用水洗涤。在60-65℃下的真空条件下干燥所述产物，制得瑞格列奈(17.8g，产率94％，化验由HPLC测得为99.5％)。
虽然已经就其具体实施方式
说明了本发明，但是对本领域的那些技术人员来说，某些修改和等价替换是显而易见的，并且包括在本发明的范围内。
权利要求
1.制备通式I所示瑞格列奈的方法， 式I所述方法包括a)在三甲基乙酰氯和碱存在下，使通式II所示的(S)-胺和通式IV所示的保护羧酸反应， 式II 式IV式中，R是保护基；(b)除去所述保护基，制得瑞格列奈。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述保护基R选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基和对甲氧基苄基。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，在有机碱或无机碱存在下进行所述反应。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机碱是胺。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于，所述胺选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺、二异丙胺和二环己胺。
6.权利要求3所述的方法，其特征在于，所述无机碱是碳酸钾或碳酸钠。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯和二甲苯。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在-25℃到40℃的温度下进行。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述温度为-10℃到25℃。
全文摘要
本发明涉及一种成本有效且在工业上有利的制备瑞格列奈的方法。
文档编号C07D295/135GK1571769SQ02820449
公开日2005年1月26日 申请日期2002年9月24日 优先权日2001年9月25日
发明者P·C·雷, J·S·巴布, M·萨尔曼, N·库马 申请人:兰贝克赛实验室有限公司