专利名称：一种手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制备方法和应用。
背景技术：
烯基和炔基取代的手性α，α’-二取代哌啶及其N-衍生物是许多具有重要生物活性的天然生物碱合成的关键中间体。例如从热带蛙的皮肤分泌物中获得的氢化中氮茚系列生物碱(Indolizidine Alkaloids)，由于具有多种重要的生物活性，被广泛应用于药物研发中。例如在5-位带有手性烷基取代基的天然产物167B(式I)、195H(式II)和209D(式III)，具有非竞争性抑制神经肌肉传输的活性。
(-)-Indolizidine 167B (-)-Indolizidine 195H (-)-Indolizidine 209D (式I) (式II) (式III) 文献中报道了许多有关这些化合物的合成路线，大多数用于形成第二个环的方法既不方便，也不具有通用性。其中，最方便和有效的方法是使将手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)哌啶在Pd-C催化加氢条件下，去掉Cbz-保护基的同时发生还原胺化形成氢化中氮茚骨架结构(参考文献Michel，P.；Rassat，A.J.Org.Chem.2000，65，8908.)。
但是，制备手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)哌啶在化学合成上仍然是一个困难的工作。如果要使用这种方法来合成上述天然产物的话，还必须得到合成更困难的手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)-α’-烷基哌啶。事实上，在现有的文献方法中还没有关于手性N-Cbz-α-(3-丙醛基)-α’-烷基哌啶通用制备方法的报道。
我们曾经利用手性Bett-碱作为手性合成辅助基团，建立了一种高效和高立体选择性合成烯基或炔基取代的手性α，α’-二取代吡咯烷和哌啶的新方法，并且使用有机酸可以方便地除去手性辅助试剂残基，直接得到烯基和炔基取代的手性α，α’-二取代吡咯烷和α，α’-二取代哌啶的酰胺衍生物(参考文献胡跃飞，王歆燕，董艳梅，刘波，中国发明专利，申请号200510123756.6)。最近，我们还开发了制备烯基和炔基取代的手性N-Boc-和N-Cbz-α，α’-二取代吡咯烷衍生物的新方法(参考文献胡跃飞，王歆燕，刘惠，程国林，中国发明专利，申请号200810055956.6)。
发明内容
本发明提供了一种手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制备方法。
本发明提供的手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物可以用式(式V)和(式VI)来表示
(式V) (式VI) 其中，R-是含有2-20个碳原子的烯烃基或含有2-20个碳原子的炔烃基；R1-是含有1-20个碳原子的烷基。
本发明提供的制备(式V)化合物的方法，是将式(IV)的化合物在碱性条件下去苄基得到(式V)的化合物；
(式IV) (式V) 所述式(IV)的化合物中，R-可以是含有2-20个碳原子的烯烃基(其中包括直链和支链的、环烷烃取代和芳基取代的烯烃基)，也可以是含有2-20个碳原子的炔烃基(其中包括直链和支链的、环烷烃取代和芳基取代的炔烃基)；R1-可以是含有1-20个碳原子的烷基(其中包括直链烷基、含侧链烷基、环烷基、芳基和取代芳基烷基)。
所述去苄基反应可在将NaOH水溶液、醇类和四氢呋喃进行混合得到的体系中进行。
所述NaOH水溶液的浓度大于等于1.0mol/L，具体可为6.0mol/L。
当所述NaOH水溶液的浓度为6.0mol/L时，所述NaOH水溶液、所述醇类与所述四氢呋喃可按照1∶(1～10)∶(1～10)的体积比进行混合，具体可按照1∶2∶2的体积比进行混合。
所述醇类可为甲醇、乙醇、正丙醇(n-PrOH)或异丙醇(i-PrOH)，具体可为甲醇。
所述体系中，所述(式IV)的化合物与所述NaOH的摩尔比可为1∶(1～10)。
所述去苄基反应的反应温度可为0～100℃，具体可为60℃；所述反应时间可为0.1～10小时。
本发明提供制备(式VI)化合物的方法，是将权利要求2制备的(式V)的化合物与氯甲酸苄酯反应，生成(式VI)的化合物。
(式V) (式VI) 所述(式V)和(式VI)的化合物中，R-是含有2-20个碳原子的烯烃基或含有2-20个碳原子的炔烃基；R1-基是含有1-20个碳原子的烷基。
所述(式V)的化合物是用上述方法制备得到的。
所述反应可在将碱和有机溶剂进行混合得到的体系中进行的；所述有机溶剂可为CH2Cl2、CHCl3、CH3CN或DMF，具体可为CH2Cl2；所述碱可为Na2CO3、K2CO3或Et3N，具体可为Na2CO3。
当所述碱为Na2CO3时，所述(式V)的化合物与所述Na2CO3可按照1∶(1～15)的摩尔比进行混合，具体可按照1∶5的摩尔比进行混合。
所述(式V)的化合物与所述氯甲酸苄酯的摩尔可比为1∶(1～10)，具体可为1∶2。
所述反应的反应温度可为0℃～溶剂的沸点温度，具体可为10-25℃；反应时间可为2～10小时。
所述(式VI)的化合物在制备5-取代-氢化中氮茚天然生物碱中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明还提供了一种制备(式VIIa-c)的化合物的方法，是将(式VIa-c)的化合物与巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化剂作用下在有机溶剂中发生烯烃复分解反应，得到(式VIIa-c)的化合物；
式VI-an＝1式VII-an＝1 式VI-bn＝3式VII-bn＝3 式VI-cn＝4式VII-cn＝4 所述(式VIa-c)和(式VIIa-c)的化合物中，Cbz-是苄氧羰基。
所述(式VIa-c)的化合物是上述方法制备得到的；所用有机溶剂可为二氯甲烷、甲苯或它们的混合物，具体可为二氯甲烷。
所述Hoveyda-Grubbs催化剂、所述(式VIa-c)的化合物和所述巴豆醛的摩尔比可为(0.01～0.5)∶1∶(1～10)，具体可为0.1∶1∶3。
所述反应的反应温度可为0～100℃，具体可为40℃；反应时间可为2～10小时。
本发明提供了本发明涉及一种手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制备方法和应用。本法明提供的方法，操作比较简便，且产率较高，可以大量制备手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物。本发明还提供了手性α-烯基-α’-烷基哌啶-N-Cbz衍生物在制备5-取代-氢化中氮茚天然生物碱中的应用。本发明对药物研究及其他领域具有重大意义。
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。
具体实施例方式 本发明中，生产(式IV)的化合物的方法，具体步骤如下 一、合成(式IV)化合物 (式IV)的化合物以(式VIII)的化合物为原料按照下述文献中的方法制备胡跃飞，王歆燕，董艳梅，刘波，中国发明专利，申请号200510123756.6。
其中，(式VIII)的化合物按照下述文献中的方法制备[a]X.Xu，J.Lu，R.Li，Z.Ge，Y.Dong，Y.Hu，Synlett 2004，122-124.[b]X.Xu，J.Lu，Y.Dong，R.Li，Z.Ge，Y.Hu，TetrahedronAsymmetry 2004，15，475-479.。
有机金属试剂为RMgX和R1MgX。其中R-和R1-是含有1-20个碳原子的直链烷基、含侧链烷基、环烷基、含1-6个双键或者炔键的不饱和烃基、芳基和取代芳基；X可以是Cl-、Br-和I-。
有机金属试剂的用量一般为底物的1-20倍摩尔当量之间。反应可在乙醚、四氢呋喃、甲苯以及它们之间生成的混合物中进行。反应可以在0℃至溶剂沸点之间进行。反应优先选用甲苯为溶剂在室温下进行。
(式VIII) (式IV) 从化学结构上看，(式IV)化合物属于一个典型的Mannich碱，在酸性或者碱性的条件下可以发生逆Mannich反应。因此，可以在非催化氢解的条件下脱去苄基，得到烯基和炔基取代的手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶(式V)。
二、制备手性α，α’-二取代哌啶
(式V) (式VI) 采用碱性条件使中间体首先发生逆Mannich反应，生成手性α，α’-二取代哌啶(式V)。
在生成(式V)的化合物的去苄基步骤中，所使用的碱性条件是由NaOH水溶液、醇类和四氢呋喃组成的混合体系。反应时间为0.1～10小时，反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。
三、制备手性N-Cbz-α，α’-二取代哌啶衍生物 将手性α，α’-二取代哌啶(式V)进行简单分离后与氯甲酸苄酯(CbzCl)反应，得到相应的手性N-Cbz-α，α’-二取代哌啶衍生物(式VI)。
去苄基反应完成后，将游离的(式V)的化合物分离出来。一般情况下，当R1-为三个碳以下的低级烷烃取代基、芳基和取代芳基时，采用酸碱分离的方法以减少游离胺的损失。当R1-为三个碳以上的高级烷烃取代基时，(式V)化合物在水相和有机相中均有一定的溶解度，为了减小在分离过程中的损失，采用柱层析分离方法。(式V)的化合物一般不经纯化和鉴定直接用于N-Cbz-衍生物(式VI)的合成。
在由(式V)化合物制备(式VI)化合物的步骤中，反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。反应完毕后，采用柱层析方法分离(式VI)的化合物。该反应不涉及到手性碳原子，所以(式VI)化合物完整地保留了前体化合物的立体化学。
(式VI)化合物可用于制备5-取代-氢化中氮茚天然生物碱，步骤如下 (式VI)化合物具体可为如下(式VIa)、(式VIb)、和(式VIc)化合物。
一、将(式VIa-c)化合物与巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化剂作用下发生烯烃复分解反应，生成(式VIIa-c)化合物。
式VIan＝1 式VIIan＝1 式VIbn＝3 式VIIbn＝3 式VIcn＝4 式VIIcn＝4 所述(式VIIa-c)和(式VIIa-c)的化合物中，Cbz-是苄氧羰基。
反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。
二、(式VIIa-c)化合物在Pd/C催化剂的作用下进行氢化，即可一步生成5-取代-氢化中氮茚天然生物碱。事实上，该过程同时完成了三个反应Cbz-保护基的脱去、双键的还原和还原胺化。
式VIIan＝1 式In＝1，(-)-167B 式VIIbn＝3 式IIn＝3，(-)-195H 式VIIcn＝4 式IIIn＝4，(-)-209D 有机溶剂可为甲醇、乙醇、n-PrOH、i-PrOH、THF或EtOAc，优选甲醇。
Pd/C催化剂可为任何含量的Pd/C催化剂，优选5％和10％的商品Pd/C催化剂。
Pd/C催化剂的用量一般是(式VIa-c)化合物重量的1～100w％。Pd/C催化剂的用量超过100w％可以进一步节省时间，但成本太大。
上述反应中，氢气压力在常压和Parr-加氢仪适应压力的范围内均可，优选55psi的氢气压力。
上述反应中，温度优选室温。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1、(2R,6R)-2-正丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-a)的制备
将化合物式IV-a(1.0g，2.59mmol)与氢氧化钠水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)生成的溶液在60℃下搅拌反应2.0小时。然后将体系冷至室温，用CH2Cl2适量地提取三次。合并有机相并用HCl水溶液(6.0M，5×5mL)萃取，直到化合物式V-a全部成盐溶于水相。合并水相，用CH2Cl2萃取(3×10mL)，弃掉有机相。在剩余水相中滴加NaOH水溶液(6.0M)直至溶液呈碱性(pH＝10-12)后，再用CH2Cl2适量地提取三次。合并的含有化合物式V-a的有机相用饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥。
上述有机相与Na2CO3(1.37g，12.95mmol)和CbzCl(0.88g，5.18mmol)在室温下混合搅拌4h。将体系冷至室温，过滤除去Na2CO3，蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶，PE/EtOAc)得到油状液体式VI-a(0.63克，84％)。
[α]D25＝+24.7°(c 1.8，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.7，137.0，128.4，127.8，114.8，66.9，51.7，50.9，36.3，27.8，27.7，20.2，14.5，14.0。
元素分析Calcd.for C18H25NO2C，75.22；H，8.77；N，4.87.FoundC，75.50；H，8.72；N，4.85。
表明所得化合物正确。
实施例2、(2R，6R)-2-正戊基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-b)的制备
将化合物式IV-b(1.0g，2.42mmol)与氢氧化钠水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)生成的溶液在60℃下搅拌反应2.0小时。然后将体系冷至室温，经柱层析(硅胶，PE/EtOAc)分离。
将所得含有化合物式V-b的淋洗液蒸去大部分溶剂后，加入CH2Cl2(20mL)、Na2CO3(1.28g，12.10mmol)和CbzCl(0.83g，4.84mmol)，在室温下混合搅拌5h。将体系冷至室温，过滤除去Na2CO3，蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶，PE/EtOAc)得到油状液体式VI-b(0.63克，82％)。
[α]D25＝+25.8°(c 1.5，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.6，137.0，128.3，127.8，114.8，66.9，51.7，51.1，34.0，31.7，27.8，27.6，26.7，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.for C20H29NO2C，76.15；H，9.27；N，4.44.FoundC，75.70；H，8.87；N，4.30。
表明所得化合物正确。
实施例3、(2R，6R)-2-正己基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-c)的制备
在实施例2完全相同的条件下，从化合物式IV-c得到产物式VI-c，产率为80％。
[α]D25＝+28.3°(c 1.4，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，139.7，137.0，128.4，127.8，114.8，66.9，51.7，51.1，34.1，31.8，29.2，27.8，27.7，27.1，22.6，14.5，14.1。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，77.02；H，9.41；N，4.20。
表明所得化合物正确。
实施例4、(2S，6R)-2-环丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-d)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-d得到产物式VI-d，产率为82％。
[α]D25＝+33.7°(c 0.9，CHCl3)。
13C NMRδ156.1，140.0，136.9，128.4，127.9，127.8，114.5，67.0，56.0，51.7，29.3，27.8，16.0，15.2，5.4，3.9。
元素分析Calcd.for C18H23NO2C，75.76；H，8.12；N，4.91.FoundC，75.21；H，7.85；N，4.83。
表明所得化合物正确。
实施例5、(2S，6R)-2-苄基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-e)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-e得到产物式VI-e，产率为83％。
[α]D25＝+45.9°(c 1.8，CHCl3)。
13C NMRδ155.9，139.7，139.5，136.8，129.3，128.5，128.3，128.0(2C)，126.1，115.3，67.2，53.2，51.8，40.3，27.8，25.3，14.2。
元素分析Calcd.for C22H25NO2C，78.77；H，7.51；N，4.18.FoundC，78.57；H，7.55；N，4.21。
表明所得化合物正确。
实施例6、(2R，6R)-2-(3-丁烯基)-6-正丁基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-f)的制备
在实施例2完全相同的条件下，从化合物式IV-f得到产物式V-f，产率为81％。
[α]D25＝+3.8°(c 0.47，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，138.2，137.0，128.4，127.9，127.8，114.5，66.9，50.7，50.3，34.4，33.9，31.7，29.6，27.6，27.5，22.6，14.3，14.0。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，76.29；H，9.70；N，4.34。
表明所得化合物正确。
实施例7、(2R，6S)-2-(3-丁烯基)-6-异丁基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-g)的制备
在实施例2完全相同的条件下，从化合物式IV-g得到产物式VI-g，产率为80％。
[α]D25＝+2.9°(c 1.7，CHCl3)。
13C NMRδ156.0，138.3，137.0，128.3，128.0，127.8，114.5，66.9，50.3，48.7，43.6，34.0，31.6，27.8，27.5，25.6，23.6，21.8，14.2。
元素分析Calcd.for C21H31NO2C，76.55；H，9.48；N，4.25.FoundC，76.50；H，9.47；N，4.24。
表明所得化合物正确。
实施例8、(2R，6S)-2-(3-丁烯基)-6-环丙基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-h)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-h得到产物式VI-h，产率为79％。
[α]D25＝+6.9°(c 1.3，CHCl3)。
13C NMRδ156.2，138.6，136.9，128.4，128.9，127.8，114.3，66.9，55.5，50.2，33.9，31.4，29.3，28.2，16.2，15.0，5.4，3.7。
元素分析Calcd.for C20H27NO2C，76.64；H，8.68；N，4.47.FoundC，76.36；H，8.52；N，4.32。
表明所得化合物正确。
实施例9、(2R，6R)-2-甲基-6-(2-甲基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-i)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-i得到产物式V-i，产率为82％。
[α]D25＝+45.6°(c 2.9，CHCl3)。
13C NMRδ156.7，137.1，132.9，128.3，127.7，126.0，66.7，48.8，46.3，30.6，30.0，26.1，20.9，17.6，14.5。
元素分析Calcd.for C18H25NO2C，75.22；H，8.77；N，4.87.FoundC，75.32；H，8.95；N，4.92。
表明所得化合物正确。
实施例10、(2R，6R)-2-(2-甲基-1-丙烯基)-6-正戊基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-j)的制备
在实施例2完全相同的条件下，从化合物式式IV-j得到产物式V-j，产率为85％。
[α]D25＝+23.9°(c 1.9，CHCl3)。
13C NMRδ155.9，137.1，133.2，128.3，127.8，127.7，125.5，66.8，50.9，48.5，34.8，31.8，30.6，28.0，26.7，26.0，22.6，17.8，14.8，14.0。
元素分析Calcd.for C22H33NO2C，76.92；H，9.68；N，4.08.FoundC，76.87；H，9.74；N，4.13。
表明所得化合物正确。
实施例11、(2S，6R)-2-苄基-6-(2-甲基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-k)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-k得到产物式VI-k，产率为75％。
[α]D25＝+24.3°(c 0.7，CHCl3)。
13C NMRδ155.8，140.0，136.9，133.2，129.3，128.4，128.3，128.1，127.9，126.1，125.5，67.1，53.2，48.8，41.0，30.6，26.1，25.6，17.8，14.4。
元素分析Calcd.for C24H29NO2C，79.30；H，8.04；N，3.85.FoundC，79.08；H，7.87；N，3.69。
表明所得化合物正确。
实施例12、(2R，6R)-2-乙炔基-6-甲基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-l)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-l得到产物式VI-l，产率为77％。
[α]D25＝+64.1°(c 3.2，CHCl3)。
13C NMRδ55.4，136.7，128.4，127.9，127.7，85.1，70.5，67.2，47.3，41.5，30.6，29.9，18.7，14.8。
元素分析Calcd.For C16H19NO2C，74.68；H，7.44；N，5.44.FoundC，74.55；H，7.57；N，5.46。
表明所得化合物正确。
实施例13、(2R，6R)-2-乙炔基-6-正己基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-m)的制备
在实施例2完全相同的条件下，从化合物式IV-m得到产物式VI-m，产率为78％。
[α]D25＝+50.9°(c 1.3，CHCl3)。
13C NMRδ155.7，136.7，128.4，127.9，84.6，70.2，67.2，51.6，41.4，32.5，31.8，30.8，29.2，27.8，26.9，22.6，15.0，14.1。
元素分析Calcd.For C21H29NO2C，77.02；H，8.93；N，4.28.FoundC，77.03；H，8.92；N，4.23。
实施例14、(2S，6R)-2-苄基-6-乙炔基哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-n)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-n得到产物式VI-n，产率为81％。
[α]D25＝+114°(c 2.9，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，139.9，136.4，129.3，128.4，128.3，128.0，126.1，84.8，71.1，67.4，53.8，41.8，38.7，30.6，25.6，14.8。
元素分析Calcd.For C22H23NO2C，79.25；H，6.95；N，4.20.FoundC，79.33；H，6.77；N，4.15。
表明所得化合物正确。
实施例15、(2R，6R)-2-正戊基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-o)的制备
在实施例2完全相同的条件下，从化合物式IV-o得到产物式VI-o，产率为78％。
[α]D25＝+38.9°(c 0.35，CHCl3)。
13C NMRδ155.7，136.9，128.3，128.2，127.8，79.7，77.6，67.0，51.4，41.8，32.7，32.0，31.2，28.2，26.6，22.6，15.2，14.1，3.5。
元素分析Calcd.For C21H29NO2C，77.02；H，8.93；N，4.28.FoundC，77.05；H，8.90；N，4.27。
表明所得化合物正确。
实施例16、(2S，6R)-2-环丙基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-p)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-p得到产物式VI-p，产率为79％。
[α]D25＝+55.7°(c 1.1，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，136.8，128.4，128.3，127.8，79.9，78.3，67.1，56.5，42.1，31.3，29.2，15.8，14.7，4.8，4.1，3.6。
元素分析Calcd.For C19H23NO2C，76.73；H，7.80；N，4.71.FoundC，76.73；H，7.50；N，4.66。
表明所得化合物正确。
实施例17、(2S，6R)-2-异丁基-6-(1-丙炔基)哌啶-1-碳酸苄酯(式VI-q)的制备
在实施例1完全相同的条件下，从化合物式IV-q得到产物式VI-q，产率为76％。
[α]D25＝+66.1°(c 0.85，CHCl3)。
13C NMRδ155.6，136.8，128.3，127.8，79.9，77.8，67.1，49.4，41.8，41.5，31.3，28.5，25.1，22.9，22.6，15.2，3.6。
元素分析Calcd.For C20H27NO2C，76.64；H，8.68；N，4.08.FoundC，76.90；H，8.45；N，4.18。
表明所得化合物正确。
实施例18、(2R，6R，E)-2-(3-羰基-1-丙烯基)-6-正丙基哌啶-1-碳酸苄酯(式VII-a)的制备
将式VI-a(0.5g，1.75mmol)和巴豆醛(0.37g，5.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合搅拌，在氮气保护下将体系加热至回流后，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(110mg，0.175mmol)。反应12小时后，将体系冷至室温，蒸去溶剂后得到的混合物经柱层析(硅胶，PE/EtOAc)得到(0.46克，85％)油状液体产物式VII-a。
[α]D25＝+92.9°(c 0.4，CHCl3)。
13C NMRδ193.6，158.8，155.8，136.4，131.7，128.5，128.1，128.0，67.4，50.9，50.7，36.1，27.3，20.1，14.5，13.9。
元素分析Calcd.For C19H25NO3C，72.35；H，7.99；N，4.44.FoundC，72.27；H，8.05；N，4.38。
表明所得化合物正确。
实施例19、(2R，6R，E)-2-(3-羰基-1-丙烯基)-6-正戊基哌啶-1-碳酸苄酯(式VII-b)的制备
在实施例18完全相同的条件下，从化合物式VI-b得到油状液体产物式VII-b，产率为88％。
[α]D25＝+88.3°(c 0.2，CHCl3)。
13C NMRδ193.5，158.8，155.8，136.4，131.6，128.5，128.1，128.0，67.4，51.1，50.6，33.9，31.5，27.3，26.5，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.For C21H29NO3C，73.44；H，8.51；N，4.08.FoundC，73.05；H，8.48；N，4.00。
表明所得化合物正确。
实施例20、(2R，6R，E)-2-正己基-6-(3-羰基-1-丙烯基)哌啶-1-碳酸苄酯(式VII-c)的制备
在实施例18完全相同的条件下，从化合物式VI-c得到油状液体产物式VII-c，产率为81％。
[α]D25＝+101.2°(c 0.5，CHCl3)。
13C NMRδ193.5，158.8，155.8，136.4，131.6，128.5，128.1，128.0，67.4，51.1，50.6，33.9，31.7，29.1，27.4，27.3，26.9，22.5，14.5，14.0。
元素分析Calcd.For C22H31NO3C，73.91；H，8.74；N，3.92.FoundC，73.87；H，8.95；N，4.02。
表明所得化合物正确。
实施例21、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 167B(式I)的制备
将式VII-a(420mg，1.33mmol)溶于MeOH(20mL)中。加入10％Pd/C催化剂(42mg)后，通入氢气在55psi、室温下搅拌反应24小时。反应结束后过滤出催化剂，蒸去溶剂后得到的混合物经柱层析(硅胶，PE/EtOAc)得到(207mg，93％)油状液体产物式I。
[α]D25＝-104.4°(c 0.44，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.2，63.7，51.2，36.5，30.5，30.4，30.3，24.4，20.2，19.0，14.4。
元素分析Calcd.For C11H21NC，78.97；H，12.65；N，8.37.FoundC，79.13；H，12.61；N，8.29。
表明所得化合物正确。
实施例22、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 195H(式II)的制备
在实施例21完全相同的条件下，从化合物式VII-b得到油状液体产物式II，产率为96％。
[α]D25＝-95.6°(c 1.1，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.0，63.9，51.5，34.6，32.3，31.0，30.8，30.5，25.5，24.7，22.6，20.4，14.0。
元素分析Calcd.For C13H25NC，79.93；H，12.90；N，7.17.FoundC，80.12；H，12.86；N，7.09。
表明所得化合物正确。
实施例23、(-)-(5R，9R)-Indolizidine 209D(式III)的制备
在实施例21完全相同的条件下，从化合物式VII-c得到油状液体产物式III，产率为95％。
[α]D25＝-77.1°(c 0.34，CH2Cl2)。
13C NMRδ65.0，63.9，51.5，34.6，31.8，31.0，30.8，30.5，29.7，25.8，24.7，22.6，20.4，14.1。
元素分析Calcd.For C14H27NC，80.31；H，13.00；N，6.69.FoundC，80.46；H，12.94；N，6.63。
表明所得化合物正确。
实施例1-实施例17所制备的所有手性N-Cbz-α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶(式VI)的结构和产率见表1。
表1手性N-Cbz-α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶的产率
权利要求
1. (式V)和(式VI)化合物
(式V) (式VI)；
所述(式V)和(式VI)化合物中，R-基是含有2-20个碳原子的烯烃基或含有2-20个碳原子的炔烃基；R1-基是含有1-20个碳原子的烷基。
2. 一种制备(式V)的权利要求1所述化合物的方法，是将(式IV)化合物在碱性条件下去苄基得到(式V)的化合物；
(式IV) (式V)；
所述(式IV)和(式V)化合物中，R-基是含有2-20个碳原子的烯烃基或含有2-20个碳原子的炔烃基；R1-基是含有1-20个碳原子的烷基。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述去苄基反应是在将NaOH水溶液、醇类和四氢呋喃进行混合得到的体系中进行的。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述NaOH水溶液的浓度大于等于1.0mol/L，优选6.0mol/L。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于当所述NaOH水溶液的浓度为6.0mol/L时，所述NaOH水溶液、所述醇类与所述四氢呋喃按照1∶(1～10)∶(1～10)的体积比进行混合，优选按照1∶2∶2的体积比进行混合。
6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述醇类是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选甲醇。
7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述体系中，所述(式IV)化合物与所述NaOH的摩尔比为1∶(1～10)。
8. 如权利要求2至7中任一所述的方法，其特征在于所述去苄基反应的反应温度为0～100℃，优选60℃；所述反应时间为0.1～10小时。
9. 一种制备式(VI)的化合物的方法，是将(式V)的化合物与氯甲酸苄酯反应，生成(式VI)的化合物；
(式V) (式VI)；
所述(式V)和(式VI)的化合物中，R-基是含有2-20个碳原子的烯烃基或含有2-20个碳原子的炔烃基；R1-基是含有1-20个碳原子的烷基。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于所述(式V)的化合物是用权利要求2至8中任一所述方法制备得到的。
11. 如权利要求9或10所述的方法，其特征在于所述反应是在将碱和有机溶剂进行混合得到的体系中进行的；所述有机溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CH3CN或DMF，优选CH2Cl2；所述碱是Na2CO3、K2CO3或Et3N，优选Na2CO3。
12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于当所述碱为Na2CO3时，所述(式V)的化合物与所述Na2CO3按照1∶(1～15)的摩尔比进行混合，优选按照1∶5的摩尔比进行混合。
13. 如权利要求11或12所述的方法，其特征在于所述(式V)化合物与所述氯甲酸苄酯的摩尔比为1∶(1～10)，优选1∶2。
14. 如权利要求11至13中任一所述的方法，其特征在于所述反应的反应温度为0℃～溶剂的沸点温度，优选10-25℃；反应时间为2～10小时。
15. 权利要求1所述化合物在制备5-取代-氢化中氮茚天然生物碱中的应用。
16. 一种制备(式VII)的化合物的方法，是将(式VI)的化合物与巴豆醛在Hoveyda-Grubbs催化剂作用下在有机溶剂中发生烯烃复分解反应，得到(式VII)的化合物；
式VIan＝1式VIIan=1
式VIbn＝3式VIIbn＝3
式VIc:n=4 式VIIc:n＝4
所述(式VI)和(式VII)的化合物中，n为1、3或4，Cbz-是苄氧羰基。
17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于所述(式VII)的化合物是用权利要求11至14中任一所述方法制备得到的；所用有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或它们的混合物，优选二氯甲烷。
18. 如权利要求17所述的方法，其特征在于所述Hoveyda-Grubbs催化剂、所述(式VII)的化合物和所述巴豆醛的摩尔比为(0.1～0.5)∶1∶(1～10)，优选0.1∶1∶3。
19. 如权利要求15至17中任一所述的方法，其特征在于所述反应的反应温度为0～100℃，优选40℃；反应时间为2～10小时。
全文摘要
本发明涉及一种手性α-烯基(或炔基)-α’-烷基哌啶及其N-Cbz衍生物的制备方法和应用。本发明提供了(式V)和(式VI)两种化合物。本发明所提供的制备方法是将(式IV)化合物在碱性条件下去苄基得到(式V)的化合物，将(式V)化合物与氯甲酸苄酯反应，生成(式VI)的化合物。(式V)和(式VI)化合物可以用于制备5-取代-氢化中氮茚天然生物碱。本发明提供的方法，操作简便、产率较高，可以大量制备手性N-α-烯基或炔基-α’-烷基哌啶。本发明对药物研究及其他领域具有重大意义。
文档编号C07D471/00GK101250155SQ20081010303
公开日2008年8月27日 申请日期2008年3月28日 优先权日2008年3月28日
发明者胡跃飞, 惠 刘, 王歆燕, 程国林, 苏德泳 申请人:清华大学