烯炔糖苷酯类化合物及其药物组合物和应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物技术领域。具体地，涉及两个新的烯炔糖苷酯类化合物1和2,以 化合物1或/和2为活性成分的治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物，它们的制备方法，以及 它们在制药中的应用，特别是在制备抗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。
【背景技术】：
[0002] 乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV)引起的乙型病毒性肝炎是影响人类健 康的严重传染性疾病。特别是慢性乙型病毒性肝炎（chronichepatitisB，CHB)可长 期携带，是引发肝硬化、肝癌的主要病因。据世界卫生组织（WHO)统计，全世界共有20 亿HBV携带者，其中CHB患者约3. 5亿；中国作为高发区，HBV携带约1.2亿人，CHB患者 超过3000万（林永焕.乙型肝炎预防与治疗[M].北京：科学技术文献出版社，2007.; LavanchyD.JViralHepatitis.2004，ll，97-107.)。现有的抗HBV药物（主要包括疫 苗、干扰素和核苷类）的疗效已得到确认，其中疫苗以预防为主，对已感染者无效；干扰 素和核苷类药物因副作用明显、易产生耐药性、作用靶点单一（HBV聚合酶）等原因尚不 能满足临床治疗需要（AntonioC?，等.JIfepatol.2006, 44,77-83;LvZ.L?，等.JMed Chem. 2010, 53, 660-668.;吴剑涓?天津药学? 2006,18,49-52.)。目前乙型肝炎是威胁全世 界人类健康的重要疾患，结构和作用机制新颖的抗HBV药物仍然是全球药物研发的热点。
[0003] 天然产物结构复杂多样，从中寻找高效低毒、作用靶点新颖的先导化合物已经 成为新型抗KW药物研发的重要组成部分。茵陈为菊科植物滨蒿Artemisiascoparia Waldst.etKit?或茵陈蒿ArtemisiacapillarisThunb?的干燥地上部分。《中国药典》中 收录的多种治疗乙肝的中药制剂（乙肝宁颗粒、乙肝养阴活血颗粒、小儿肝炎颗粒、护肝片 等）中均以茵陈作为主要药效组分（中国药典，2010版）。中医认为其气芳香，有清湿热， 退黄疸的功效，临床上主要用来治疗黄疸尿少、湿疮瘙痒、黄疸型传染性肝炎等症状。为揭 示茵陈蒿和滨蒿的活性成分，中外研究者对其化学成分进行了较多研究，表明茵陈中主要 含有香豆素，烯炔，黄酮，三萜，留体，长链脂肪族化合物，及挥发油等（Wu，T.S.，等.Bioorg MedChem. 2001，9, 77-83 ;0kuno,I?，等?ChemPharmBull. 1988, 36, 769-775)。然而，现有 文献中对于这些化合物活性的报导主要集中在保肝利胆方面，其抗HBV活性研究较少，仅 见2014年赵勇等从茵陈蒿中分离得到系列倍半萜、绿原酸衍生物、三萜、黄酮、木质素和酚 酸类成分具有一定的体外抗HBV活性（ZhaoY?，等?Fitoterapia. 2014,95, 187-193.;Zhao Y.,等?J.Ethnopharmacol. 2014,156, 147-154.) 〇
[0004] 迄今，现有技术中无化合物3S, 8S-二羟基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0-(6' -0-咖 啡酰基）_0 _D_P比喃葡萄糖苷（3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_(6' -〇-caffeoy -D-glucopyranoside，1)和 3S, 8S-二羟基-9-癸稀-4, 6-二块 1-〇-(2' -〇-咖啡酰 基）-0 P比喃葡萄糖苷（3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_ (2' -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside，2)的报道，也没有化合物1或/和2作为有效成分的药物组合物的报 道，也没有化合物1或/和2药物组合物在制备或治疗乙型病毒性肝炎药物中的应用报道。
【发明内容】
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[0005] 本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式（I)所示的化合物3S，8S-二 羟基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0-(6' -0-咖啡酰基）-D-吡喃葡萄糖苷（3S，8S-dihydro xydec-9-en_4,6-ynel-〇-(6，-〇-caffeoyl)-0-D-glucopyranoside，l)和 3S，8S_ 二轻 基-9-癸烯 _4, 6-二炔 1-0- (2' -0-咖啡酰基）-0 -D-吡喃葡萄糖苷（3S，8S-dihydroxyde c-9-en_4, 6_ynel_〇-(2, -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside，2)，含有治疗乙型病毒性 肝炎有效量的化合物1或/和2及药用载体或赋形剂的药物组合物，化合物1或/和2及 其药物组合物的制备方法，化合物1或/和2及其药物组合物在制备抗乙型病毒性肝炎药 物中的应用。
[0006] 为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
[0007] 结构式（I)所示的化合物3S，8S-二羟基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0-(6' -0-咖啡 酰基）_0 _D_P比喃葡萄糖苷（3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_(6' -〇-caffeoyl)-0 -D-glucopyranoside，1)和 3S, 8S-二羟基-9-癸稀-4, 6-二块l-〇-(2' -〇-咖啡酰 基）-0 P比喃葡萄糖苷（3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_ (2' -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside, 2),
[0008]
[0009] 药物组合物，其中含有治疗有效量的式（I)化合物1或/和2,和药学上可接受的 载体。
[0010] 用于治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物，其中含有治疗有效量的式（I)化合物1 或/和2,和药学上可接受的载体。
[0011] 如所述的药物组合物，为治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物。
[0012] 所述式（I)的化合物1或/和2在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。
[0013] 如所述的应用，所述的疾病是乙型病毒性肝炎。
[0014] 所述药物组合物在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。
[0015] 如所述的应用，所述的疾病是乙型病毒性肝炎。
[0016] 制备权利要求1所述式⑴化合物1和2的方法，取茵陈蒿（Artemisia capillaris)或滨蒿（Artemisiascoparia)干燥全草，粉碎，用90%乙醇回流提取两次， 每次3小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏。浸膏用80%乙醇溶解吸附于硅胶上，室 温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，用氯仿-甲醇-水（9:1:0、9:1:0. 1、8:2:0. 2、 6:4:0. 4)梯度洗脱，得到5个组分A-E，组分D经过MCICHP-20Pgel柱中压制备，乙腈-水 (20:80至80:20)梯度洗脱，得到5个流份D-1~D-5。D-4经硅胶柱层析，以乙酸乙酯-甲 醇-水8:2:0. 2洗脱，得到两个流分D-4-1和D-4-2。D-4-2经Rp-Cls柱中压制备，乙腈-水 21:79洗脱，纯化得到化合物1和2。
[0017] 制备含化合物1或/和2的药物组合物的方法是以化合物1或/和2为原料，加 入可药用载体或赋形剂。
[0018] 本发明化合物1或/和2用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使 用。该药物组合物含有〇. 1~99%，优选为0. 5~90%的化合物1或/和2,其余为药物学 上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。将本发明的药物组合物 以单位体重服用量的形式使用。
【附图说明】：
[0019] 图1为本发明化合物1和2的2DNMR相关和E⑶谱；
[0020] 图2为本发明化合物1和2的结构式。
【具体实施方式】：
[0021] 为了更好地理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的试验例和实施例 来进一步说明本发明化合物3S，8S-二羟基-9-癸烯-4, 6-二炔1-0- (6' -0-咖啡酰 基P比喃葡萄糖苷（3S，8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_(6' -〇-caffeoyl) -0 -D-glucopyranoside，1)和 3S，8S-二羟基-9-癸稀-4, 6-二块l-〇-(2, -〇-咖啡酰 基）-0 P比喃葡萄糖苷（3S, 8S-dihydroxydec-9-en-4, 6-yne1-〇_ (2, -〇-caffeoyl) - 0 -D-glucopyranoside，2)的药理作用结果，以及本发明的制备方法及药物组成，但不以此试 验例和实施例来限定本发明。
[0022] 试验例1 :
[0023] 化合物1和2对乙肝病毒表面抗原（HBsAg)和乙肝病毒e抗原（HBeAg)的分泌以 及乙肝病毒DNA(HBVDNA)复制