专利名称：一种头孢丙烯制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素药物的制备方法，尤其涉及一种以7-ACA (7-氨基头孢烷酸)为起始原料，合成抗生素药物头孢丙烯的工艺。NH2OCOOH背景技术头孢丙烯(ceQ)rozil)，化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基) 乙酰胺基]-8-氧代-3-(l-丙烯基)-5-硫代-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类广 谱抗菌药，对G+、 G—菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌活性尤 为突出。目前，已报道的合成头孢丙烯的方法基本是釆用GCLE、 GCLH 路线，如美国专利US4694079、中国专利公开号CN101024649、《头孢 丙烯的合成》-中国医药工业杂志.2004，35(7):388等。主要路线如下P<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>以GCLE或GCLH为原料合成头孢丙烯，总收率偏低，其中《头 孢丙烯的合成》 一文中采用的方法总收率仅为16.4%。而且GCLE、 GCLH国内货源紧缺，价格较高。发明内容本发明的目的是提供一种新的头孢丙烯制备方法，此工艺克服了 现有头孢丙烯制备方法中收率低，质量不稳定且原料难求的问题，显 著提高了收率，降低了成本，工艺路线简单，完全满足工业化生产的。本发明是以7-氨基头孢烷酸即7-ACA为起始原料，通过若干步反应得到头孢丙烯产品的方法，该方法包括以下步骤1)在-15 65。C内、醚类溶剂下，7-氨基头孢烷酸即7-ACA (I) 在催化剂存在下经硅烷化保护，碘化试剂取代，与三苯基磷进行叶立 德(Ylide)反应得7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸 三甲基硅基酯(II);<formula>formula see original document page 6</formula>(I) (II)2)化合物(n)在有机碱金属化合物催化下，与乙醛进行丙烯化(Wittig)反应，得到丙烯化产物7-三甲基硅基氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸三甲基硅基酯(III); Me3SiHN\ s<formula>formula see original document page 7</formula> (III)3)在溶剂存在下，化合物(III)与D-对羟基苯苷氨酸邓钾盐及 助剂进行反应得到化合物(6R,7R)-7-[(2R)-2-乙酯基-l-甲基-乙烯氨基 (4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(l-丙烯基)-5-硫代-l-氮杂 二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯(IV);<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)4)化合物(IV)经水解脱去保护基，后处理得头孢丙烯。 其中，步骤l)中所述的醚类溶剂为乙醚、二甲醚、甲乙醚、正丙醚、异丙醚、乙丙醚或正丁醚等，或其中任意两种或两种以上的混合物。步骤l)中所述的硅烷化保护剂为三甲基硅基二乙基胺、六甲基 二硅醚、N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)、双(三甲基硅基)脲 (BSU)、 N，O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺等，或其中两种或两种以上 的混合物。步骤l)中所述催化剂为咪唑及其衍生物，其摩尔用量为7-ACA 的摩尔量的1%~100%。步骤l)中所述碘化试剂为三甲基碘硅烷、碘化锂、碘化钠、碘 化钾等，或其中两种或两种以上的混合物。步骤l)中反应温度范围为-15 65"C，优选范围为0 4(TC。步骤2)中所述有机碱金属化合物为苯基锂、苯基钠、苯甲基锂、 苯甲基钠、苯甲酸锂、苯甲酸钠、苯乙酸锂、苯乙酸钠等，或其中两 种或两种以上的混合物，优选的为苯基锂或苯甲基锂。步骤2)中反应温度范围为-20 2(TC，优选范围为0 1(TC。步骤3)中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二 甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲 亚砜、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种或两种 或两种以上的混合物。优选的为二氯甲烷、DMF或丙酮。步骤3)中所述助剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸正丙酯、 氯甲酸异丙酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸甲酯、溴甲酸正丙酯、溴甲酸异 丙酯、甲基磺酸、乙基磺酸、正丙基磺酸、异丙基磺酸、N-甲基吗啉、 N-乙基吗啉、N-正丙基吗啉、N-异丙基吗琳中的一种或多种混合。优 选的为氯甲酸乙酯、甲基磺酸和N-甲基吗啉。步骤3)中反应温度范围为-100 0。C,优选为-80 -5(TC。步骤4 )中所述的水解脱去保护基的方法是指釆用能在水中生成 氢离子的物质使保护基团或一些支链脱去的方法，这些物质包括盐 酸、硫酸、磷酸、醋酸、氢溴酸、甲酸等，或其中两种或两种以上的 混合物。优选的为盐酸。所述后处理包括将经脱去保护基处理的溶液静置，取水相，调pH 值为3-4,过滤后取过滤物，得头孢丙烯粗品。最后可将头孢丙烯粗品进一步经过精制得头孢丙烯。所述的精制 可釆用本领域常规方法处理。本发明的由7-ACA合成头孢丙烯的总路线如下<formula>formula see original document page 9</formula>COOH本发明以7-ACA为起始原料制备头孢丙烯，釆用"一锅"法，中间 产物无需分离，直接参加下一步反应，减少了中间环节的损失，因此， 本发明与GCLE、 GCLH工艺相比，具备成本低、工艺路线简单易搡 作、收率较高等优点，符合工业化生产的需求。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯在洁净的250rnL反应瓶中加入乙醚100mL，搅拌下加入7-ACA 12g, BSA12.6g，咪唑0.15g惰性气体保护下加热至37。C，维持回流 7小时。回流结東，将物料冷却至5。C，加入三苯基磷13.5g,随后加 入三甲基碘硅垸8.8g，温度始终维持在4。C。在此温度下恒温反应6 小时左右，液相色谱检测原料7-ACA消失即为反应终点，得到化合 物7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯 (II)的混合溶液。实施例2 7-三甲基硅基氨基-3-(丙-l-烯基)-4-头孢烷酸三甲基硅基酯保持步骤i中的混合溶液温度在4士rc之间，向其中加入干燥的苯基锂5g，搅拌20分钟，再加入无水乙醛10.5mL，控制温度在-3±1 。C反应15小时，直到化合物(II)消失为反应终点，得化合物7-三 甲基硅基氨基-3-(丙-l-烯基)-4-头孢烷酸三甲基硅基酯(III)的混合溶 液，冷却至-15。C待用。 实施例3在洁净的100mL反应瓶中加入二氯甲烷50mL，然后一次性加入 D-对羟基苯苷氨酸邓钾盐5,2g,搅拌10分钟，降温冷却至-50'C，加 入DMF 10mL，甲基磺酸0.05g, N-甲基吗啉0.01g，继续冷却至-60 °C，加入氯甲酸乙酯1.8g，在-40。C保温反应2小时，然后立即将此 lOOmL反应瓶中的混合液加入到步骤2的混合溶液中，缓慢升温至-5 'C，反应30分钟，然后慢慢升至室温，得化合物(IV)的混合溶液。将15mL水和3mL浓盐酸的混合液慢慢加入到步骤3的混合溶液 中，边加边搅拌，加完后继续撹拌15分钟，然后静置15分钟，分出 有机层。水层中加入适量活性炭脱色，过滤掉固体，取滤液，用氨水 调节pH值到3左右有固体析出，搅拌l小时，静置l小时，过滤， 滤饼分别用少量水和丙酮洗涤，烘干，得头孢丙烯粗品。将此粗品加 入到适量水中，在4(TC搅拌1小时，过滤，再用适量丙酮洗涤，烘干，得精制后的头孢丙烯9.3g,总收率54.1%,顺反比为91.6:8.4。 实施例5在洁净的250mL反应瓶中加入正丁醚100mL,搅拌下加入7-ACA 12g， BSU 10.9g，咪唑1.5g惰性气体保护下加热至回流，并维持回 流8小时。回流结束，将物料冷却至5。C，加入三苯基磷13.5g,随 后加入三甲基碘硅烷8.8g，温度始终维持在0。C。在此温度下恒温反 应6小时左右，液相色谱检测原料7-ACA消失即为反应终点，得到 化合物(II)的混合溶液。其余步骤与实施例2-4相同。 实施例6基本制备过程同实施例1-4，不同的是实施例2中使用的有机碱 金属化合物为苯甲基锂。 实施例7基本制备过程同实施例1_4,不同的是实施例3中使用的助剂为 乙基磺酸、N-乙基吗啉、氯甲酸正丙酯。 实施例8基本制备过程同实施例l-4，不同的是实施例4中使用的水解脱保 护基的方法是采用硫酸的水溶液。 实施例9基本制备过程同实施例1-4,不同的是实施例1中使用的醚类溶 剂为乙醚与正丁醚的混合物，混合比例为乙醚:正丁醚=4:1 。 实施例10基本制备过程同实施例1-4,不同的是实施例3中使用的溶剂为 DMF与丙酮的混合物，混合比例为DMF:丙酮-1:5。虽然，上文中已经用 一般性说明及具体实施方案对本发明作了详 尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本 领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础 上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种头孢丙烯制备方法，其特征在于，其包括以下步骤1)在-15～65℃内、醚类溶剂下，7-氨基头孢烷酸(I)在催化剂存在下经硅烷化保护，碘化试剂取代，与三苯基磷进行叶立德反应得7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯(II)；2)化合物(II)在有机碱金属化合物催化下，与乙醛进行丙烯化反应，得到丙烯化产物7-三甲基硅基氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸三甲基硅基酯(III)；3)在溶剂存在下，化合物(III)与D-对羟基苯苷氨酸邓钾盐及助剂进行反应得到化合物(6R，7R)-7-[(2R)-2-乙酯基-1-甲基-乙烯氨基(4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯(IV)；4)化合物(IV)经水解脱去保护基，后处理得头孢丙烯。
2 )化合物(II)在有机碱金属化合物催化下，与乙醛进行丙烯化反应，得到丙烯化产物7-三甲基硅基氨基-3-(丙-l-烯基)-4-头孢烷酸三甲基硅基酯(III);<formula>formula see original document page 2</formula>3)在溶剂存在下，化合物(III)与D-对羟基苯苷氨酸邓钾盐及 助剂进行反应得到化合物(611,711)-7-[(211)-2-乙酯基-l-甲基-乙烯氨基 (4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(l-丙烯基)-5-硫代-l-氮杂 二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯(IV);<formula>formula see original document page 2</formula>4)化合物(IV)经水解脱去保护基，后处理得头孢丙烯。2. 根据权利要求l所述的头孢丙烯制备方法，其特征在于，步骤 1)中所述的醚类溶剂为乙醚、二甲醚、甲乙醚、正丙醚、异丙醚、 乙丙醚或正丁醚，或其中任意两种或两种以上的混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的头孢丙烯制备方法，其特征在于， 步骤l)中所述的硅烷化保护剂为三甲基硅基二乙基胺、六甲基二硅 醚、N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺、双(三甲基硅基)脲、N,O-双(三甲基 硅基)三氟乙酰胺，或其中两种或两种以上的混合物。
4. 根据权利要求l-3任意一项所述的头孢丙烯制备方法，其特征 在于，步骤l)中所述催化剂为咪唑及其衍生物，其摩尔用量为7-氨 基头孢垸酸的摩尔量的1%~100%。
5. 根据权利要求l-4任意一项所述头孢丙烯制备方法，其特征在 于，步骤l)中所述砩化试剂为三甲基砩硅烷、磷化锂、碘化钠、碘 化钾，或其中两种或两种以上的混合物。
6. 根据权利要求l-5任意一项所述头孢丙烯制备方法，其特征在 于，步骤2)中所述有机碱金属化合物为苯基锂、苯基钠、苯甲基锂、 苯甲基钠、苯甲酸锂、苯甲酸钠、苯乙酸锂、苯乙酸钠，或其中两种 或两种以上的混合物。
7. 根据权利要求l-6任意一项所述头孢丙烯制备方法，其特征在 于，步骤3)中反应温度范围为-100 (TC，优选为-80 -5(TC。
8. 根据权利要求l-7任意一项所述的头孢丙烯制备方法，其特征 在于，步骤3)中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、 丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢^^喃、苯、甲苯中的一种或两种或两种 以上的混合物。
9. 根据权利要求l-8任意一项所述的头孢丙烯制备方法，其特征 在于，步骤3)中所述助剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸甲酯、溴甲酸正丙酯、溴甲 酸异丙酯、甲基磺酸、乙基磺酸、正丙基磺酸、异丙基磺酸、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-正丙基吗啉、N-异丙基吗啉中的一种或多种混合物。
10.根据权利要求l-9任意一项所述的头孢丙烯制备方法，其特 征在于，步骤4)中所述的水解脱去保护基的方法是指采用能在水中 生成氢离子的物质使保护基团或一些支链脱去的方法，所述物质包括 盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、氢溴酸、甲酸，或其中两种或两种以上的
全文摘要
本发明提供了一种头孢丙烯制备方法，其包括步骤7-氨基头孢烷酸(7-ACA)在催化剂存在下经硅烷化保护，碘化试剂取代，与三苯基磷反应得7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯；该产物与乙醛进行WITTIG反应，得7-三甲基硅基氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸三甲基硅基酯；然后该化合物与D-对羟基苯苷氨酸邓钾盐反应得到化合物(6R，7R)-7-[(2R)-2-乙酯基-1-甲基-乙烯氨基(4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；再水解处理后得头孢丙烯。本发明采用“一锅”法，中间产物无需分离，直接参加下一步反应，具备成本低、操作简便、总体收率较高等优点，符合工业化生产的需求。
文档编号C07D501/22GK101225088SQ200810056349
公开日2008年7月23日 申请日期2008年1月17日 优先权日2008年1月17日
发明者唐子安 申请人:南通康鑫药业有限公司