一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷 类化合物、其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，世界卫生组织(WHO)发布的《全球癌症报告 2014》显示，全球癌症发病情况为：182人/10万人，致死情况为：102人/10万人;报告预测全 球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到 2035年将达到2400万人。
[0003]化学治疗是癌症治疗的三大手段之一，经多年努力，一部分癌症现已可通过药物 化疗治愈。然而目前所使用的抗肿瘤药物存在严重毒副作用：1)对肿瘤细胞的选择性不强， 在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞和组织也有损伤;2)肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药 性。这是肿瘤药物治疗亟待解决的难题。
[0004]糖脂是细胞膜的重要组成部分，参与细胞膜的识别活动，因此具备抗肿瘤的潜力。 中国专利文献CN200810041908.1，公开日2009年1月21日，公开了一种2-芳基-6-芳基-葡萄 糖苷类化合物及其制备方法和应用，其具有如式A所示的结构通式，其中心为4_环己氧基苯 基或二苯并二氧化噻吩-3-基;R2为苯基、环己基、联苯-4-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基或6，7， 8_四氢萘-2-基;R3为α-甲氧基、β-甲氧基或β-乙酰氨基;该类化合物可用于制备Bcl-2家族 蛋白的小分子抑制剂和抗肿瘤药物。中国专利文献CN201110334935.X，公开日2011年10月 28日，公开了一种如式B所示的葡萄糖苷类化合物，其中，R1为4-甲基苯磺酰基、4-异丙基苯 基、4-联苯基甲基、4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-乙氧羰基 哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(4-甲基苄基）哌嗪-1-基）苯基、4-(4-(4-乙基苄基）哌嗪-1-基）苯 基、4-(4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)苯基、4-(4-(2,4_二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)苯基、式 C或式D所示；R2为α-甲氧基或β-甲氧基；该类化合物对人乳腺癌MDA-MB-231细胞、人肺癌 Α549细胞和人子宫颈癌HeLa细胞的增殖均具有较佳的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
[0006] 然而目前关于酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物还未见合成和相关活性报道。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类 化合物及其制备方法和应用。
[0008] 第一方面，本发明提供了一种酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其结构通式如 式I所示：
[0010] 其中，R选自直链经基。
[0011] 优选地，R选自直链烷基和直链烯烃。
[0012 ]更优选地，R选自：（CH2) 8CH3、（CH2) 1()CH3、（CH2) 12CH3、（CH2)WCH3和(CH2) 18CH3 〇
[0013] 第二方面，本发明提供了如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的药学 上可接受的盐类、晶型、水合物、溶剂合物或前药。
[0014] 第三方面，本发明提供了一种药物组合物，它含有如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，或式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的药学上可接受的盐 类、晶型、水合物、溶剂合物或前药，并含有常规药用载体。
[0015]所述的盐类可以是无机酸盐或有机酸盐。所述的无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸、 二磷酸、氢溴酸或硝酸;所述的有机酸可以是乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、 甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
[0016] 第四方面，本发明提供了如式I所示所述的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物， 或如式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的药学上可接受的盐类、晶型、水合物、 溶剂合物或前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0017]作为本发明的一种【具体实施方式】，所述的肿瘤选自人非小细胞肺癌和人肝癌，但 不仅限于此。
[0018] 第五方面，本发明提供了如式I所示酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的制备方 法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0019]i)将化合物2、叠氮乙醇、分子筛和二氯甲烷在氩气保护下搅拌，冷却后滴加三氟 化硼乙醚，室温搅拌，TLC检测反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷，分别使用饱和碳酸氢 钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化得化合 物3;
[0020]ii)将化合物3溶于二氯甲烷和甲醇中，室温下通入氢气，取催化量钯碳迅速加入 反应液，室温搅拌，TLC检测反应完全后，过滤除去钯碳，浓缩滤液，将粗产物溶于二氯甲烷， 分别使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅 胶柱层析纯化得化合物4;
[0021]iii)将直链脂肪酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐溶于二氯甲 烷，氩气保护下室温搅拌，然后加入化合物4继续搅拌反应，待TLC检测反应完全后，向反应 液倒入二氯甲烷，依次使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸 钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化得化合物5;
[0022]iv)将化合物5溶于甲醇，加入催化量甲醇钠，反应液置于室温下搅拌反应，待TLC 检测反应完全后，加入酸性树脂，调节反应液的pH至中性，过滤除去树脂，浓缩滤液，得如式 I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物；
[0027]本发明优点在于：
[0028] 1、本发明首次合成了式I所示的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物，并证实该类 化合物对肿瘤细胞有显著的抑制活性，因此可用于制备抗肿瘤的药物。
[0029] 2、本发明的酰胺乙氧基-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法步骤简单，得率高。
【具体实施方式】
[0030] 下面对本发明提供的【具体实施方式】作详细说明。
[0031] 本发明目标化合物的合成路线如下：
[0033]实施例1本发明优选目标化合物la-e的制备
[0034] (1) 1 -叠氮乙氧基-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-葡萄糖苷(化合物3)的合成
[0035] 将化合物2(58，12.8臟〇1)、叠氮乙醇（2.228,25.6!11111〇1)、分子筛（58)和二氯甲烷 (30ml)置于100ml茄形瓶中，在氩气保护下搅拌1小时后，冷却至0°C，缓慢滴加三氟化硼乙 醚(6.471111，51.2111111〇1)，室温搅拌2小时。11(：(石油醚 ：乙酸乙酯=2:1，1^ = 0.45)检测，反应 完全。向反应液中加入二氯甲烷(200ml)，分别使用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗 涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯= 4:1)纯化得白色固 体产物化合物3(4.368,82%)。核磁氢谱数据为：1!1匪1?(30(^他'0(：1 3)6:5.22(^ = 9·4Ηζ，1Η)，5·15-4.97(m，2H)，4.61(t，J=8.4Hz，lH)，4.31-4.11(m，2H)，4.04(m，lH)， 3.78-3.62(m，2H)，3.50(m，lH),3.37-3.23(m，lH)，2.09(s，3H，-0Ac)，2.06(s，3H，-0Ac)， 2.03(s,3H,-0Ac),2.01(s,3H,-0Ac).
[0036] (2) 1 -氨基乙氧基-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-葡萄糖苷(化合物4)的合成
[0037] 将化合物3 (2·0g，4·80mmol)溶于二氯甲烧（10ml)和甲醇（20ml)中，室温下通入氢 气。取催化量钯碳(〇.2g)迅速加入反应液，室温搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2:1，Rf = 0.35)检测，反应完全，过滤除去钯碳，浓缩滤液。将粗产物溶于二氯甲烷(150ml)，分别使 用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱层 析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化得白色固体产物化合物4(1.78g，95% )。
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