一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用，所述的核苷磷酰胺前药选自化合物Ⅰ或化合物Ⅱ的任一种，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。与GS7977、GS7851相比，本发明所述的化合物Ⅰ或化合物Ⅱ具有更优的抗丙型肝炎病毒作用。（式Ⅰ）（式Ⅱ）。
【专利说明】一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及化合物领域，具体涉及一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用。【背景技术】
[0003]丙型肝炎病毒(HCV)感染可直接导致肝硬化及肝癌，严重威胁人类健康。世界卫生组织(WTO)调查结果显示，全球有超过2亿的人群感染丙型肝炎病毒，其中，约有20%的感染人群依靠自身免疫系统能够清除HCV病毒，而其余HCV病毒感染人群中的HCV病毒会潜伏其余生，并导致约有10-20%的感染人群发展成肝硬化或肝癌而被夺去生命。
[0004]目前，聚乙二醇干扰素(alfa_2a或alfa_2b)与利巴韦林(Ribavirin)、Boceprevir或Telaprevir联合用药成为急性丙型肝炎或慢性丙型肝炎的标准治疗方案，其中，约有50%的HCV感染患者对该治疗方案有应答，但其治愈率不超过50%，且干扰素治疗也为患者带来极大的痛苦。此外，未见报道防治HCV感染的疫苗。因此，急需研制新一代特异性治疗HCV感染的药物。
【权利要求】
1.一种式I结构所示的化合物，
2.一种式II结构所示的化合物，
3.—种式III结构所示的化合物，
4.一种式IV结构所示的化合物，
5.—种式V结构所示的化合物，
6.一种化合物III的制备方法，包括下述步骤: I)在不高于_5°C的条件下，将化合物VI溶解于溶剂中，滴加溶解于溶剂中的还原剂溶液，至还原反应完全后，不分离制得的还原产物，直接在还原产物溶液中滴加氯化剂，制得化合物VL其中，化合物V1:还原剂的摩尔比为1:广2，优选为1:1.5 ;化合物V1:氯化剂的摩尔比为1: f 4，优选为1:3 ;2)在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物YD与化合物珊在溶剂中发生偶联反应，制得化合物III，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物YD:化合物VDI的摩尔比为1:广2，优选为1:1.2，化合物VI1:路易斯酸的摩尔比为1:广5，优选为1:4;化合物VI1:路易斯碱的摩尔比为1:1~5,优选为1: 1.2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，步骤I)中所述方案技术，上引入一个氟原子就变成了的还原剂选自四氢铝锂(LiAlH4)、三叔丁氧基氢化铝锂(LiAlH(OBut)3X二异丁基氢化铝(Dibal-H)、还原铝(Red-Al)、用三氟乙醇改良的还原铝(Red-Al (0CH2CF3))、用C^C5小分子醇(ROH)改良的还原铝(Red-Al (OR))的任一种或其组合。
8.根据权利要求6-7任一项所述的制备方法，步骤I)中所述的氯化剂选自氯化亚砜(SOCl2)、磺酰氯(SO2Cl2)、草酰氯的任一种或其组合。
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，步骤I)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
10.根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，步骤I)中的反应温度为-40°c'10°C，优选为_30°C~-20°C。
11.根据权利要求6-10任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的路易斯酸选自SnCl4,TiCl4，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf )，三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)的任一种或其组合。
12.根据权利要求6-11任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的路易斯碱选自三乙胺(Et3N)、二异丙基乙基胺(iPr2NEtX吡啶、2，6-二甲基吡啶的任一种或其组合。
13.根据权利要求6-12任一项所述的制备方法，步骤2)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、苯 、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
14.根据权利要求6-13任一项所述的制备方法，步骤2)中的反应温度为50°C~90°C，优选为60°C~80°C。
15.一种化合物IV的制备方法，包括下述步骤:在酸性水溶液中，化合物III发生水解反应，制得化合物IV，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。
16.根据权利要求15所述的制备方法，组成所述的酸性水溶液的酸选自浓度为50-80%的有机酸、浓度为2~20%的无机酸的任一种或其组合，优选为浓度为60-70%的有机酸、浓度为5~10%的无机酸的任一种或其组合，更优选组成酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、醋酸、crc5的小分子脂肪酸的任一种或其组合。
17.根据权利要求15或16所述的制备方法，化合物III的水解温度为30°C~90°C，优选为 60 0C ~80。。。
18.一种化合物IV的另一制备方法，包括下述步骤:在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物IX与化合物X在溶剂中发生偶联反应，制得化合物IV，其中，化合物IX:化合物X的摩尔比为1:广2，优选为1:1.2，化合物X:路易斯酸的摩尔比为1: f 5，优选为1:4，化合物X:路易斯碱的摩尔比为1:广5，优选为1:1.2，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，Y选自Cl、Br、乙酰氧基(OAc)、苯甲酰氧基(OCOPh)、对甲苯甲酰氧基(OCOPhMe)的任一种。
19.根据权利要求18所述的制备方法，所述的路易斯酸选自四氯化锡(SnCl4)、四氯化钛(TiCl4)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf )、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf )的任一种或其组合。
20.根据权利要求18或19所述的制备方法，所述的路易斯碱选自三乙胺(Et3N)、二异丙基乙基胺(iPr2NEtX吡啶、2，6- 二甲基吡啶的任一种或其组合。
21.根据权利要求18-20任一项所述的制备方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
22.根据权利要求18-21任一项所述的制备方法，偶联反应温度为50°C~90°C，优选为60 0C ~80。。。
23.一种化合物V的制备方法，包括下述步骤:在碱性溶液存在条件下，化合物IV发生去保护反应，制得化合物V，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。
24.根据权利要求23所述的制备方法，组成碱性溶液的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨的任一种或其组合，优选所述的碱性溶液选自碱性物质的水溶液、碱性物质的甲醇溶液或碱性物质的乙醇溶液的任一种或其组合。
25.根据权利要求23或24所述的制备方法，去保护反应温度为-10°C ^80° C。
26.一种化合物I的制备方法，包括下述步骤:在碱存在条件下，化合物V与化合物XI(纯的Sp)在溶剂中发生偶联反应，制得化合物I (纯的Sp)，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物V:碱的摩尔比为1: f 2，优选为1:1.2 ;化合物V:化合物XI的摩尔比为1:广2，优选为1:1.2。
27.一种化合物II的制备方法，包括下述步骤:在碱存在条件下，化合物V与化合物ΧΠ
1:1)在溶剂中发生偶联反应，制得化合物II (5；/<为1:1);其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物V:碱的摩尔比为1: f 2，优选为1:1.2 ;化合物V:化合物ΧΠ的摩尔比为1: f 2，优选为1:1.2。·
28.根据权利要求26或27所述的制备方法，所述的碱选自氢化钠(NaH)、二异丙基氨基锂(LDA)、叔丁醇钠(NaOButX叔丁醇钾(KOButX叔丁醇镁((tBuO)2MgX叔丁基氯化镁(tBuMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、苄基氯化镁(BnMgCl)的任一种或其组合。
29.根据权利要求26-28任一项所述的制备方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
30.根据权利要求26-29任一项所述的制备方法，偶联反应温度为-10°C~10°C，优选为-5°C ~5°C。
31.权利要求1或2所述的化合物I或化合物II用于制备抗病毒药物中的应用，优选所述病毒为丙型肝炎病毒。
【文档编号】C07H1/02GK103848876SQ201310098009
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2013年3月25日 优先权日:2013年3月25日
【发明者】岳祥军, 钟晓锋, 王志邦 申请人:安徽贝克联合制药有限公司