四氢吲唑酮或四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物及其盐的制作方法

专利名称：：四氢吲唑酮或四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物及其盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及四氢吲唑酮或四氢f]引哚酮取代的吲唑衍生物及其盐，以及它们的制备方法，和在治疗抗肿瘤的药物中的应用。
背景技术：
：最近十年来，肿瘤治疗取得了很大进展，每年都有新的抗肿瘤药物进入市场，提高了肿瘤患者的存活和生活质量。但是，癌症仍是危害人们健康的头号杀手。目前临床上使用的抗癌药物存在毒性大、耐药性差等缺陷。其中很多药物是通过抑制DNA合成来阻止癌细胞生长。然而这些药物不仅对癌细胞有杀伤力，对正常细胞也有同样的杀伤作用。结果这些药物对病人往往也造成不可逆转的毒性和副作用。人们迫切希望得到新型有效的抗肿瘤药物。
发明内容本发明的目的在于提供具有抗肿瘤活性的四氢n引哚酮和四氢卩引唑酮取代的吲唑衍生物，以及它们的制备方法，和在治疗抗肿瘤的药物中的应用。本发明提供一种四氢n引哚酮取代的吲唑衍生物化合物，具有下述通式(I):(I)其中，Ru表示H、卤素、取代的氨基、取代的哌嗪、取代的吡咯垸基或取代的哌啶；优选地，所述的取代的氨基为环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(l-哌啶)乙氨基、2-(l-吡咯烷基)乙氨基或(2—四氢呋喃)甲氨基；优选地，所述的取代的哌嗪为4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊垸基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪或4-(2-吡啶)哌嗪；优选地，所述的取代的吡咯烷基为3-羟基吡咯烷基；优选地，所述的取代的哌啶为4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3—羟基哌啶、4一氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(l-吡咯垸基)哌啶或4-(2-(l-哌啶)乙氧基)哌啶；R"代表H、垸基、取代的烷基、芳香基或取代的芳香基；R3,代表H或卤素(F，Cl，Br，1)。本发明提供一种四氢吲唑酮取代的喷唑衍生物化合物，具有下述通式(II):(II)其中，Ru表示H、卤素、取代的氨基、取代的哌嗪、取代的吡咯烷基或取代的哌啶；优选地，所述的取代的氨基为环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(l-哌啶)乙氨基、2-(l-吡咯烷基)乙氨基或(2—四氢呋喃)甲氨基；优选地，所述的取代的哌嗪为4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊垸基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪或4-(2-吡啶)哌嗪；优选地，所述的取代的吡咯垸基为3-羟基吡咯垸基；优选地，所述的取代的哌啶为4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3—羟基哌啶、4一氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(l-吡咯烷基)哌啶或4-(2-(l-哌啶)乙氧基)哌啶；R22代表H、烷基、取代的烷基、芳香基或取代的芳香基；R42代表H、烷基、取代的烷基、烷酰基或芳香酰基；R32代表H或卣素(F，Cl，Br，1)。活性测定结果表明，本发明提供的上述化合物，及其在药学上可接受的盐均具有抑制肿瘤细胞及恶性细胞生长的特点，所述的肿瘤细胞包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌、血癌等癌细胞，因而可用于制备防治乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌、血癌的药物。所述的上述化合物在药学上可接受的盐包括这些化合物的硫酸盐(sulfuric)、盐酸盐(hydrochloric)、磷酸盐(phosphoric)、氢溴酸盐(hydrobromic)、柠檬酸盐(citric)、马来酸盐(maleic)、苯乙醇酸盐(mandelic)、琥珀酸盐(succinic)、富马酸盐(ftimaric)、乙酸盐(acetic)、乳酸盐(lactic)、硝酸盐(nitric)、磺酸盐(sulfonic)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonic)、甲磺酸盐(methanesulfonic)、苯甲酸盐(benzoic)、酒石酸盐(tartaric)或碳酸盐(carbonicacid)具体实施例方式一、中间体(A1—A14)的合成1.l-叔丁醇氧甲酰基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-6-氟吲唑(Al)的制备在反应瓶中加入2，4-二氟苯氰(15克，0.11摩尔)，乙醇(50毫升)，搅拌下加入85%水合肼(4.5克，0.12摩尔)。反应混合物加热回流搅拌3小时，冷却后用二氯甲垸萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗涤，得到5.3克，产率32%;mp(°C)163-165;iHNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.5(s,1H)，7.65(d,lH)，6.97(d，lH)，6.72(b,lH)，5.40(s,2H);MS152.2(M+H)。将上述产品(5.0克，33毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(40毫升)，加入DMAP(4-N，N-二甲氨基吡啶，1.2克，10毫摩尔)，再加入叔丁氧碳酸酐(16克，73毫摩尔)，反应在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用乙酸乙酯/环己烷(70:30)洗脱，得到9.4克，产率81%;mp(。C)121-123;'丽MR(500MHz，DMSO-D6)5(j)pm):7.95(b,lH)，7.70(d,lH)，7.00(d,lH)，6.75(d,H)，1.35-1.50(b,18H);MS352.2(M+H)。2.1H-3-叔丁醇氧甲酰氨基-6-氟吲唑(A2)的制备(A2)合成方法同Al，叔丁氧碳酸酐的用量减至(1:1.10)，产率96%;mp(。C)186-188;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):10.95(s,lH),7.82(b,lH)，7.58(d,lH),7.15(d,lH),6.63(d,H)，1.40-1.50(s,9H);MS252.2(M+H)。3.l-甲基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-6-氟吲唑(A3)的制备(A3)将lH-3-叔丁醇氧甲酰氨基-6-氟吲唑(A2)(2.5克，0.01摩尔)溶于干燥的DMF(25毫升)中，加入氢化钠(0.26克，O.Oll摩尔)，搅拌3分钟后，滴加碘甲垸(1.41克，0.01摩尔)的二氯甲垸溶液(IO毫升)，加完后搅拌l小时。用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用乙酸乙酯/环己烷(70:30)洗脱，得到2.2克，产率83%;mp(。C)161-163;'HNMR(500MHz,DMSO-D6)S(ppm):7.88(b,lH)，7.63(d,lH)，6.94(d，lH)，6.72(d,H)，3.65(s,3H),1.35陽1.45(s,9H);MS266.1(M+H)。4.l-丙烯基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-6-氟tl引唑(A4)的制备o(A4)合成方法同A3，产率76%;mp(。C)175-177;!HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.94(b,lH)，7.72(d,lH)，7.12(d,lH),6.86(d,H)，5.52(b,1H),4.90-4.98(b,2H)，3.95(b,2H)，1.35-1.45(s,9H);MS292.1(M+H)。5.l-叔丁醇氧甲酰基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-4,6-二氟吲唑(A5)的制备(A5)合成方法同A1，产率45°/。(两步)；mp(。C)155-157;'画MR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.卯(b,lH)，6.74(d,lH),6.47(d,lH),1.30-1.50(b，18H);MS370.2(M+H)。6.1H-3-叔丁醇氧甲酰氨基-4，6-二氟吲唑(A6)的制备(A6)合成方法同A2，产率87%;mp(。C)165-678;、HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.88(s,lH),7,84(b,lH)，6.93(d,lH)，6.56(d,H)，1.35-1.50(s,9H);MS270.2(M+H)。7.l-甲基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-4,6-二氟吲唑(A7)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(A7)合成方法同A3，以A6为起始原料，产率54%;mp(。C)173-175;l[NMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.87(b,lH)，6.88(d,lH)，6.47(d,H)，3.72(s,3H)，1.35-1.45(s,9H);MS284,1(M+H)。8.l-丙烯基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-4,6-二氟吲唑(A8)的制备、(A8)合成方法同A4，产率56%;mp(。C)181483;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.84(b,lH)，6.92(d,lH)，6.45(d,m),5.61(b,1H),4.85-4.93(b,2H)，4.12(b,2H),1.35-1.50(s,9H);MS310.2(M+H)。9.l-叔丁醇氧甲酰基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-5,6-二氟吲唑(A9)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(A9)合成方法同A5，产率41%(两步)；mp(。C)177-179;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.86(b，lH)，6.91(d,lH)，6.72(d,lH)，1.30-1,50(b,18H);MS370.2(M+H)。10.l-甲基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-5,6-二氟吲唑(A10)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(A10)合成方法同A3，产率67%;mp(。C)166-168;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.92(b,lH)，6.95(d,lH)，6.80(d,H)，3.68(s,3H)，1.35-1.45(s,9H);MS284.1(M+H)。11.l-丙烯基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-5，6-二氟吲唑(All)的制备1(All)合成方法同A4，产率52%;mp(。C)157-159;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.89(b,lH)，7.02(d，lH),6.85(d,lH),5.64(b，1H),4.88-4.95(b,2H)，4.16(b,2H),1.35-1.50(s,9H);MS310.2(M+H)。12.l-叔丁醇氧甲酰基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-5-氯-6-氟吲唑(A12)的制备(A12)合成方法同A5，产率52%(两步):mp(。C)181-183;'麵R(500MHz，DMS0-D6)S(卯m):7.91(b,1H)，6.86(d,1H)，6.65(d,1H),1.30-1.50(b,18H);MS386.2(M+H)。13.1-甲基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-5-氯-6-氟吲唑(A13)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(A13)合成方法同A3,产率55%;mp(。C)172-174;iHNMR(500MHz，DMSO-D6)S(卯m):7.89(b,lH)，6.91(d,lH),6.72(d,H),3.65(s,3H)，1.35-1.45(s,9H);MS300,2(M+H)。14.l-丙烯基-3-叔丁醇氧甲酰氨基-5-氯-6-氟H引唑(A14)的制备1(A14)合成方法同A4,产率60%;mp(。C)166-168;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.92(b,lH)，6.98(d，lH),6.79(d,lH)，5.59(b，1H),4.89-4,94(b，2H)，4.05(b,2H),1.35-1.50(s邻)；MS326.1(M+H)。本专利合成所用到的其它中间体，如3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和3，6，6-三甲基1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮等的合成方法如在夏敏、张同祥、王一飞和邢国文在"四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物及它们的应用"(中国发明专利，申请号200610087495.1;PCT发明专利，申请号PCT/CN2006/001281)"中所公开的。二、本发明化合物的制备实施例l.1-(6-(3-氨基-l-甲基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮在反应瓶中加入3，6，6-三甲基1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0.20克，l.l毫摩尔)，干燥的DMF(15毫升)，氢化钠G3毫克，1.3毫摩尔)，搅拌下加入A3(0.3克，1.1毫摩尔)，反应物加热至15(TC搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用乙酸乙酯/环己烷(60:40)洗脱，得到0.34克中间体，将其溶于三氟乙酸中(15毫升)，室温搅拌2小时，溶剂减压除去，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲垸/甲醇(90:10)洗脱，得到0.22克，产率84%;mp(。C)195-197;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.67-7.69(d,1H),7.38-7.40(b,1H):7.13-7,15(d,1H)，3.76(b,2H),3.62(s,3H),2.66(s,3H)，2.41(s，2H),2.38(s,2H),1.09-1.11(s:6H);MS324.2CM++1)。实施例2.1-(6-(3-氨基-l-丙烯基)fi引嗖)-3，6，6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲唑-4-酮以中间体A4为起始原料，同实施例1中的方法合成1-(6-(3-氨基-l-丙烯基)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢H引唑-4-酮，产率54%(两步)；mp(。C)173-175;i丽MR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7,71-7.73(d,1H),7.39-7.41(b,1H)，7.11-7.13(d,1H),5.75(m,1H),4.95-4.98(m,2H)，3.97(m,2H)，3,72(s,2H)，2.64(s,3H)，2.42(s,2H),2.37(s,2H),1.07-1.10(s,6H);MS350.2(M十+1)。实施例3.1-(6-(3-氨基-1-(3-(l-甲基环己-4-氨基)-4-氨甲酰苯基))B引唑)—3,6,6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮按照实施例l的方法，由3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和Al合成得到相应的1-(6-(l-叔丁氧甲酰基-3-叔丁氧甲酰氨基)吲唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6,7-四氢B引唑-4-酮，产率78%;mp(。C)157-159;!HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.92-7.94(b,1H),7.69-7.71(d,1H),7.51-7.53(d,1H)，6.78-6.80(m，1H),2.66(s,3H),2.44(s,2H),2.35(s,2H),1.08-Ul(s,6H);MS510.3(M++1)。上述产品(0.25克，0.4毫摩尔)溶于三氟乙酸(15毫升)脱去叔丁氧甲酰基得到相应的1-(6-(lH-3-氨基)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢卩引唑-4-酮0.1克，产率80%。将l-(6-(lH-3-氨基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0.1克，0.3毫摩尔)溶于干燥的DMF(15毫升)，加入氢化钠(10毫克，0.4毫摩尔)，搅拌下加入4-氟-2-(l-甲基哌啶-4-氨基)苯氰(70毫克，0.3毫摩尔)，反应加热至150。C搅拌2小时。冷却后用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用乙酸乙酯/环己垸(80:20)洗脱，得到97毫克产品。将其溶解于甲醇(20毫升)，加入DMSO(5毫升)，2NNaOH(l毫升)，和30%的过氧化氢(1毫升)，反应物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲垸/甲醇(95:5)洗脱，得到52毫克，产率33%;mp(0C)218-220;'丽MR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.72-7.74(d,1H),7.67-7.69(d,1H),7.63-7.65(d,1H),7.33-7.35(d,1H),6.77-6.79(d,1H),6.45-6.47(s,1H),5.68(b,2H),3.67(b,2H),3.32(s,3H),2.69(s,3H)，2.42(s，2H),2.15-2.25(m，6H)，1.10-1.12(s,6H);MS541.3(M++1)。实施例4.1-(6-(3-氨基-1-(3-(4-羟基环己氨基)-4-氨甲酰苯基))B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮按照同实施例3中的方法，合成l-(6-(3-氨基-1-(3-(4-羟基环己氨基)-4-氨甲酰苯基))吲唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮，产率28%;mp(。C)203-205;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.64-7.66(d,1H),7.58-7.70(d，1H)，7.53-7.56(d,1H),7.24-7.26(d,1H),6.63-6.65(d,1H),6.41-6.43(s,1H),5.66(b,2H)，3.65(b,2H),2.67(s，3H)，2.41(s,2H),2.32(s,2H),1.55-1.65(m，8H),1.07-1.10(s,6H);MS542.3(M++1)。实施例5.1-(6-(3-氨基-lH-4-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮1-(6-(3-氨基-lH-4-氟)卩引唑)-3，6,6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢n引唑-4-酮和A5按实施例1方法合成，产率57%;mp(。C)171-173;、HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.35(s,1H),7.18-7.20(d,1H),6.83-6.85(d,1H),3.66(b,2H)，2.66(s,3H)，2.43(s,2H),2.35(s,2H),1.08-1.10(s,6H);MS328.1(M++1)。实施例6.1-(6-(3-氨基-lH-5-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(化合物1-06)1-(6-(3-氨基-lH-5-氟)f]引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A9按实施例1方法合成，产率44%;mp(。C)182-183;!HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.43(s,1H),7.48-7.50(d,1H),7.26-6.28(d,1H),3.68(b，2H)，2.65(s，3H)，2,42(s,2H),2.36(s，2H)，1.07-1.09(s，6H);MS328.1(M++1)。实施例7.1-(6-(3-氨基-m-5-氯)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮1-(6-(3-氨基-lH-5-氯)ti引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A12按实施例1方法合成，产率51%;mp(°C)193-195;!HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.51(s,1H),7.61-7.63(d，1H),7.42-7.45(d,1H),3.66(b,2H),2.64(s,3H)，2.43(s,2H),2.37(s,2H),1.09-1.ll(s,6H);MS344,1(M++1)。实施例8.1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-4-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-4-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由3，6，6-三甲基1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A8按实施例1方法合成，产率36%;mp(。C)157-159;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.32-7.34(d,1H),6.67-6.69(d,1H),5.68(m，lH),4.91-4.93(m，2H),4.03(m,2H)，3.69(b,2H),2.65(s,3H)，2.44(s,2H),2.36(s,2H),1.07-1.10(s,6H);MS368.2(M++1)。实施例9.1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氟)吲唑)-3，6,6-三甲基-l，5,6，7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(化合物1-09)1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢U引唑-4-酮由3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和All按实施例1方法合成，产率42%;mp(。C)164-166;'丽MR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.27陽7.29(d,1H)，6.97-6.99(d,1H),5.72(m,lH),4.96-4.98(m,2H)，3.97(m,2H),3.68(b,2H),2,67(s,3H)，2.46(s，2H),2.34(s,2H),1.07-1.09(s,6H);MS368.2(M++1)。实施例IO.1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氯)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢H引唑-4-酮1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氯)[]引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由3,6，6-三甲基-1,5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A14按实施例1方法合成，产率48%;mp(。C)177-179;IHNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.68-7.70(d,1H)，7,62-7.64(d,1H),5.69(m,m),4.95-4.98(m,2H),4.07(m,2H)，3.71(b,2H),2.69(s,3H)，2.476(s，2H)，2.36(s，2H),1.08-1.10(s,6H);MS384.1(M++1)。实施例ll.1-(6-(3-氨基-l-甲基-4-氟)卩引挫)-3，6,6-三甲基-l，5，6，7-四氢卩引唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(化合物1-11)1-(6-(3-氨基-l-甲基-4-氟)tl引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A7按实施例1方法合成，产率65%;mp(。C)176-178;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.23-7.25(d,1H),6.78-6.80(d,1H),3.70(b，2H),3.63(s,3H),2.68(s,3H)，2.40(s,2H),2.37(s，2H),U0-1.12(s,6H);MS342.2(M十+l)。实施例12.1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氟)U引挫)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(化合物1-12)1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢卩引唑-4-酮由3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A10按实施例1方法合成，产率57%;mp(。C)182-184;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.44-7.47(d,1H),7.28-7.30(d，1H),3,74(b,2H),3.65(s,3H),2.69(s,3H)，2.43(s，2H),2.39(s,2H),1.07-1.09(s,6H);MS342.2(M++l)。实施例13.1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氯)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氯)n引唑)-3，6，6-三甲基-1,5，6，7-四氢吲唑-4-酮由3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A13按实施例1方法合成，产率53%;mp(。C)174-176;!丽MR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.51-7.53(d,1H),7.33-7.35(d,1H),3.70(b，2H),3.62(s,3H)，2.67(s,3H)，2.44(s，2H),2.37(s，2H)，1.09-1.1l(s,6H);MS358.1(M++l)。实施例14.1-(6-(3-乙酰氨基-l-甲基)卩引唑)-3，6,6-三甲基-l，5,6，7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(化合物1-14)1-(6-(3-氨基-l-甲基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(实施例1)(100毫克，0.3毫摩尔)溶解于干燥的DMF(15毫升)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.5毫升)，搅拌下加入乙酸酐(36毫克，0.3毫摩尔)。反应在室温下搅拌2小时，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲垸/甲醇(95:5)洗脱，得到76毫克，产率69%;mp(°C)187-189;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.67-7,70(d,1H),7.55-7.57(d,1H),7.42-7.44(d,lH),6,91-6.93(d,1H),3.72(s，3H),2.68(s,3H)，2.43(s，2H),2.35(s,2H),2.14(s,3H),1.08-Ul(s,6H);MS366,2(M++l)。实施例15.l陽(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基)ti引唑)-3,6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(化合物1-15)l-(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由1-(6-(3-氨基-l-丙烯基)吲唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(实施例2)和乙酸酐按实施例14的方法合成，产率55%;mp(°C)193-195;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.72-7.74(b,1H),7.63-7.65(d，1H)，7.47-7.49(d,lH),6.92-6.94(d，1H)，5.71(m，lH),4.97-4.99(m:2H),3,95(m,2H),2.70(s,3H)，2.45(s,2H),2.37(s,2H)，2.20(s,3H),1.10-1.12(s，6H);MS392.2(M++l)。实施例16.1-(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基-4-氟)B引哗)-3,6,6-三甲基-1，5,6,7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(化合物1-16)1-(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基-4-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-4-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(实施例8)和乙酸酐按实施例14的方法合成，产率76%;mp(。C)201-203;!HNMR(500MHz,DMSO-D6)S(ppm):7.67-7.69(b,1H)，7.37-7.39(d,lH),6.77-6.79(d,1H),5.68(m，lH),4.93-4.95(m，2H)，3.91(m,2H)，2.68(s,3H)，2.42(s，2H),2.35(s,2H),2.17(s，3H),1.07-1.10(s,6H);MS410.2(M+十l)。实施例17.1-(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基-5-氟)t!引唑)-3,6,6-三甲基-1，5,6,7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(化合物1-17)1-(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基-5-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮由1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(实施例9)和乙酸酐按实施例14的方法合成，产率62%;mp(。C)214-216;iHNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.69-7.7l(b，1H),7.25-7.27(d，lH),6.94-6.96(d，1H),5.66(m,lH),4.91-4.93(m,2H),3.96(m,2H),2.64(s,3H)，2.44(s,2H),2.37(s,2H),2.12(s,3H),1.08-1.ll(s，6H);MS410.2(M++l)。实施例18.1-(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基-5-氯)B引唑)-3,6,6-三甲基-1,5，6,7-四氢吲唑-4-酮(化合物1-18)1-(6-(3-乙酰氨基-l-丙烯基-5-氯)B引啤)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢B引唑-4-酮由1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氯)n引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(实施例10)和乙酸酐按实施例14的方法合成，产率71%;mp(。C)189-191;i;HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7,73-7.75(b,1H),7.58-7.60(d，lH)，7.26-7.28(d，1H),5.69(m,m),4.97-4.99(m,2H),3.97(m,2H),2.67(s,3H)，2.43(s,2H),2.35(s,2H),2.15(s,3H),1.07-U0(s,6H);MS426.2(M++l)。实施例19至实施例35的共同中间体(B1)——1-(6-(1-叔丁氧甲酰基-3-叔丁氧甲酰氨基-4-氟)H引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮的合成1-(6-(l-叔丁氧甲酰基-3-叔丁氧甲酰氨基-4-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(Bl)由3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮和A5按实施例1的方法合成(不用三氟乙酸脱除叔丁氧甲酰基保护基)，产率63%;mp(。C)232-234;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.67-7.69(s,lH),6.75-6.77(d,1H),6,56-6.58(d,1H),2.68(s,3H)，2.44(s,2H),2.37(s,2H),1.35-1.50(b,18H),1.09-1.ll(s,6H);MS528.2(M++1)。实施例19.1-(6-(3-氦基-lH-4-环己氨基)H引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢喷唑-4-酮/(化合物1-19)1-(6-(l-叔丁氧甲酰基-3-叔丁氧甲酰氨基-4-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢口引唑-4-酮(B1)(0.2克，0.3毫摩尔)，DMF(15毫升)，N，N-二异丙基乙胺(0.2毫升)，环己胺(0.2毫升)，反应物加热至100°C搅拌3小时，冷却，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗漆，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用乙酸乙酯/环己垸(85:15)洗脱，得到一蛋黄色粉状固体，溶于三氟乙酸(15毫升)并在室温下搅拌2小时。产物用二氯甲垸萃取，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，去除溶剂，产物用硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲垸/甲醇(90:10)洗脱，得到55毫克产品，产率44。/o;mp(。C)197-199;1HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.43(b,1H)，6.56-6.59(d,lH),6.32-6.34(d,1H),3.82(m,3H),2.68(s,3H)，2.42(s，2H),2.36(s,2H),1.45-1.70(m,11H),1.09-l.ll(s,6H);MS407.3(M+十l)。实施例20.1-(6-(3-氨基-lH-4-环戊氨基)n引唑)—3,6，6-三甲基-l,5,6，7-四氢卩引唑-4-酮/(化合物1-20)合成方法同实施例19，产率51%;mp(°C)175-177;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.52(b,1H)，6.61-6.63(d,lH)，6.35-6.37(d,1H),3.86(m,3H),2,69(s,3H)，2.43(s,2H),2.37(s,2H),1.50-1.72(m,9H),1.10-1.12(s,6H);MS393.2(M++l)。实施例21.1-(6-(3-氨基-lH-4-环丁氨基"引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢[]引啤-4-酮合成方法同实施例19，产率43。/。；mp(。C)154-156;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.56(b，1H),6.65-6.67(d,lH),6.02-6.04(d，1H),3.72-3.75(m,3H),2.67(s,3H)，2.42(s,2H),2.35(s,2H),1.73-2.11(m,7H)，1.08-1.10(s,6H);MS379.2(M++l)。实施例22.1-(6-(3-氨基-m-4-环丙氨基)卩引唑)-3，6,6-三甲基-1，5,6,7-四氢吲唑-4-酮/(化合物1-22)合成方法同实施例19，产率36%;mp(。C)167-169;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.63(b,1H),6.57-6.59(d,lH),6.11-6.13(d,1H),3.80-3.82(m,3H),2.69(s,3H)，2.43(s,2H),2.36(s,2H)，1.26(b,1H),1.10-l.ll(s,6H),0.5-0.7(m,4H);MS365.2(M++l)。实施例23.1-(6-(3-氨基-lH-4-丙烯氨基)B引唑)-3,6,6-三甲基-1,5，6，7-四氢喷唑-4-酮合成方法同实施例19，产率62%;mp(。C)173-175;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.54(b,1H),6.64-6.66(d，lH),6.25陽6.27(d,1H),5.65(m,lH)，4.96-4.98(m,2H)，3.76-3.78(m,3H)，3.63(m,2H),2.68(s，3H)，2.42(s,2H),2.34(s,2H),l,07-1.09(s,6H),MS365.2(M++l)。实施例24.1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))卩引唑)-3,6,6-三甲基-1,5，6,7-四氢吲唑-4-酮(化合物1-24)合成方法同实施例19，产率62%;mp(。C)173-175;1HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.63(b,1H),6.67-6.69(d,lH)，6.19-6.21(d,1H)，3.68-3.74(m,3H),2.67(s,3H)，2.43(s，2H),2.35(s,2H),1.46-1.58(m,4H),1.10-1.12(s,6H)，MS423.2(M++l)。实施例25.1-(6-(3-氨基-lH-4-(3-羟基环己氨基))B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮/"(化合物1-25)合成方法同实施例19，产率28%;mp(。C)142-146;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.57(b，1H)，6.62-6.64(d,lH)，6.23-6.25(d，1H)，3.72-3.76(m，3H),2.68(s,3H)，2.42(s,2H),2.34(s,2H)，1.43-1.59(m,8H),1.10-U3(s，6H),MS423.2(M十+l)。实施例26.1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-羟基环己氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢卩引唑-4-酮合成方法同实施例19，产率23。/。；mp(。C)157-159;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.54(b,1H)，6.65-6.67(d,lH),6.32墨6.34(d，1H),3.71-3.75(m，3H),2.67(s,3H)，2.43(s，2H),2.35(s,2H)，1.38-1.55(m,8H),1.09-1.1l(s,6H),MS423.2(M++l)。实施例27.1-(6-(3-氨基-m-4-(3-羟基环戊氨基))口引哗)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮/(化合物I-27)合成方法同实施例19，产率31%;mp(。C)172-174;iHNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.57(b,1H),6.62-6.64(d，lH),6.26-6.28(d,1H),3.69-3.74(m，3H)，2.68(s,3H)，2.45(s,2H)，2.37(s，2H)，1.58-1.75(m,6H),1.07-1,10(s,6H),MS410.2(M+十l)。实施例28.1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-(4-吗啉)乙氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(化合物1-28)合成方法同实施例19，产率36%;mp(。C)187-189;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.53(b,1H),6.67-6.69(d,lH)，6.33-6.35(d,1H),3.73-3.77(m,3H),3.69-3.72(t,4H),2.98-3.01(b,2H)，2.55-2.58(b,6H),2.57(s,3H),2.54(b,4H),2.67(s,3H)，2.42(s,2H),2.34(s,2H)，1.06-1.09(s,6H),MS438,3(M++l)。实施例29.1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-[l,2,3]三氮唑乙氨基))B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮/"(化合物1-29)合成方法同实施例19，产率40%;mp(。C)173-175;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.57(b，1H),7.47-7.50(m,2H),6.66-6.68(d,lH),6.29-6.31(d,1H),3.68-3.76(b,5H),3.31-3.33(b,2H),2.58(s,3H),2.45(s,2H),2.34(s，2H),1.07-1.09(s,6H),MS420.2(M++l)。实施例30.1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-(l-吡咯))乙氨基)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮合成方法同实施例19，产率53%;mp(。C)184-186;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.54(b,1H),6.69-6.71(d,lH),6.33-6.35(d,1H),3.68-3.72(m,3H),3.03-3.05(b，2H),2.59(s,3H)，2.42-2.47(b,4H),2.33(s,2H),1.94-1.96(m,4H)，1.52陽1.54(m,4H),1.07-1.09(s,6H),MS422.3(M十+1)。实施例31.1-(6-(3-氨基-出-4-(2-(l-哌啶))乙氨基)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮/(化合物1-31)合成方法同实施例19，产率37%;mp(。C)168-170;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.57(b,1H),6.73-6.75(d，lH)，6.28-6.30(d，1H),3.71-3.76(m，3H)，2.97-2.99(b,2H)，2.59(s,3H)，2.17-2.51(b,8H),1.46-1.51(m,6H),1.08-1.10(s,6H),MS436,3(M++l)。实施例32.1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-(l-甲基-4-吡啶)氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮/(化合物1-32)合成方法同实施例19，产率24%;mp(。C)157-159;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.63(b,1H),6.67-6.69(d,lH),6.34-6.36(d,1H)，3.69-3.74(m,3H),2.57(s,3H)，2.39-2.44(b,5H)，2.34(s,2H)，2.06-2.09(m,4H)，1.57-1.62(m,4H),1.08-1,10(s，6H),MS422.3(M++l)。实施例33.1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-(l-丙烯基-4-吡啶)氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>合成方法同实施例19，产率36%;mp(。C)184-186;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.58(b,1H)，6.71-6.73(d,lH),6.37-6.39(d，1H),5.59(m,lH)，4.92-4.94(m，2H),3.71-3.76(m,3H),2.89-2.91(m，1H),2.58(s,3H)，2.45(b，2H),2.34(s,2H),2.15-2.18(m,4H),1.54-1.58(m,4H),1.07-1.09(s,6H),MS448.3(M++l)。实施例34.1-(6-(3-氨基-111-4-(l-吡啶))吲唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6，7-四氢吲唑-4-酮/(化合物1-34)合成方法同实施例19，产率18%;mp(°C)199-201;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.55(b,1H)，6.62-6.64(d,lH),6,23隱6.25(d,1H),3.66-3.71(b,2H),3.21-3.23(b,4H),2.59(s,3H)，2.42(s,2H),1.91-1.93(b，4H),1.50-1.52(b,2H)，1.08-1.09(s,6H);MS393.2(M++l)。实施例35.1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基-l-吡啶))吲唑)-3,6,6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮合成方法同实施例19，产率22%;mp(。C)173-175;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.58(b,1H),6.67-6.69(d,lH),6.26-6.28(d，1H)，5.00-5.02(m,1H),3.69-3.74(b,2H),3.50國3.53(m,2H),3.21-3.24(m,2H),2.84(s,2H)，2.57(s,3H)，2.43(s,2H),1.95-1.97(m,2H),1.09-l.ll(s,6H);MS409.2(M++l)。在实施例36至实施例55中的化合物都含有一个3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮的取代基。其中，很多化合物是通过中间体B2来合成。1-(6-(l-叔丁氧甲酰基-3-叔丁氧甲酰氨基-4-氟)n引唑)—3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢口引哚—4-酮(B2)由3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮和A5按实施例1方法合成(不用三氟乙酸脱除叔丁氧甲酰基保护基)，产率75%;mp(°C)194-196;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):7.83-7.85(b,lH),6.78-6.80(d,1H),6.63-6.65(d,IH)，6.42-6.44(b,IH),2.66誦2.68(s，2H),2.34-2.36(s,2H),2.11-2.13(s,3H)，1.33-1.47(b,18H),1.08-1.10(s，6H);MS527.3(M++l)。实施例36.1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基-l-吡啶))吲唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲哚-4-酮1—(6-(3-氨基-冚-4-(4-羟基-l-吡啶))口引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢卩引哚-4-酮由中间体B2和4-羟基哌啶按实施例19的方法合成，产率29%;mp(。C)147-149;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.63(b,1H),6.72-6.74(d，lH),6.38-6.41(d,1H),6.21-6.23(m,1H),3.73-3.77(b,2H),3.42-3.44(m,2H),3.17-3.19(m,2H),2.43(s，2H)，2.34-2.36(s，2H),2,13(s:3H),1.38-1.47(m,4H)，1.07-1.10(s,6H);MS408.2(M++l)。实施例37.1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-(l-丙烯基-4-吡啶)氨基))B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮合成方法同实施例36，产率37%;mp(。C)184-186;iHNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.67(b,1H),6.63-6.65(d,lH),6.42-6,44(d,1H),6.18-6.20(m,1H),5.57(m，lH),4.97-4.99(m,2H),3.69-3.74(b,2H),3.12-3.14(m,2H)，2.42(s，2H),2.32-2.34(s,2H),2.11(s,3H),1.48-1.51(m:4H),1.07-1.10(s，6H);MS447.3(M++l)。实施例38.1-(6-(3-氨基-l-丙烯基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢B引哚-4-酮1-(6-(3-氨基-l-丙烯基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由A4和3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例2的方法合成得到，产率39%;mp(°C)186-188;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):7.69-7.71(d,1H)，7.43-7.45(b,1H),6.96-6.98(d,1H),6.37-6.39(s，1H)，5.75-5.77(m，1H),4.91-4.94(m,2H),3.99-4.01(m，2H)，3.69-3.72(b,2H),2.43(s:2H),2,36(s,2H),2,00(s,3H)，1.07陽l,09(s,6H);MS349.2(M++1)。实施例39.1-(6-(3-氨基-lH-4-氟)0引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮1-(6-(3-氨基-lH-4-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例36(B2)的方法合成，再经过三氟乙酸处理而得到。产率54%;mp(。C)169-171;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.71(b,1H)，6.83-6.85(d,lH),6.47-6.49(d,1H),6.23-6.25(m,1H),3.72-3.75(b，2H),2.43(s,2H),2.31-2.33(s，2H),2.14(s，3H),1.07陽1.09(s,6H);MS327.1(M++l)。实施例40.1-(6-(3-氨基-lH-5-氟)n引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮1-(6-(3-氨基-lH-5-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮的合成由A9和3，6，6-三甲基l，5,6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例1的方法合成，经三氟乙酸去除BOC保护基团而得到。产率47%;mp(。C)183-185;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):U.69(b,1H),6.81-6.83(d,lH),6.65-6.67(d,1H)，6.17-6.19(m,1H),3.68-3.72(b,2H),2.45(s,2H),2.33-2.35(s,2H),2.17(s,3H),1.08-1.10(s,6H);MS327.1(M++l)。实施例41.1-(6-(3-氨基-lH-5-氯)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮/(化合物1-41)1-(6-(3-氨基-m-5-氯)B引哇)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由A12和3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢卩引哚-4-酮按实施例1的方法合成，经三氟乙酸去除BOC保护基团而得到。产率62%;mp(。C)171-172;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.66(b，1H),7.24-7.26(d，lH),6.78-6.80(d,1H),6.21陽6.23(m,1H),3.70-3.74(b,2H)，2.43(s,3H),2.31-2.33(s,2H),2.14(s,3H),1.06-1.09(s,6H);MS343.1(M++l)。实施例42.1-(6-(3-氨基-l-烯丙基-4-氟)刚唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮1-(6-(3-氨基-l-烯丙基-4-氟)b引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由A8和3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例1的方法合成，经三氟乙酸去除BOC保护基团而得到。产率48%;mp(。C)188-190;lNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):6.76-6.78(d,1H),6.38-6.40(d,1H),6.23-6.24(s，1H),5.73(m,1H),4.91-4.93(m,2H),3.94-3.96(m,2H)，3.68-3.72(b,2H),2.43(s,2H),2.32(s,2H),2,16(s,3H),1.08-1.10(s,6H);MS367.2(M++1)。实施例43.1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氟)n引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(化合物1-43)1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由All和3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例1的方法合成，经三氟乙酸去除BOC保护基团而得到。产率62%;mp(。C)174-176;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):6.89-6.91(d,1H),6.57-6.59(d，1H),6.17-6.19(s,1H)，5.74-5.76(m，1H)，4.93-4.95(m,2H)，3.96-3.98(m,2H),3.69-3.75(b,2H),2.45(s，2H)，2.34(s,2H),2.17(s,3H),1.07-1.10(s,6H);MS367.2(M++1)。实施例44.1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氯)b引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(化合物1-44)1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氯)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由A14和3，6，6-三甲基l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例1的方法合成，经三氟乙酸去除BOC保护基团而得到。产率54%;mp(。C)191-193;i丽MR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):6.97-6.99(d，1H),6.65-6.67(d，1H),6.25-6.27(s,1H),5.67-5.69(m,1H),4.84-4.86(m,2H),3.91-3.93(m,2H),3.67-3.71(b,2H),2.43(s,2H),2.35(s,2H)，2.15(s,3H),1.07-1.10(s,6H);MS383翠++1)。实施例45.1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氟)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮l陽(6-(3-氨基-l-甲基-5-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由A10和3，6，6-三甲基1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例1的方法合成，经三氟乙酸去除BOC保护基团而得到。产率68%;mp(。C)164-166;!丽MR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):6.87-6.89(d,1H),6,53-6.55(d,1H),3.68-3.72(b,2H),3.63(s,3H),2.44(s,2H),2.37(s，2H),2.21(s，3H),1.07-1.09(s,6H);MS341,2(M++l)。实施例46.1-(6-(3-氨基-1-甲基-5-氯)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氯)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由A13和3，6，6-三甲基1，5，6，7-四氢吲哚-4-酮按实施例1的方法合成，经三氟乙酸去除BOC保护基团而得到。产率42%;mp(。C)175-177;1HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):6.73-6,75(d,1H),6.57陽6.59(d,1H),3.69-3.72(b,2H),3.67(s,3H),2.43(s,2H),2.35(s,2H),2.18(s，3H)，1.08-1.10(s,6H);MS357.1(M+十l)。实施例47.1-(6-(3-氨基-lH-4-环己氨基)卩引唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6，7-四氢H引哚-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>1-(6-(3-氨基-lH-4-环己氨基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6,7-四氢吲哚-4-酮由B2和环己胺按实施例36的方法合成得到。产率33%;mp(。C)155-157;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.72(b，1H),6.49-6.51(d,lH)，6.24-6.26(s，1H),6.08-6.10(d,1H),3.69-3.74(m,3H)，2.43(s,2H),2.35(s,2H)，2.18(s,3H)，1.57-1.62(m,4H),1.35-1.45(m,6H),1.07-1.10(s,6H);MS406.2(M++l)。实施例48.1-(6-(3-氨基-lH-4-环戊氨基)卩引唾)-3,6,6-三甲基-1,5，6，7-四氢吲哚-4-酮1-(6-(3-氨基-lH-4-环戊氨基)n引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由B2和环戊胺按实施例36的方法合成得到。产率26%;mp(。C)161-162;!HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):H.65(b,1H),6.53-6.55(d,lH),6.27-6.29(s，1H)，6.12-6.14(d,1H)，3.69-3.72(m，3H)，2.44(s,2H),2.34(s,2H),2.15(s,3H)，1.62-1.65(m,4H),1.41-1.44(m,4H),1.07-1.10(s，6H);MS392.2(M十+l)。实施例49.1-(6-(3-氨基-lH-4-环丁氨基)卩引哇)-3,6,6-三甲基-1，5,6,7-四氢吲哚-4-酮1-(6-(3-氨基-lH-4-环丁氨基)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢B引哚-4-酮由B2和环丁胺按实施例36的方法合成得到。产率40%;mp(。C)156-157;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.62(b,1H)，6.61-6.63(d,lH),6.22-6.24(s，1H)，6.15-6.17(d,1H),3.67-3.71(m,3H),2.45(s，2H),2.34(s,2H),2.17(s,3H)，1.91-1.93(m,4H),1.74-1.76(m，2H),1.08陽1.10(s，6H);MS378.2(M++l)。实施例50.1-(6-(3-氨基-lH-4-丙烯氨基)卩引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲哚-4-酮(化合物1-50)1-(6-(3-氨基-lH-4-丙烯氨基)H引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6,7-四氢吲哚-4-酮由B2和丙烯胺按实施例36的方法合成得到。产率36%;mp(。C)152-154;iHNMR(500MHz，DMSO-D6)S(卯m):11.73(b,1H),6.67-6.69(d,lH),6.23陽6.25(d,1H),6.16-6.18(s，1H)，5.61-5.63(m,lH),4.92-4,94(m，2H),3.72-3.76(m,3H)，3.66-3,68(m，2H),2.43(s,2H),2.35(s,2H),2.17(s，3H),1.07-1.09(s，6H)，MS364.2(M++l)。实施例51.1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-l，5,6,7-四氢吲哚-4-酮l陽(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由B2和4-羟基环己胺按实施例36的方法合成得到。产率45y。；mp(。C)163-165;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.67(b,1H),6.62-6.64(d,1H),6.22-6.24(d,1H)，6.11-6.13(s，1H)，3.67-3.72(m,3H)，2.45(s,2H),2.34(s,2H)，2.17(s，3H),1.45-1.56(m,8H),1.07-1,10(s,6H),MS422.2(M++l)。实施例52.l-(6-(3-氨基-lH-4-(3-羟基环己氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-l,5，6,7-四氢吲哚-4-酮1-(6-(3-氨基-111-4-(3-羟基环己氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由B2和3-羟基环己胺按实施例36的方法合成得到。产率36%;mp(。C)172-174;'HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.59(b，1H),6.57-6.59(d,1H),6.25陽6.27(d,1H),6.09-6.11(s，1H)，3.71-3.75(m,3H),2.46(s，2H),2.35(s,2H),2.15(s，3H),1.37-1.49(m,8H),1.08-1.10(s,6H),MS422.2(M++l)。实施例53.l-(6-(3-氨基-lH-4-(3-羟基环戊氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-l,5，6,7-四氢吲哚-4陽酮1-(6-(3-氮基-lH-4-(3-羟基环戊氨基))卩引唑)-3,6,6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由82和3-羟基环戊胺按实施例36的方法合成得到。产率51%;mp(。C)174-176;!HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.63(b,1H),6.63-6.65(d,1H),6.21-6.23(d,1H),6.13-6.15(s，1H)，3.69-3.73(m,3H),2.43(s,2H),2.34(s,2H),2.16(s,3H),1.62-1,75(m,6H),1.07-1.09(s,6H),MS408.2(M++l)。实施例54.l-(6-(3-氨基-lH-4-(2-(4-吗啉)乙氨基》吲唑)-3，6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲哚4-酮1-(6-(3-氨基-lH-4陽(2-(4-吗啉)乙氨基))口引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮由B2和2-(4-吗啉)乙胺按实施例36的方法合成得到。产率42%;mp(。C)158-160;'丽MR(500MHz，DMSO-D6)S(ppm):11.57(b,1H),6.65-6.67(d,lH)，6.25-6.27(s,1H),6.14-6.16(s，1H),3.71-3.74(m,3H),3.65隱3.67(t,4H)，2.95-2.97(b,2H),2.46陽2.58(b,8H),2.42(s,2H),2.35(s,2H),2.16(s,3H)，1.07-1.09(s，6H),MS437.3(M++l)。实施例55.l-(6-(3-氨基-lH-4-(2-(l-哌啶))乙氨基)卩引唑)-3，6,6-三甲基-1,5,6，7-四氢吲哚-4-酮1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-(l-哌啶))乙氨基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢口引哚-4-酮由B2和和2-(1-哌啶)乙胺按实施例36的方法合成得至ij。产率57%;mp(°C)174-176;!HNMR(500MHz，DMSO-D6)5(ppm):11.61(b,1H),6.68-6.70(d,lH)，6.27-6.29(d,1H),6.13-6.15(s，lH),3.68-3.73(m，3H),2.93-2,96(b,2H)，2.19-2.43(b,8H)，2.14(s,3H),1.40-1.45(m,6H),1.08-1.10(s,6H),MS435.3(M十+l)。实施例56.制备实施例24的化合物l-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))卩引唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲唑-4-酮的盐酸盐取l-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲唑-4-酮0.50克溶解于70毫升乙酸乙酯中，冰浴下通入干燥的盐酸气，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。按照此方法，制备实施例1至实施例23、实施例25至实施例55所得的化合物的盐酸±卜实施例57.制备l-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))tl引唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6，7-四氢n引唑-4-酮对甲苯磺酸盐。取l-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲唑-4-酮0.50克溶解于75毫升乙酸乙酯中，冰浴下加入1一5倍当量的对甲苯磺酸，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。按照此方法，制备实施例1至实施例23、实施例25至实施例55所得的化合物的对甲苯磺酸盐。实施例58.制备l-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))卩引唑)-3，6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲唑-4-酮酒石酸盐。取l-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲唑-4-酮0.55克溶解于90毫升乙酸乙酯中，冰浴下加入1—5倍当量的酒石酸，搅拌5-20分钟后除去溶剂得白色固体产物。按照此方法，制备实施例1至实施例23、实施例25至实施例55所得的化合物的酒石酸盐。实施例59.抗肿瘤生物活性以显微镜下观察细胞的形态变化结合MTT法测试了本发明实施例1—55制备的的55个化合物(抗肿瘤生物活性测试使用化合物1-01至化合物1-55的盐酸盐)和阳性药物长春新碱对A549(肺癌)，MCF-7(乳腺癌)，K562(慢性血癌)，HL60(急性血癌)，HT-29(直肠癌)，HeLa(宫颈癌)，H印G2(肝癌)，PC3(前列腺癌)等细胞的毒性。1.试验目的测定化合物1-01至化合物1-55总共55个样品对A549，MCF-7，K562，HL60,HT-29，Hela，HepG2，PC3细胞的毒性。2.样品的溶解化合物1-01至化合物1-55分别称取上述化合物4-5mg样品，用少量的DMSO溶解，再加PBS使其浓度为4-5mg/mL。阳性对照药长春新碱称取5.0mg长春新碱，溶于lmLPBS终浓度为5mg/mL。3.试验材料细胞A549(肺癌)，MCF-7(乳腺癌)，K562(慢性血癌)，HL60(急性血癌)，HT-29(直肠癌)，Hela(宫颈癌)，HepG2(肝癌)，PC3(前列腺癌)。细胞生长液含10%FBS的RPMI1640培养液。细胞维持液含1%FBS的RPMI1640培养液。阳性药物长春新碱4.试验方法采用96孔板微量细胞培养法。4.1单层细胞制备(预板)将培养瓶中生长良好的细胞用消化液常规消化，用RPMI1640生长液制成1.58><105cell/mL的细胞悬液，加入96孔板中，每孔100pL，置37°C，5%(302培养箱中孵育24h，生长成均匀一致的单层细胞。4.2药物稀释将各个样品的母液分别用细胞维持液做10倍、100倍、500倍、1000倍、5000倍、10000倍、100000倍稀释，得7个工作浓度梯度。4.3加样弃微孔中生长液，加入上述己稀释好的样品溶液，每孔100pL，每个浓度设3个复孔，同时设H行为正常细胞对照(加入无药细胞维持液100^iL/孔)组，置37'C，5%<:02培养箱中继续培养。4.4结果观察每天观察细胞生长情况，连续观察48h。4.5MTT法48小时后，加入5%的MTT，每孔10^L，于37。C，5%(302培养箱中继续培养，4h后，弃上清，加入10%的SDS，每孔100pL，过夜，酶标读数仪比色a=570nm)，测吸光度A值并计算药物对被筛选细胞的抑制率。被筛选细胞存活率(％)=(药物组A值/细胞对照组A值)xiOO%，抑制率(％)=1—存活率。按Reed-Muench方法计算细胞的半数抑制浓度(IC50)。5.实验结果按试验方法4测定的结果显示本发明化合物1-01至1-55和阳性对照药长春新碱对被筛选的肿瘤细胞有显著的抑制生长活性；但两者之间的效果比较有显著差异P0.05，说明化合物I-Ol至1-55的抗肿瘤细胞毒性明显高于长春新碱。结果见表l，表l为本发明化合物(I一Ol至I一55)对被筛选的肿瘤细胞抑制生长活性的实验数据。表l.实施例化合物对8种肿瘤细胞的抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>实验中，所有化合物采用的都是其盐酸盐的形式。权利要求1、一种四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物化合物，具有下述通式(I)其中，R11表示H、卤素、取代的氨基、取代的哌嗪、取代的吡咯烷基或取代的哌啶；R21代表H、烷基、取代的烷基、芳香基或取代的芳香基；R31代表H或卤素。2、根据权利要求l所述的四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述Rn的取代的氨基为环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(l-哌啶)乙氨基、2-(l-吡咯烷基)乙氨基或(2—四氢呋喃)甲氨基。3、根据权利要求l所述的四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述R"的取代的哌嗪为4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪或4-(2-吡啶)哌嗪。4、根据权利要求l所述的四氢吲哚酮取代的吲哇衍生物化合物，其中所述Ru的取代的吡咯烷基为3-羟基吡咯烷基。5、根据权利要求l所述的四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述Ru的取代的哌啶为4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3—羟基哌啶、4一氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌啶、4-(l-吡咯烷基)哌啶或4-(2-(l-哌啶)乙氧基)哌啶。6、根据权利要求l所述的四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述的化合物为1-(6-(3-氨基-1:-4-(4-羟基-l-吡啶))喂唑)-3，6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基—m-4-(4-(l-丙烯基-4-吡啶)氨基))B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1—(6-(3-氨基-l-丙烯基)巧l唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-氟)tl引唑)—3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-5-氟)吲唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-5-氯)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢卩引哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-烯丙基-4-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基陽l，5，6，7-四氢B引哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氟)n引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氯)d引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氟)H引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢B引哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氯)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-1H-4-环己氨基)喷唑)-3,6,6-三甲基-l,5，6,7-四氢B引哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-环戊氨基)口引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-环丁氨基)tl引唑)-3,6,6-三甲基-l,5,6,7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-丙烯氨基)B引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基-m-4-(4-羟基环己氨基))H引唑)-3,6,6-三甲基-l，5，6,7-四氢吲哚-4-酮、l-(6-(3-氨基-lH-4-(3-羟基环己氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-l,5，6,7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基—1H-4-(3-羟基环戊氨基))吲挫)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲哚-4-酮、1-(6-(3-氨基—lH-4-(2-(4-吗啉)乙氨基))吲唑)-3,6,6-三甲基-1，5,6,7-四氢吲哚-4-酮或1-(6-(3-氨基-111-4-(2-(1-哌啶))乙氨基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-1,5，6,7-四氢吲哚-4-酮。7、一种权利要求1至6之一所述的化合物在药学上可接受的盐。8、根据权利要求7所述的化合物在药学上可接受的盐，其中所述的盐为硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、乳酸盐、硝酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐或碳酸盐。9、权利要求1至6之一所述的化合物或权利要求7或8所述的化合物在药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。10、根据权利要求9所述的应用，其中肿瘤包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌或血癌。11、一种四氢吲唑酮取代的吲唑衍生物化合物，具有下述通式(II):(II)其中，Rn表示H、卤素、取代的氨基、取代的哌嗪、取代的吡咯烷基或取代的哌啶；R22代表H、垸基、取代的垸基、芳香基或取代的芳香基；R42代表H、烷基、取代的垸基、垸酰基或芳香酰基；R32代表H或卤素。12、根据权利要求ll所述的四氢吲唑酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述R,2的取代的氨基为环己氨基、乙氨基、4-羟基环己氨基、4-氨基乙酰氧基环己氨基、2-二乙氨基乙氨基、2_(4-吗啉)乙氨基、2-(1，2，3)三氮唑乙氨基、2-(1-(3，5-二甲基哌啶))乙氨基、2-(l-哌啶)乙氨基、2-(l-吡咯垸基)乙氨基或(2—四氢呋喃)甲氨基。13、根据权利要求U所述的四氢吲唑酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述R!2的取代的哌嗪为4-甲基哌嗪、4-(2-(4-吗啉)乙基)哌嗪、(4-环戊烷基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪或4-(2-吡啶)哌嗪。14、根据权利要求11所述的四氢n引唑酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述Ru的取代的吡咯烷基为3-羟基吡咯垸基。15、根据权利要求11所述的四氢B引唑酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述Ru的取代的哌啶为4-氧-哌啶、4-羟基哌啶、3—羟基哌啶、4一氨基乙酰氧基哌啶、4-(4-吗啉)哌锭、4-(l-吡咯垸基)哌啶或4-(2-(l-哌啶)乙氧基)哌啶。16、根据权利要求ll所述的四氢吲唑酮取代的吲唑衍生物化合物，其中所述的化合物为1-(6-(3-氨基-l-甲基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-丙烯基)口引挫)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-1-(3-(l-甲基环己-4-氨基)-4-氨甲酰苯基))(I引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基—1-(3-(4-羟基环己氨基)-4-氨甲酰苯基))吲唑)-3，6,6-三甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-氟)卩引唑)-3，6,6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-5-氟)fl引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-5-氯)口引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-4-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氟)卩引唾)-3，6，6-三甲基陽l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-丙烯基-5-氯)喷唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-甲基-4-氟)n引唑)—3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氧d引唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氟)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲哇-4-酮、i-(6-(3-氨基-l-甲基-5-氯)B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-乙酰氨基-l-甲基)吲唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-乙酰氨基-1-丙烯基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-乙酰氨基-1-丙烯基-4-氟)喷唑)-3,6，6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-乙酰氨基-1-丙烯基-5-氟)卩引唑)-3，6,6-三甲基-l，5,6,7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-乙酰氨基-1-丙烯基-5-氯)卩引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢卩引唑—4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-环己氨基)卩引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-环戊氨基)H引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-11^-4-环丁氨基)吲唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-环丙氨基)U引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-丙烯氨基)B引唑)-3,6,6-三甲基-1，5,6,7-四氢(!引唑-4-酮、l-(6-(3-氨基-lH-4-(4-羟基环己氨基))喷唑)-3,6,6-三甲基-1,5，6,7-四氢卩引唑-4-酮、1_(6-(3-氨基-lH-4-(3-羟基环己氨基))B引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-羟基环己氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，(6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-出-4-(3-羟基环戊氨基))吲唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢B引唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-(4-吗啉)乙氨基))口引唑)-3，6，6-三甲基-1，5，6，7-四氢B引唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-111-4-(2-[l,2,3]三氮唑乙氨基))喷唑)-(3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-(2-(l-吡咯))乙氨基)卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢喷唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4.(2-(l-哌啶))乙氨基)H引唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢B引唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-111-4-(4-(1-甲基-4-吡啶)氨基))吲唑)-3，6，6-三甲基-l，5，6，7-四氢n引唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-(4-(l-丙烯基-4-吡啶)氨基))卩引唑)-3，6，6-三甲基-l，5,6，7-四氢吲唑-4-酮、1-(6-(3-氨基-lH-4-(l-吡啶))B引唑)-3,6,6-三甲基-1,5,6,7-四氢1]引唑-4-酮或1-(6-(3墨氮基-lH-4-(4-羟基-l-吡啶》吲唑)-3,6，6-三甲基-1,5,6,7-四氢吲唑-4-酮。。17、一种权利要求11至16之一所述的化合物在药学上可接受的盐。18、根据权利要求17所述的化合物在药学上可接受的盐，其中所述的盐为硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、拧檬酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、乳酸盐、硝酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐或碳酸±卜19、权利要求11至16之一所述的化合物或权利要求17或18所述的化合物在药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。20、根据权利要求19所述的应用，其中肿瘤包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌或血癌。全文摘要本发明涉及四氢吲唑酮或四氢吲哚酮取代的吲唑衍生物，具有右述通式(I)或(II)，及其在药学上可接受的盐。本发明的这些化合物及其在药学上可接受的盐均具有抑制肿瘤细胞及恶性细胞生长的特点，所述的肿瘤细胞包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌、血癌等癌细胞，因而可用于制备防治乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌、肝癌、血癌的药物。文档编号C07D231/00GK101481353SQ200810055738公开日2009年7月15日申请日期2008年1月8日优先权日2008年1月8日发明者刘秋英,敏夏,张美英,柯杨,盛熊,王一飞,邢国文,钱垂文申请人:北京国药龙立生物医药新技术有限公司