专利名称：：一种制备含烯键和炔键取代基的手性α,α’-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物的方法
技术领域：
：本发明涉及手性化合物的制备方法，特别是涉及一种制备含烯键和炔键取代的手性a,a'-二取代吡咯烷的iV-Boc或W-Cbz衍生物的方法。技术背景含烯键和炔键取代基的手性a,a'-二取代吡咯烷及其AT-衍生物是许多具有重要生物活性的天然生物碱全合成的关键中间体。例如从动植物体内获得的对尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)生物学性质具有调控作用的先导化合物Anatoxin-a(式1)、Fermginine(式11)、Cocaine(式III)和Epibatidine(式IV)分子中均含有手性5-7员氮杂桥环结构。这类化合物可以通过含烯键和炔键取代基的手性a,oc'-二取代吡咯垸的7V-Boc或W-Cbz衍生物进行有效的RCM反应(烯烃关环复分解反应)来制备(Neipp，C.E.;Martin，S.F./Og.Oem.2003，6S，8867;Aggarwal，V.K.;Astle，C.J.;Rogers隱Evans，M.Og.2004，6，1469)。(式l)(式ii)(式iii)(式iv)但是，在现有的文献方法中，有效地合成含烯键和炔键取代基的手性a，oc'-二取代吡咯垸及其AM行生物仍然面临许多困难。例如使用著名的手性甘氨醇作为辅助试剂的"CN(R,S)"方法由于过于依赖催化氢化方法来除去手性辅助试剂残基，因此在制备含不饱和取代基的手性含氮杂环方面受到极大的限制(Husson,H-P.;Royer，JC&m.Soc.及ew.，1999，2S，384)。使用脯胺酸为手性源进行的结构修饰方法不仅步骤冗长，而且不具有普遍性(a.Brenneman，J.B.;Martin,S.F.Org.，2004，(5，1329;b.Aggarwal，V.K.;Astle，C.J.;Roger-Evans,M.6Vg.2004，6，1469.)。因而，丞待开发一种新型的制备含烯键和炔键取代基的手性a,oc'-二取代吡咯烷的AMBoc衍生物及W-Cbz衍生物的方法。
发明内容本发明的目的是提供一种制备含烯键和炔键取代基的手性oc，oc'-二取代吡咯烷的7V-Boc衍生物及W-Cbz衍生物的方法。其中，制备含烯键和炔键取代基的手性a，a'-二取代吡咯烷的A^-Boc衍生物的方法包括如下步骤1)将式V所示化合物与NaOH或KOH的水溶液、醇类和四氢呋喃组成的混合液进行去苄基反应；2)上述反应体系中加入(Boc)20进行反应，得到式VI所示含烯键和炔键取代基的手性a，a，-二取代吡咯烷的7V-Boc衍生物；其中，式V化合物中的R-和R^和式VI化合物中的R-和R1-，均为碳原子数为2-18的含烯键或炔键的取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>上述步骤1)中，NaOH或KOH水溶液的浓度为1.0mol/L以上，优选为6mol/L;醇类为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或其任意组合的混合物，优选甲醇；式V化合物与NaOH的摩尔比是1:1-10;6mol/L的NaOH水溶液、醇类和四氢呋喃的体积比为l:1-10:1-10，优选l:2:2;反应温度为室温至100°C，优选6(TC;反应时间为0.1-10小时。步骤2)中，(B0C)20与式V化合物的摩尔比为1:1-10，优选l:5;反应温度为0'C至10(TC，优选室温；反应时间为0.1-10小时。另外，本发明提供的制备含烯键和炔键取代基的手性cx,a'-二取代吡咯烷的AM:bz衍生物的方法，是将式V化合物与CbzCl在有机溶剂中进行反应，得到式VII所示含烯键和炔键取代基的手性a,ot'-二取代吡咯烷的7V-Cbz衍生物；其中，式V化合物中的R-和R^和式VII化合物中的R-和R1-，均为碳原子数为2-18的含烯键和炔键的取代基；所用有机溶剂为环己烷、正庚烷、苯或甲苯中的一种或其任意组合的混合物，优选甲苯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式VII)上述方法中，式V化合物与CbzCl的摩尔比为1:1-10，优选l:3;反应温度为室温至所用有机溶剂的沸点，优选5(TC;反应时间为1.0-12.0小时。各种常用的沸点高于5(TC的烃类溶剂均适用。为了提高式VII所示含烯键和炔键取代基的手性a，a，-二取代吡咯垸的7V-Cbz衍生物的产率，可在式V化合物与CbzCl在有机溶剂中反应1.0-12小时之后，加入三乙胺再反应0.5-5小时；其中，式V化合物与三乙胺的摩尔比为1:5-15;加入三乙胺进行反应的时间优选0.5小时。上述式V、VI和VII化合物中的R-和Ri-均可以是直链和支链的、环烷烃取代和芳基取代的碳原子数为2-18的含烯键和炔键的取代基。R-和R、可以相同，也可以不相同。本发明提供的制备含烯键和炔键取代基的手性a，ot'-二取代吡咯烷的7V-Boc或7V-Cbz衍生物的方法，可以在非催化氢解的条件下脱去苄基辅基来合成，反应条件简单，反应产物产率高，均在75%以上，反应过程可用TLC进行跟踪，且由于该反应不涉及手性碳原子，使得目标产物可完整的保留前体化合物的立体化学特征。由于W-Boc或AM3bz衍生物更易发生去保护反应，在有机合成领域可更方便地用于官能团的转化，具有广阔的应用前景。具体实施方式本发明所提供的制备含烯键和炔键取代基的手性a，a'-二取代吡咯垸的W-Boc衍生物及AM3bz衍生物的方法中，所用式V反应底物及其手性对映体是按照申请号为CN200510123756.6专利所提供的方法得到。从化学结构上看，式V化合物属于一个典型的Mannich碱，在酸性或者碱性的条件下可发生逆Mannich反应。因此，式V化合物可在非催化氢解的条件下脱去苄基，得到烯基和炔基取代的手性a，a'-二取代吡咯烷，从而进一步得到式VI和式VII所示的目标产物。上述反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。由于该反应不涉及到手性碳原子，所以目标产物均完整地保留了前体化合物的立体化学。本发明所提供的制备含烯键和炔键取代基的手性a，a'-二取代吡咯垸的7V-Boc衍生物的方法，是在碱性条件下使式V中间体首先发生逆Mannich反应，去掉苄基，生成手性a，a'-二取代吡咯垸；然后，再在上述反应体系中加入(Boc)20进行反应，得到式VI所示的目标产物。在上述去苄基步骤中，碱性条件由NaOH或KOH的水溶液提供；NaOH水溶液的浓度大于1.0mol/L即可，可为1.0-10.0mol/L，优选6mol/L。本发明所提供的制备含烯键和炔键取代基的手性a，oc'-二取代吡咯垸的7V-Cbz衍生物的方法，是将Cbz-Cl与式V化合物共热，放出的HC1首先使式V化合物脱掉苄基，所生成的手性a,ct'-取代吡咯烷接着被Cbz-捕捉，从而得到式VII所示的目标产物。上述制备含烯键和炔键取代基的手性a，ot，-二取代吡咯烷的W-Boc衍生物及W-Cbz衍生物的步骤如下所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>表1分别列举了利用本发明提供的方法得到的含有不同R-和R!-取代基的式VI和式VII所示目标产物的结构和产率。其中，序号为VI-a至VI-e为手性a，a'-二取代吡咯垸的7V-Boc衍生物；以及目标产物，序号为VII-a至VII-e为手性a,a'-二取代吡咯烷的W-Cbz衍生物。序号V-a至V-e分别为不同R-和W-取代基的式V所示反应物。表1式V-VII所示的结构和产率<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>VII-ePhC三C-CH2=CHCH2-81VII-dCH2=CH-CH2=CHCH2-83VII-eCH2=CHCH2-CH2=CHCH2-76下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例1、(2&5i)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-a)的制备式VI-a将化合物(式V-a，1.0g，2.72mmol)与氢氧化钠水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)生成的溶液在6(TC下搅拌反应1.0小时。然后将体系冷至室温，加入(Boc)20(2.97g,13.6mmol)后继续搅拌反应0.5小时。TLC显示反应完成后，减压下蒸去大部分有机溶剂。然后向残留物中依次加入H2O(20mL)和Et2O(30mL)。分出的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水Na2S04干燥。蒸去溶剂后得的粗产物经柱层析(硅胶，PE-EtOAc)得到0.56克(87%)油状的(2&57)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸叔丁酯(式VI-a)。[a]D25=+32.6°(c0.2,CHC13)13CNMR:5153.7,134.7,116.9，84.5,79.6,69.6,57.5,48.4,39.5，38.8,31.6,29.6,28.8,28,2(3C)。元素分析CalcdforC14H21N02:C,71.46;H,8.99;N,5.95.Found:C,71.29;H,9.13;N，6.07。表明所得化合物正确。实施例2、(2&5i0-2-烯丙基-5-(l-丙炔基)批咯烷-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-b)的制备式VI-b米用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-b化合物，得到(2&57)-2-烯丙基-5-(l-丙炔基)吡咯垸-l-碳酸叔丁酯(式VI-b)，产率85%。[a]D25=+28.9°(c0.2，CHC13)13CNMR:3154.0,135.2,116.6，79.4,77.2,57.6,49.1,39.4,32.2,29.4，28.5,3,4(3C)。元素分析CalcdforC15H23N02:C,72.25;H,9.30;N,5.62.Found:C,72.04;H,9.47;N,5.48。表明所得化合物正确。实施例3、(2&57)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-l-碳酸叔丁酯(式VI-c)的制备式VI-c采用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-c化合物，得到(27，57)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-c)，产率87%。[a]D25=+37.7。(c0.2,CHC13)13CNMR(600C):5154.0,135.1,131.6(2C),128.1(2C),127.9,123.6,116.9,90.5,81.9，79.7,57.7，49.5,39.2,32.2,29.5，28.5(3C)。元素分析CalcdforC20H25NO2:C,77.14;H,8.09;N,4.50.Found:C,76.87;H，8.02;N,4.68。表明所得化合物正确。实施例4、(2&57)-2-烯丙基-5-乙烯基吡咯烷-l-碳酸叔丁酯(式VI-d)的制备式VI-d采用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-d化合物，得到(2&57)-2-烯丙基-5-乙烯基吡咯烷-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-d)，产率82%。[a]D25=-45.1。(c0.2,CHC13).13CNMR(500C):5154.7,140.1,135.3，116.6，113.7,77.2,60.5，58.2,39.7,30.4,28.9，28.4(3C)。元素分析CalcdforC14H23N02:C,70.85;H,9.77;N,5.90.Found:C,70.56;H,9.73;N,5.98.。表明所得化合物正确。实施例5、(2&5i)-2，5-二烯丙基吡咯烷-l-碳酸叔丁酯(式VI-e)的制备式VI-e采用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-e化合物，得到(2&5i)-2,5-二烯丙基吡咯垸-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-e)，产率80%。13CNMR:5154.7,135.3(2C),116.7(2C)，79.4,77.2,58.0(2C),40.0，28.5(5C)。元素分析CalcdforC15H25N02:C,71.67;H,10.02;N,5.57.Found:C，71.49;H,10.21;N,5.50。表明所得化合物正确。实施例6、(2&5i)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸苄酯(式VII-a)的制备式VII-a将化合物(式V-a，1.0g，2.72mmol)和苄氧酰氯(1.39g，8.16mmol)的甲苯(5mL)溶液在110。C下加热1小时后冷至80°C。然后加入Et3N(82mg，8.16mmol)再搅拌0.5小时。将反应体系冷至0。C后加入HCl水溶液(2.0M，20mL)终止反应。用Et20(2xl0mL)提取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水Na2S04干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶，PE-EtOAc)，得到0.63克(86%)油状的(2&5/)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸苄酯(式VII-a)。[a]D25=+38.2°(c0.2，CHC13)13CNMR:3154.3,154.0,136.5,134.4,128.2，127.6,127.4,117.1，84.2,83.9,70.3,66.7，66.6,58.0，57.6,48.8,48.5,39.3,38.5，32.0,31.3，29.5，28.8。元素分析CalcdforC17H19N02:C,75.81;H,7.11;N，5.20.Found:C,75.56;H,7.27;N,5.43。表明所得化合物正确。实施例7、(2&5i)-2-烯丙基-5-(l-丙炔基)吡咯烷-l-碳酸苄酯(式Vn-b)的制备式VII-b将化合物(式V-b，1.0g，2.62mmol)和苄氧酰氯CbzCl(1.34g，7.86mmol)的甲苯(5mL)溶液在ll(TC下加热1小时后冷至8(TC。然后将体系冷至(TC后加入NaHC03水溶液(10%W/V，20mL)终止反应。用Et20(2x10mL)提取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水Na2S04干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶，PE-EtOAc)，得到0.53克(71%)油状的(2&57)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-1-碳酸苄酯(式vn-b)。[a]D25=+42.6。(c0.2,CHC13)13CNMR(500C):S154.2,136.9,134.7,128.1(2C),127.5,127.4(2C)，116.8，79.5,77.8,66.5，57.7，49.1,39.0,32.1,29.2，3.2。元素分析CalcdforC18H21N02:C,76.29;H，7.47;N,4.94.Found:C,76.03;H,7.59;N，5.03。表明所得化合物正确。实施例8、(2&5/0-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯垸-l-碳酸苄酯(式VII-c)的制备式VII-c采用与实施例6完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-c化合物，得到(2&57)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-l-碳酸苄酉旨(式VII-c)，产率81%。[a]D25=+78,9。(c0.2,CHC13)13CNMR(600C):S154.4,137.0,134.7,131.6(2C),128.3(2C),128.1(2C),128.0(2C)，127.7,127.6,123.2,117.1,89.9,82.5,66.8,58.0,49.7，39.0,32.3,29.4。元素分析CalcdforC23H23N02:C,79.97;H,6.71;N,4.05.Found:C,79.69;H,6.64;N，4.17。表明所得化合物正确。实施例9、(2&6J)-2-烯丙基-6-乙烯基哌啶-l-碳酸苄酯(式VII-d)的制备式VII-d采用与实施例6完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-d化合物，得至U(2&6i)-2-烯丙基-6-乙烯基哌啶-l-碳酸苄酯(式VII-d)，产率83%。[a]D25=-46.50(c0.2,CHC13)13CNMR(500C):S148.1,132.5，129.9,127.9,121.2(2C),120.6(2C),120.5,109.8,107.3，59.5，53.6，51.4，32.4,23.4,21.9。元素分析CalcdforC17H21N02:C,75.25;H,7.80;N,5.16.Found:C,74.96;H,7.74;N,5.23。表明所得化合物正确。实施例IO、(2S,5R)-2,5-二烯丙基吡咯烷-l-碳酸苄酯(式VII-e)的制备式VII-e采用与实施例6完全相同的条件，仅将式VII-a化合物换为式VII-e化合物，得到(2&5/)-2,5-二烯丙基吡咯烷-l-碳酸苄酯(式Vn-e)，产率76%。13CNMR:S155.2,137.0,135.0(2C),128.4(2C),127.8,127.7(2C),117.1(2C),66.6,58.5,58.0,39.9,39.2,28.8,28.3。元素分析CalcdforC18H23N02:C,75.76;H,8.12;N,4.91.Found:C,75.51;H,8.04;N,5.10。表明所得化合物正确。权利要求1、一种制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物的方法，包括如下步骤1)将式V所示化合物与NaOH或KOH的水溶液、醇类和四氢呋喃组成的混合液进行去苄基反应；2)向所述步骤1)的反应体系中加入(Boc)2O进行反应，得到式VI所示含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物；其中，所述式V化合物中的R-和R1-和式VI化合物中的R-和R1-，均为碳原子数为2-18的含烯键或炔键的取代基。(式V)(式VI)2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中，所述NaOH或KOH水溶液的浓度为1.0mol/L以上；所述醇类为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或其任意组合的混合物，优选甲醇;所述式V化合物与NaOH的摩尔比是1:1-10;当所述NaOH水溶液的浓度为6mol/L时，所述NaOH水溶液、所述醇类和四氢呋喃的体积比为1:1-10:1-10;所述步骤2)中，所述(Boc)20与所述式V化合物的摩尔比为1:1-10。3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述步骤1)中，所述NaOH水溶液的浓度为6mol/L;当所述NaOH水溶液的浓度为6mol/L时，所述NaOH水溶液、所述醇类和四氢呋喃的体积比为1:2:2;所述式V化合物与NaOH的摩尔比是1:1-10;所述步骤2)中，所述(Boc)20与所述式V化合物的摩尔比为1:5。4、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述步骤l)的反应温度为室温至10(TC;所述反应时间为0.1-10小时；所述步骤2)的反应温度为0。C至10(TC;所述反应时间为0.1-10小时。5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤l)的反应温度为6(TC;所述步骤2)的反应温度为室温。6、一种制备含烯键和炔键取代基的手性oc，a'-二取代吡咯烷的7V-Cbz衍生物的方法，是将式V化合物与CbzCl在有机溶剂中进行反应，得到式VII所示含烯键或炔键的取代基的手性a,ot'-二取代吡咯烷的AM3bz衍生物；其中，所述式V化合物中的R-和Ri-和式VII化合物中的R-和Ri-，均为碳原子数为2-18的含烯键或炔键的取代基；所述有机溶剂为环己烷、正庚烷、苯或甲苯中的一种或其任意组合的混合物。(式V)(式VII)7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述式V化合物与CbzCl的摩尔比为1:1-10。8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述式V化合物与CbzCl的摩尔比为h3。9、根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述反应温度为室温至所述有机溶剂的沸点，优选5(TC;所述反应时间为1.0-12小时。10、根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯。11、根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于先将式V化合物与CbzCl在有机溶剂中反应1.0-12小时，再加入三乙胺反应0.5-5小时，得到式VII所示含烯键或炔键的取代基的手性a，oc'-二取代吡咯烷的iV-Cbz衍生物；其中，所述式V化合物与三乙胺的摩尔比为1:5-15;所述式V化合物中的R-和rL和式vii化合物中的r-和r1-,均为碳原子数为2-18的含烯键或炔键的取代基;所述有机溶剂为环己垸、正庚烷、苯或甲苯中的一种或其任意组合的混合物。(式V)(式VII)全文摘要本发明公开了一种制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物或N-Cbz衍生物的方法。制备式VI所示N-Boc衍生物的方法是将式V化合物先与NaOH或KOH的水溶液、醇类和四氢呋喃组成的混合液进行去苄基反应，再加入(Boc)<sub>2</sub>O进行反应；制备式VII所示N-Cbz衍生物的方法，是将式V化合物与CbzCl在有机溶剂中进行反应即可。其中，式V、式VI和式VII化合物中的R-和R<sup>1</sup>-，均为碳原子数为2-18的含烯键或炔键取代基。该方法不依赖于催化氢化方法，反应条件简单，反应产物产率高，均在75％以上，反应过程可用TLC进行跟踪，且由于N-Boc或N-Cbz衍生物更易发生去保护反应，在有机合成领域更适宜于官能团的转化，具有广阔的应用前景。文档编号C07D207/00GK101215252SQ20081005595公开日2008年7月9日申请日期2008年1月3日优先权日2008年1月3日发明者惠刘,王歆燕,程国林,胡跃飞申请人:清华大学