专利名称：一种改进的制备米格列奈的方法
技术领域：
本发明涉及一种工业合成式(ffl)的制备方法，更具体地说，本发明涉及一种制备米格 列奈的方法。
式(迈)化合物及其加成盐具有尤为有价值的药理学特性，它是一种促进胰岛素分泌的
有效物质，可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。式(ni)化合物，其制备方法和治疗用途描
述于欧洲专利EP0507534中，但化合物如式(ffl)的工业制备方法需要对所有反应歩骤、原 料、试剂溶剂进行深入地研究才能得到经济实用的生产工艺；上述欧洲专利所描述的合成方 法不能以最佳收率获得该化合物。事实上，通过该合成方法在制备米格列奈的同时，也制备 出了米格列奈的异构体，整个工艺不具备区域选择性合成，而且为获得纯度更高的米格列奈, 还需要进行多次纯化操作。中国专利ZL98806779则通过以琥珀二甲酯与苯甲醛为起始原料， 经过缩合、取代、不对称氢化、成盐等反应制备得到最终产物，反应类型比较经典，但在酸 酐与全氢化异吲哚反应中，容易产生异构体，使反应可控性大大下降。
由于该化合物的药学价值，还由于缺乏一种能以良好的收率获得纯度令人满意的化合物 的方法，从市售的廉价原料开始，我们进行了更深入的研究，开发出了一种新的特别有价值 的合成方法。
更具体地说，本发明涉及一种制备式(in)化合物的方法，其特征在于以(2s)-节基琥珀 酸与顺-全氢化异吲哚盐^在酰氯的存在下，在适当的溶剂中进行反应得到米格列奈产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备米格列奈的方法。
该方法能获得高收率、高纯度、低成本且符合药用质量要求的米格列奈钙。这将可节省 设备、人力等，縮短反应周期，降低成本，这在工业化生产中很重要。
一种合成米格列奈的方法，该方法包括将化合物(i )、化合物(ii) 一起反应制备米格 列奈，
其中，化合物(i)为
眾汉不
CO化合物(II)为:<formula>formula see original document page 4</formula>
这里，x代表药学上可接受的酸或者不存在。其中所述的药学上可接受的酸选自盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸及甲磺酸。
所述的反应进一歩包括反应在适当的溶剂中进行、反应温度在度零下151C^601C搅拌反 应1~20小时，反应液稀酸溶液酸化分液，有机相水洗，再用碱性溶液碱化分液，水相用有机 溶剂洗，再加入稀酸溶液酸化，有机溶剂提取，干燥，减压浓缩。
所述在适当的溶剂中进行反应是指在丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲 苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂。优选反应溶剂丙酮、四氢呋喃、 二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合溶剂。其中更优选反应溶剂丙酮、二 氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合溶剂。特别优选反应溶剂丙酮、二氯甲烷。所 述反应温度是零下15°C~60'C。优选反应温度是在零下10°C~30t:。最优选反应时间是8~16 小时。
所述反应中所使用的縮合剂是指氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、氯化亚砜、 三氯氧磷、草酰氯、乙酰氯的一中或一种以上的混合溶剂。其中优选氯甲酸乙酯、氯化亚砜、 草酰氯中的一种或一种以上的混合溶剂。
所述的碱性溶剂是指三乙胺、咪唑、吡啶、二异丙基乙胺的一中或一种以上的混合溶剂。 其中优选溶剂三乙胺。
所述的水洗用水的pH值为(K14的酸性、中性或碱性水溶液。所用酸性水溶液为无机酸 或有机酸如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、甲酸配制的稀酸水溶液。优选用盐 酸配制的稀酸溶液。所用碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氯钾配制成的7jC溶液。优选氢氧化钠水溶液。
所述反应液经水处理后，用于提取的有机溶剂是可以对米格列奈具有良好的溶解性的溶
剂，如乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸丙酯、乙(甲)酸异丙酯及乙(甲)酸特丁酯的有机酯
类，以及选自氯仿及二氣甲烷的氯代烃中的一种或者一种以上混合溶剂。优选提取溶剂是乙 酸乙酯。
本发明的方法可以是将化合物(II)悬浮于丙酮中，低温下滴加氯甲酸乙酯搅拌反应数 小时，然后加入化合物(I )低温反应数小时，反应液稀酸溶液酸化分液，有机相水洗，再 用碱性溶液碱化分液，水相用有机溶剂洗，再加入稀酸溶液酸化，有机溶剂提取，干燥，减 压浓縮得到药学上需要米格列奈粗品。
使用本发明方法制备米格列奈，操作简单、收率髙、成品纯度高、成本低廉。本发明方 法相较于文献提供的方法具有如下特点通过文献中的方法在制备米格列奈的同时，也制备 出了米格列奈的异构体，整个工艺不具备区域选择性合成，而且为获得纯度更高的米格列奈, 还需要进行多次纯化操作。而我方的方法中通过严格的条件控制可以大大降低米格列奈的异 构体的产生，并且通过酸碱的后处理可以显著提高米格列奈的纯度，而且简化了操作，提高 了收率。
具体实施例方式
通过以下实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一歩的详细说明。对于 本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 实施例l
将24.0g三乙胺(0.24mol), (2S)-节基琥珀酸12.0g (0.056nol)，咪唑8.0g (0.12mol), 120ml 二氯甲烷加入到500ml三口瓶中，冰盐浴降温至-10C,缓慢滴加二氯亚砜13.0g (0.12inol),控温T小于-101C。滴毕，控温(TC以下反应4小时，(TC以下加入顺-全氢化异 嘲哚盐酸盐9.2g (0.072mol),控温0'C以下反应8小时，向反应液中加入IN盐酸120ml, 分液，120ml水洗有机相一次，加入120fflllN氢煞化钠溶液搅拌l小时，分液，2X60ml乙酸 乙酯洗水相二次，lN緣酸中和水相至pH值为3左右，2 X 300mi乙酸《6酯萃取，分液，无水 硫酸钠干燥有机相3小时，过滤，减压浓缩得油状液体18.6g。 1MX(面积归--化銜含量 95.鄉。
将上述液体lS.eg (O.Oanol)溶于120ml乙醇中，加入到2L的三口瓶中，再加入2N氢 氧化钠溶液30iBl，滴加氯化钙溶液(6.8g氯化钙溶于240nd水)，大量國体析出，滴毕，加 入180ml乙醇搅拌l小时，过滤，5010常压干燥12{1,得类白色固体18.5&产率94%,
实施例2
将24. Og三乙胺(0.24fflo1), (2S)-节基琥珀酸i2.0g (0.056啦1), 12tol丙兩加入到 500ml三口瓶中，冰盐浴降温至-5",缓慢滴加氯甲酸乙酯6.78 (Q.062mo1),控温T小于-5 T。滴毕，控温(TC以下反应4小时，(m以下加入顺-全氣化异吲哚盐酸盐9.28(0.072 )1), 控温0TC以下反应8小时，向反应液中加入1N盐酸120ml，分液，120ml水洗有机相一次， 加入i20mllN氢氧化钠溶液搅拌l小时，分液，2X60ml乙酸乙酯洗水相二次，1N盐酸中和 水相至pH值为3左右，2X300ml乙酸乙酯萃取，分液，无水硫酸钠T燥有机相3小时，过 滤，减压浓缩得油状液体19.6g。 HPLC(面积归一化法)含量94.48%。
实施例3
将24. Og =乙胺(0.24鹏1), (2S)-节基琥珀酸12. Og (0.056mo1), 120ml 二氯甲烷加入 到500mi三口瓶中，冰盐浴降温至-l(TC,缓慢滴加草酰氯7,8g (0.062nol),控温T小^"10 ■C。滴毕，控温0"C以下反应5小时，(m以下加入顺-全氢化异喷哚盐酸盐9.28(0.072鹏1〉， 控温O'C以下反应8小时，向反应液中加入謂盐酸i20ffll，分液，120ml水洗有机相一次， 加入120rallN氢氧化钠溶液搅拌l小时，分液，2X6(M乙酸乙酯洗水相二次，W盐酸中和 水相至pH值为3左右，2 X 300ml乙酸乙酯萃取，分液，无水硫酸钠干燥有机相3小时，过 滤，减压浓缩得油状液体16.68, HPLC(面积归-'化法)含量96,76紫。
权利要求
1.一种合成米格列奈的方法，其特征在于该方法包括将化合物(I)、化合物(II)在碱性溶剂存在下，一起缩合反应制备米格列奈，其中化合物(I)为化合物(II)为式中，X代表药学上可接受的酸或者不存在。
2. 权利要求书1所述的方法，其中所述的药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 乙酸、甲酸及甲磺酸。
3. 权利要求i所述的方法，其中所述的反应进一歩包括反应在适当的溶剂中进行、反应温度 零下151C^60TC以及搅拌反应1~20小时。
4. 权利要求1所述的方法，其中所述的反应进一歩包括反应在适当的溶剂中进行、反应温度 零下1510~60"€以及搅拌反应1~20小时，反应液稀酸溶液酸化分液，有机相水洗，再用碱性 溶液碱化分液，水相用有机溶剂洗，再加入稀酸溶液酸化，有机溶剂提取，干燥，减压浓缩。
5. 权利要求1至4任一权力要求所述的方法，其中所述的溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上的混合溶剂。
6. 权利要求1至4任一权力要求所述的方法，其中所述的缩合剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸甲 酯、氯甲酸异丙酯、氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、乙酰氯中的一种或一种以上的混合溶剂。
7. 权利要求1至4任一权力要求所述的方法，其中所述的碱性溶剂选自三乙胺、咪唑、吡啶、 二异丙基乙胺中的一种或一种以上的棍合溶剂。
8. 根据权利要求4至7任一要求所述的方法，其中所述反应温度零下15"~60"。
9. 根据权利要求4至7任一要求所述的方法，其中所述反应时间1~20小时。
10. 根据权利要求4所述的方法，其中所述的水洗用水的pH值为(M4。
11. 根据权利要求4或10所述的方法，其中所述的稀酸水溶液是指用硫酸、.盐酸、氢溴酸、 氢氟酸、磷酸、乙酸、甲酸配制的稀酸水溶液。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述的稀酸水溶液用盐酸配制的稀酸水溶液，
13. 根据权利要求4或10所述的方法，其中所述的碱性溶液是指用氢氧化钠、氢氧化钾、氨 水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾配制成的水溶液。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述的碱性溶液是用氨氧化钠配制成的水溶液。
15. 根据权利要求4所述的方法，其中所述提取用有机溶剂选自乙(甲)酸乙酯、乙(甲)酸 丙亂乙(甲)酸异丙酯及乙(甲〉酸特丁酯的有机酯类，以及选自氯仿及二氯甲烷的氯代 烃中的一种或者一种以上混合溶剂。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述的提取用有机溶剂是乙酸乙酯。<formula>formula see original document page 2</formula>化合物(II)为:
全文摘要
本发明涉及一种制备米格列奈的方法，该方法包括将化合物(I)、化合物(II)在合适的溶剂里，搅拌反应1～20小时，反应液稀酸溶液酸化分液，有机相水洗，再用碱性溶液碱化分液，水相用有机溶剂洗，再加入稀酸溶液酸化，有机溶剂提取，干燥，减压浓缩，得到高收率、高纯度米格列奈。使用该方法制备米格列奈，操作简单、收率高、成本低廉。
文档编号C07D209/44GK101492411SQ20081005655
公开日2009年7月29日 申请日期2008年1月22日 优先权日2008年1月22日
发明者曹志华 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司