异甘草素烟酰胺共晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物共晶技术领域，具体设及异甘草素烟酷胺共晶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 超分子化学由法国科学家Jean-Marie Lehn于1987年首次提出，它是W分子间非 共价键为基础，W超分子和分子聚集体为对象的化学，是一口研究分子组装和分子间键的 学科。主要研究不同种分子间的非共价键相互作用，其核屯、内容是分子识别，即主体对底物 分子间形成次级键最佳匹配的过程，是非共价键弱相互作用协同加和的体现;超分子自组 装，即指构筑基元在一定条件下自发地形成有序结构的过程，是创造新物质和产生新功能 的重要手段。
[0003] 从本质上看，共晶是一种超分子自组装系统（supermolecular synthon)，是热力 学、动力学和分子识别=者之间相互平衡的结果。在分子自组装的过程中，分子间的相互作 用W及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。在共晶 体系中，不同分子间的相互作用主要分为氨键、面键、n堆积作用和范德华力运四种分子间 作用力。
[0004] 生物质药学分类系统（the biopharmaceutics classification system,简称 BCS)根据药物的溶解度和渗透性对药物的口服吸收性进行划分，其中BCSn级的药物占所 有商业性和开发性药物总数的30%，它们的口服吸收性很大程度上受到溶解度的制约。晶 型药物在制备过程中，为改善API的活性，常见方法就是化合物成盐或形成络合物。目前，仅 有10种可用于成盐的酸性配位分子使用率超过1 %，可用于成盐的碱性配位分子的使用率 则更低。而形成药物共晶中的CCF可W包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子，如食品 添加剂，防腐剂，药用辅料，维生素，矿物质、氨基酸W及其他活性分子，甚至是其他的API 等，他们可与API W氨键、n-n堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。从 化学角度讲，API分子本身并未发生变化，因此还保持原有的药效，而共晶药物的溶解度，生 物利用度，稳定性等方面却会有极大的改善，尤其对于一些口服药物制剂的发展有非常积 极的作用。因此药物共晶作为一种新型的药物固体型态有着比传统药物更多的优势。
[0005] 异甘草素（13〇11〇11；[1'；[1：1肖6]1；[]1)是两个苯环通过〇，0不饱和幾基连接而成的异黄 酬类化合物，为黄色针状结晶，难溶于水，溶于极性小的溶剂，如乙酸、氯仿等。近年来，异甘 草素引起了广大研究者的兴趣，因为它具有各种药理活性，例如抗炎，抗氧化，抗癌，抗血管 生成，抗过敏等作用。随着大量新型治疗药物被广泛使用在临床，带动了整个市场的高速增 长，异甘草素为代表的天然药物也将成为国内外医药临床的关注热点。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的旨在提供一种异甘草素烟酷胺共晶及其制备方法。
[0007] 发明中用到的活性药物成分(API)为异甘草素，化学名称为化)-1-(2,4-二径基苯 基)-3-(4-?基苯基)-2-丙締-1-酬，分子式为Cl曲2〇4,其结构式如a所示。发明中用到的共 晶前躯体(cocrystal former)为烟酷胺，分子式为Cs也化O，其结构式如b所示。
[000引
[0009] 本发明晶体结构概述如下:两个异甘草素分子和两个烟酷胺分子通过氨键和堆积 作用共同构成异甘草素烟酷胺药物共晶的基本结构单元。其中异甘草素分子中的径基作为 氨键给体，烟酷胺分子中的化晚环氮原子作为氨键受体形成分子间氨键;此外异甘草素分 子中径基氧原子作为氨键受体，烟酷胺分子中的酷胺基氨作为氨键给体也形成了分子间氨 键，两个异甘草素分子和两个烟酷胺分子通过氨键形成了由3个氨键环组成的四聚体。31-31 堆积作用产生于环1(异甘草素 C1-C6)至环1，环1至环3(异烟酷胺），环2(异甘草素另一个 环)至环2及环3至环3,堆积方向为沿b轴堆积。所形成的的药物共晶属单斜晶系，P 2/n(13) 的空间群，其晶胞参数为:轴长a=]! .9()9(6) A，b=3.7W8( 13) A，c=23.918(7) A，轴角a = 90。，0 = 114.968(7)°，丫 =90°，V=巧OOJ(IO) A,Z = 4。并非任意与两者同类物质随意均能有效结 合成共晶。
[0010] 因此本发明的目的是通过W下方式实现的：
[0011] -种异甘草素烟酷胺共晶，该共晶是W异甘草素为药物活性成分(API),烟酷胺为 前驱体(CCF)，采用溶剂辅助研磨法或溶剂混悬法制备得到;所形成的的药物共晶属单斜晶 系，P 2/n(13)的空间群，其晶胞参数为:轴知=2!.909(6) A，b=3.7898(13) A，c=23.918(7) A， 轴角a = 90° ,0=114.968(7)°，丫 =90°，V=1800.3(10) A，Z = 4,该共晶的粉末X射线衍射特 征峰出现在4.604°、7.207°、14.420°、14.739°、15.000°、15.5：34°、16.143°、16.400°、 18.433°、19.075°、22.793°、23.652°、24.613°、25.837°、26.288°、27.742°、32.627°及 37.015°处。该共晶的DSC图在164.42°C有强吸热峰，拉曼光谱在1626.97、1611.04、 1569.52、1520.20、1371.29、1316.52、1202.62、1164.41、1127.30、1031.78、892.19、 538.38、411.64、382.89、332.67、115.89cm-i 处有吸收峰。
[0012] 该共晶结合原理是两个异甘草素分子和两个烟酷胺分子组成异甘草素药物共晶 的基本结构单元;其中异甘草素分子中的径基作为氨键给体，烟酷胺分子中的化晚环氮原 子作为氨键受体形成分子间氨键。
[0013] 优选异甘草素与烟酷胺的摩尔比1:2~2:1。
[0014] 上述制备异甘草素异烟酷胺共晶的方法，该方法包括溶剂辅助研磨法或溶剂混悬 法。
[0015] 所述的溶剂辅助研磨法具体包括W下步骤:将摩尔比为1:2~2:1将原料药异甘草 素与烟酷胺放入研鉢中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室溫下研磨10~60min后收集，得 到异甘草素烟酷胺共晶，异甘草素和烟酷胺总质量与有机溶剂固液比为（50~150)mg/ (0.015~0.200)ml。其中，有机溶剂为甲醇或乙醇。
[0016] 所述的溶剂混悬法具体包括W下步骤:将摩尔比1:2~2:1的异甘草素和烟酷胺W 及有机溶剂室溫揽拌4~6天，将所得的混悬液过滤，滤饼真空干燥，或室溫放置溶剂挥干， 得到异甘草素烟酷胺共晶，异甘草素和烟酷胺总质量与有机溶剂固液比为（30~120)mg/ ml。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选有机溶剂为异丙醇。
[0017] 与现有技术比较本发明的有益效果:本发明设及异甘草素烟酷胺共晶及其制备方 法，选用原料药异甘草素作为活性药物组分API,异烟酷胺为药物前驱体，采用溶剂辅助研 磨法或溶剂混悬法制备共晶，并进行了DSC、拉曼、粉末XRD等相关表征。结果表明，所述共晶 结晶形态完全不同于现有技术的异甘草素或烟酷的结晶形态，得到的共晶能显著提高药物 的溶解度，生物利用度，稳定性。此外，该共晶化合物所用合成方法制备工艺简单，成本低 廉，提高了共晶的产率，适用于大规模流水作业。
【附图说明】
[0018] 图1为异甘草素烟酷胺共晶的结构单元示意图。
[0019] 图中，两个异甘草素分子和两个烟酷胺分子组成异甘草素药物共晶的基本结构单 元;其中异甘草素分子中的径基作为氨键给体，烟酷胺分子中的化晚环氮原子作为氨键受 体形成分子间氨键;所形成的的药物共晶属单斜晶系，P 2/n(13)的空间群，其晶胞参数为： 轴长a=21.909(6) A，b=3.7898(13)A，c=23.918(7) A，轴角 a = 90。，0=114.968(7