一种瑞格列奈的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种瑞格列奈的制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 瑞格列奈的化学名为（S)-2_乙氧基-4-[2_[[甲基-1-[2-(1_哌啶基）苯基]丁 基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸 收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理胰岛素分泌，有效控制餐后高血 糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖 尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供一 种新的手段。
[0003]关于瑞格列奈的制备方法，多篇文献有报道。
[0004] 合成路线1 :《吉林大学学报》中介绍了以4-甲基水杨酸、2-氯苯腈为原料，采用LDA/DMPU催化羧基化和Ph3P催化缩合反应为关键步骤合成瑞格列奈，总收率为10. 5 % ;工 艺流程如下合成路线1 :
【主权项】
1. 一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 制备如式B所示的化合物（S)-(+)-3-甲基-l-(2-哌啶基-苯基）丁胺 取如式A所示的化合物瑞格胺-N-乙酰-L-谷氨酸加入水中，然后加入氨水搅拌至全 溶，反应后萃取有机层，干燥，过滤，减压浓缩，制得如式B所示的化合物B;
2) 制备如式D所示的化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基）-苯 基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯 将如式C所示的化合物瑞格酸和三乙胺加入甲苯中溶解，冷却至-10?0°C，加入溶有 特戊酰氯的甲苯溶液，得到第一反应液，-10?〇°C下进行第一反应后，加入溶有步骤1)中 所得化合物B的甲苯溶液，室温反应9?12h后，加水搅拌，静置分层，取有机层，加入饱和 碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分层，再取有机层进行干燥，过滤，减压浓缩后，加入正己烷，冷却 析晶，制得如式D所示的化合物D;
3) 制备如式E所示的化合物（S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-l-[2-(l-哌啶基）苯基] 丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 碱性条件下，在乙醇中加入步骤2)所得化合物D，在55?65°C条件下水解反应3?10 小时，反应结束后，调节pH值至酸性，冷却析晶，制得含有如式E所示化合物E的瑞格列奈 粗品；
4) 瑞格列奈的精制 搅拌条件下，将所得瑞格列奈粗品溶解在丙酮与水的混合溶液中，加热，回流，过滤，冷 却析晶，制得瑞格列奈精品。
2. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加入氨水搅 拌至全溶后进行的反应具体为：搅拌反应25?60分钟。
3. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述第一反 应的反应时间为50?60分钟。
4. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述第一反 应的温度为-7?-10°C。
5. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，加入溶有特 戊酰氯的甲苯溶液的方式为滴加，所述加入溶有步骤1)中所得化合物B的甲苯溶液的方式 为滴加。
6. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述冷却 至-10?0°C的方式为采用低温冷却循环槽降温。
7. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述水解反 应的水解时间为5?10小时。
8. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述的调节 pH值至酸性，为调pH至4. 5?5. 5。
9. 如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法，其特征在于，所述步骤2)，3)或4)中，冷 却析晶的温度为-2?2°C。
10. -种如权利要求1所述的瑞格列奈的制备方法或如权利要求1所述的瑞格列奈的 制备方法所制得的瑞格列奈在制备降糖药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种瑞格列奈的制备方法及其应用。所述制备方法将瑞格胺·N-乙酰-L-谷氨酸与碱中和得瑞格胺，瑞格胺经过酰化后与瑞格酸缩合得中间体，中间体再水解制得瑞格列奈，它具有成本低、收率高、且工艺简单等优点，更适合于工业化生产。
【IPC分类】A61P3-10, C07D295-135
【公开号】CN104557778
【申请号】CN201510011786
【发明人】李仁祥, 丁长龙, 杨世聪, 夏可标
【申请人】蔡伦
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月9日