烟酰胺及其生产方法和设备的制作方法

烟酰胺及其生产方法和设备的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备烟酰胺粉末的方法，所述方法包括提供烟酰胺的水溶液并将所述溶液喷雾干燥的步骤。本发明还涉及烟酰胺粉末及其制备装置和用途。
【专利说明】烟酰胺及其生产方法和设备

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种烟酰胺粉末、其制备方法、以及与制备烟酰胺粉末相关的设备及 用途。

【背景技术】
[0002] 烟酰胺（尼克酰胺；烟碱酸酰胺，NSA，CAS编号98-92-0)为烟碱酸（维生素 B3)的 酰胺。它是一种水溶性维生素且为维生素 B群的一部分。因此，它由于是辅酶NAD+及NADP+ 的一部分而在人体及动物体中发挥重要功能。人体中的烟酰胺不足会导致各种症状，包括 重量减轻、记忆障碍、睡眠病症及皮肤疾病糙皮病（pellagra)，这些全部可以通过施用烟酰 胺进行治疗。
[0003] 烟酰胺用作食品添加剂及医药。它通常用作具有其他组分（尤其其他维生素）的 混合组成物的一部分。烟酰胺或包括烟酰胺的组成物的常见剂型为片剂。对于这些应用，通 常在第一步骤中制备预混合物，其为烟酰胺与其他维生素及非活性成分（诸如加工助剂） 的混合物。接着将预混合物压成片剂。
[0004] 希望从预混合物通过直接压制来制备这些片剂。在制备片剂的直接压制方法中， 干燥成分经充分混合，然后压制成片剂。这样消除了与湿式粒化方法相关的干燥步骤。这 也降低了包括增加的设备、劳动力、时间、工艺认证及能量消耗的湿式粒化中涉及的较高成 本。然而，直接压制要求烟酰胺粉末或包括烟酰胺的粉末组成物具有特殊性质。
[0005] 直接压制仅可在获得稳定片剂时适用。对于直接压制，烟酰胺粉末应用相对较低 力量丸粒化，同时所得片剂应具有相对较高断裂力。
[0006] 在工业片剂制备中，良好及稳定可加工性要求各种性能。在这些性能中，重要的是 烟酰胺粉末具有良好流动性。流动性对于这些粉末的各种应用（诸如包装、运输、储存及混 合）是重要的。流动性也是用工业丸粒化机器从粉末制备片剂所必需的。
[0007] 此外，当储存粉末时，流动性应加以保持。现有技术中已知的烟酰胺粉末倾向于结 块、成团和凝聚。由此，向丸粒化设备中的流动受到限制，可能在机器中形成沉积物且生产 能力降低。若颗粒的水含量较低且避免结块，则流动性通常较高。
[0008] 粉末颗粒应具有较高均质性。例如，这对于均匀混合及在消耗之后由个体均匀吸 收而言是重要的。此外，若粉末不包括导致粉尘的精细颗粒，则对可加工性有利。
[0009] 总之，将需要具有良好流动性及低结块倾向以及良好的直接可压制性的烟酰胺粉 末。至少部分地，这些性质是恰恰相反的，因为高流动性及低结块性通常要求高粉末干燥 性，而可压制性通常由某一水分含量促进。
[0010] 因此，在直接压制中，现有技术中已知的烟酰胺粉末未兼备高流动性和低结块性 以及在直接压制中充足的可压制性。通常，若这些粉末具有良好流动性，则它们由于片剂强 度较低而不适于直接压制。
[0011] 用于合成烟酰胺的各种途径在现有技术中是已知的。最常见途径是经由化学或酶 促催化来水解3-氰基吡啶。已知的合成方法的共同之处在于获得烟酰胺的溶液。已描述 了从这些溶液获得烟酰胺粉末的各种方法。
[0012] -种从水溶液回收固体烟酰胺的常见方法是结晶，随后进行固液分离，如DE 30 14 160中所公开的。固体烟酰胺以针状晶体形式获得，粉末具有不规则的粒度分布，倾向于 粉尘且具有不良的流动性。以此方式制备的烟酰胺对于直接压制的适合性不足。
[0013] 用于加工这些晶体的另一种已知方法包括通过辊压并分类将固体结晶烟酰胺压 紧并丸粒化。该程序的主要缺点在于所得粉末颗粒具有次优性质且需要其他加工步骤。
[0014] JP 03-157131A及CN 101569840A公开了用于获得烟酰胺粉末的方法，其中固体 烟酰胺被熔融并喷雾干燥。此方法的缺点在于熔点为131°C的热产物熔融物中的烟酰胺发 生热分解。此外，尽管干燥产物通常具有良好流动性，但直接压制由于片剂强度较低而不可 行。
[0015] 因此，需要克服以上提及的问题的烟酰胺粉末及其制备方法。具体地讲，需要具有 高流动性和低结块倾向的可直接、易于且高效压制成具有高强度的片剂的烟酰胺粉末。


【发明内容】
本发明所要解决的问题
[0016] 在本发明下的根本问题在于提供克服以上提及问题的烟酰胺粉末、其制备方法、 设备及用途。
[0017] 具体地讲，将提供一种烟酰胺粉末，其具有良好流动性、低结块倾向且可直接压制 并丸粒化，由此产生具有高稳定性的片剂。颗粒将会是高度均质的，具有均匀尺寸分布和规 则形状。粉末中的粉尘量将较低。
[0018] 该方法将在工业规模下连续执行。该方法将以高产率制备烟酰胺且是环境友好 的，尤其需要尽可能少的能量且避免产生废物。 本发明的公开内容
[0019] 令人惊讶的是，本发明的根本问题通过根据权利要求所述的烟酰胺粉末、方法、设 备及用途加以解决。在整个说明书中公开了其他本发明的【具体实施方式】。
[0020] 本发明的主题是一种制备烟酰胺粉末的方法，其包括以下步骤： (a) 提供烟酰胺之水溶液，并且 (b) 将该水溶液喷雾干燥。
[0021] 通过本发明的方法，获得了固体烟酰胺粉末。本发明的方法也是一种干燥烟酰胺 的方法和/或一种制备干燥烟酰胺粉末的方法。
[0022] 喷雾干燥的特征在于在组合喷雾及干燥的单一步骤中从液体形成固体粉末颗粒。 溶液经加热且经由喷雾嘴（通常为喷雾器）分散。从喷嘴分散的精细小滴立即经过干燥处 理。这些小滴被喷入干燥腔室中，在干燥腔室中，这些小滴接触加热气流。通常，干燥腔室 位于喷雾器以下。在热气流中，溶剂从小滴快速抽出且形成固体颗粒。通常，溶剂移除如此 快速以致于剩余固体颗粒的尺寸和形状类似于小滴的尺寸和形状。固体颗粒的尺寸、形状 及残余水分含量可通过各种参数控制，这些参数诸如溶液及气流的温度及喷雾器尺寸。喷 雾干燥不同于仅喷雾液体溶液的其他喷雾工艺。
[0023] 在本发明方法中，优选地，所有烟酰胺都经过喷雾干燥。没必要通过其他措施，例 如通过喷射额外的烟酰胺溶液，而将额外的含水烟酰胺引入该方法中以支持粒化。也没必 要添加任何其他液体来支持粒化。因此，水蒸发所需的总体水消耗和能量可保持较低。
[0024] 在喷雾干燥之后，优选地，对产物进行热处理。在本发明的优选实施方式中，该方 法包括以下额外步骤： (C)在流化床中使经喷雾干燥的烟酰胺流体化。
[0025] 在流化床中，将固体颗粒物质放置在会使固体如同流体一样表现的条件下。这通 过穿过颗粒介质的流体化气流实现。因此，颗粒介质具有正常流体的性质及特征，诸如能够 在重力影响下自由流动，或能够使用流体技术进行泵送。
[0026] 在优选方法中，使从喷雾干燥步骤获得的烟酰胺粉末流体化。流化床使经喷雾干 燥的烟酰胺颗粒干燥。更重要的是，它支持经喷雾干燥的烟酰胺颗粒凝聚。低重量颗粒由 流体化气流吹出流化床。它们从流化床排出且再进入喷雾干燥腔室，在喷雾干燥腔室中，它 们与从喷雾干燥器释放的小滴一起或与具有足够水分的其他固体颗粒一起凝聚。在流化床 内也会发生颗粒凝聚。总之，仅具有最小尺寸及重量的凝聚物保留在流化床中。流体化气 流也确保凝聚物不是大团块。根据本发明，发现当组合喷雾干燥与在流化床中使产物流体 化时，所得粉末具有良好流动性及直接可压制性，但结块倾向相对较低。
[0027] 在本发明的优选实施方式中，在流体化喷雾干燥器中进行步骤（b)及（C)。在本发 明的优选实施方式中，流体化喷雾干燥器包括： (A) 中央干燥腔室， (B) 位于该中央干燥腔室以上的喷雾干燥装置， (C) 位于该中央干燥腔室以下的流化床，以及 (D) 位于该中央干燥腔室以下的用于抽出烟酰胺粉末的装置。
[0028] 流体化喷雾干燥器以单一设备形式组合用于喷雾干燥的装置和流化床（内部流 化床）。流体化喷雾干燥器包括中央干燥腔室，在该中央干燥腔室中，喷雾小滴及出现的固 体颗粒在热气流中干燥。流化床位于喷雾干燥器以下。通过喷雾干燥制备的固体颗粒下降 且进入流化床。用于操作流化床的气流将粉尘及轻颗粒转移出流化床且将其再引入干燥腔 室中。由此，仅重量在限定范围内的颗粒保留在流化床内。从流化床释放的粉尘和轻颗粒 与喷雾干燥小滴和湿颗粒混合并形成凝聚物。总之，仅具有某一尺寸和重量的凝聚物维持 在流化床中。凝聚物在流化床中干燥。调整在流化床中的平均滞留时间以便获得具有所需 水分含量的颗粒。
[0029] 优选地，干燥腔室的形状支持颗粒向下沉入流化床中。优选地，干燥腔室的下部为 锥形以支持颗粒向下滑入流化床中。干燥腔室的上部可以是圆筒形。
[0030] 固体烟酰胺粉末从优选地在中央干燥腔室以下的位置处的流体化喷雾干燥器抽 出。用于抽出的装置通常与流体化喷雾干燥器连接。优选地，产物通过溢流从流化床抽出。 抽出的流体化颗粒可能仍然具有低残余水含量，例如在〇. 05%至1% (w/w)之间的范围内。
[0031] 原则上，流体化喷雾干燥器在现有技术中是已知的。例如，可适用于本发明方法 中的流体化喷雾干燥器详见于WO 00/74835。流体化喷雾干燥器可在商标FSD下从Niro Group (美国）购得。
[0032] 在本发明的优选实施方式中，步骤（a)中的水溶液包括40%至90%、优选为60% 至90%、更优选为75%至85% (w/w)的烟酰胺。优选地，溶液中的烟酰胺为纯的或实质上 纯的，即其不包括大量其他固体成分。优选地，基于所有固体的总量计，溶液中的烟酰胺的 量大于95 %、优选地大于99 %或大于99. 9 % (w/w)。在本发明的优选实施方式中，烟酰胺溶 液为先前工艺的反应产物，在该工艺中，通过有机合成优选地从3-氰基吡啶制备烟酰胺。 在优选实施方式中，在本发明方法之前，例如通过水蒸发来浓缩反应产物。
[0033] 优选地，在喷雾之前加热水溶液。例如，可将水溶液加热至50°C与KKTC之间、优 选为75°C与95°C之间或70°C与90°C之间的温度。当需要高浓度烟酰胺时，温度应足够高。 例如，对于80% (w/w)烟酰胺的水溶液，温度应当是至少80°C。
[0034] 喷雾优选地用一个或多个喷雾器进行。喷雾器包括产生压降的狭窄段。优选地， 喷雾器为单物质压力喷雾器。然而，可使用现有技术中已知的其他喷雾器设备，诸如旋转 喷雾器、气动喷雾器或推进喷雾器。喷雾干燥在例如〇. 2MPa(2巴）与15MPa(150巴）之 间、优选为I. 5MPa(15巴）与5MPa(50巴）之间的压强下进行。喷雾器及其使用例如详见 于 Peter Walzel, "Spraying and Atomizing of Liquids", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH，2010,DOI :10.1002/14356007. b02_06.pub2。
[0035] 从喷雾器出现的小滴在气流中干燥。喷雾干燥喷雾器位于气流附近。根据本发明， 气流优选为同向气流，其与喷雾干燥产物在相同的方向上流动。气流与从喷雾器释放的喷 雾云碰撞。当接触热气流时，由于小滴的总表面积巨大,小滴使水分快速蒸发。气体优选为 空气，其优选为干燥的。可通过冷凝来初步干燥气体。
[0036] 优选地，将用于喷雾干燥的气流，优选为同向气流，加热至KKTC与180°C之间、更 优选为100°c与150°C之间的温度。在进入干燥腔室中后，离开喷雾干燥器的小滴的水含量 快速降低。在离开喷雾干燥器之后，在干燥腔室中，干燥工艺中的颗粒与小滴彼此凝聚，或 与粉尘颗粒或低重量颗粒凝聚。干燥且凝聚的颗粒因重力而向干燥腔室的下部下降且进入 流化床。因为工艺中制备的颗粒为多个较小颗粒的凝聚物，所以形状为近似球形。通常不 会获得具有尖锐边缘或细长结构的不规则形状。
[0037] 流化床的温度通过流体化气流至少部分地控制。气体优选为空气，空气优选为干 燥的。流体化气流及流化床优选地使喷雾干燥颗粒冷却。优选地，流体化气流的温度低于 用于喷雾干燥的气流的温度和/或低于干燥腔室的温度。优选地，温差为至少20°C或至少 50°C。在本发明的优选实施方式中，流体化气流的温度在30°C与90°C之间、优选地在40°C 与70°C之间。
[0038] 在本发明方法的优选实施方式中，从粉末移除精细粉尘。精细粉尘部分可以尤其 包括直径低于75 μ m、低于50 μ m或低于25 μ m的颗粒。不希望在产物中获得精细粉尘部 分。精细粉尘会降低均质性和可加工性且对许多应用不利。
[0039] 优选地，从流体化喷雾干燥器抽出烟酰胺精细粉尘，烟酰胺精细粉尘接着在优选 地包括至少一个旋风器和/或过滤器的积聚装置中积聚，且将由此积聚的烟酰胺精细粉尘 再引入流体化喷雾干燥器中。将粉尘再引入干燥腔室中，在干燥腔室中，它可以与从喷雾干 燥器释放的其他颗粒和小滴凝聚。当相应地继续处理时，烟酰胺粉尘经再循环且并入烟酰 胺产物中。优选地，精细粉尘连同排出空气一起被抽出。烟酰胺精细粉尘可以与排出的空 气一起在相对较高以使较大凝聚物不被抽出的位置处从流体化喷雾干燥器抽出。优选地， 排出的空气的温度不会过高，以使粉尘颗粒不会完全干燥而保持残余水分含量。例如，从流 体化喷雾干燥器排出的空气的温度可低于90°C，或在60°C与90°C之间。根据本发明，发现 当在粉尘中维持残余水分含量时，可以改善精细粉尘随后在干燥腔室中的凝聚。
[0040] 在现有技术中已知用于积聚粉尘的方法及装置。在优选实施方式中，粉尘在旋风 器或两个或更多个的串联旋风器的组合中积聚（粉碎）。旋风器通过使用旋转效应及重力 进行涡旋分离以从气体回收固体颗粒。在另一个优选实施方式中，用至少一个过滤器（诸 如袋式过滤器）积聚粉尘。过滤器有利于回收甚至极精细粉尘颗粒。使用旋风器和/或过 滤器是有利的，因为粉尘以粉碎形式积聚以供进一步使用。粉尘的粉碎会防止粘附于再循 环设备及连接件。将粉碎烟酰胺再引入流体化喷雾中，在流体化喷雾中，其可与其他颗粒凝 聚。总之，烟酰胺粉尘经再循环。精细粉尘可几乎定量回收且并入产物中，使得获得烟酰胺 的高产率。可获得最终产物，该最终产品不包括精细粉尘或至少不包括大量精细粉尘，因此 具有良好的可加工性。
[0041] 优选地，从流化床连续抽出凝聚颗粒。优选地，通过溢流从流化床移除颗粒。移除 量和/或时间点可通过流化床的指示床中的颗粒量已达到临界值的压降进行控制。例如， 若达到临界值，则出口可自动打开以释放颗粒。
[0042] 颗粒在流体化喷雾干燥器和流化床中的滞留时间应足够高以确保均质产物性质。 例如，颗粒在流化床喷雾器中的平均滞留时间可在1分钟与1小时之间、优选地在2分钟与 20分钟之间。
[0043] 总之，可用流体化喷雾干燥器制备具有限定尺寸及重量分布的凝聚颗粒。由此，有 可能获得高度均匀的粒度分布。根据本发明，发现可从流体化喷雾干燥器获得具有出色的 流动性、出色的直接可压制性及低结块倾向的均匀粉末。
[0044] 从流体化喷雾干燥器释放的固体烟酰胺粉末会包括残余水分。在本发明的优选实 施方式中，从流体化喷雾干燥器获得的烟酰胺粉末经过额外干燥步骤处理。该额外干燥步 骤优选地由不是流体化喷雾干燥器内部构件的外部设备执行。根据本发明，制品的水含量 通过额外干燥步骤进一步减小。由此，可进一步减小固体产物的凝聚及结块倾向。然而，额 外干燥步骤是任选的。从流体化喷雾干燥器释放的烟酰胺粉末已具有用于许多应用的有利 性质和足够干燥性。
[0045] 在本发明的优选实施方式中，额外干燥步骤用至少一个外部流化床进行。该额外 流化床使粉末进一步干燥，即水含量进一步降低。它还增强产物的均质性且提供低颗粒磨 损。根据本发明，发现额外的外部流化床处理使产物的结块倾向进一步减小。优选地，外部 流化床包括温度在50°C与KKTC之间的流体化气流。气体优选为干燥空气。当颗粒在流化 床中维持限定的时间范围时，产物的均匀性增加。在外部流化床中的平均滞留时间优选地 在30分钟与6小时之间、更优选地在2小时与4小时之间。
[0046] 在本发明的优选实施方式中，使用粉末穿过的两个或更多个外部流化床，例如2、 3、4、5、6或更多个外部流化床。因此，多个流化床串联设置。替代地，外部流化床可包括多 个区段。当使颗粒穿过多个流化床时，协调颗粒的平均滞留时间。因此，例如就水分含量及 内部水分分布而言，产物的均匀性得以改善。
[0047] 在优选实施方式中，使用至少两个具有不同温度的外部流化床。在此实施方式中， 一个或多个流化床具有用于干燥颗粒的较高温度，而另一流化床具有用于冷却颗粒的较低 温度。优选地，用于干燥的温度在50°C与120°C之间、优选在60°C与KKTC之间。优选地， 用于冷却的温度在〇°C与50°C之间、更优选地在5°C与25°C之间。冷却步骤在干燥步骤之 后进行且调整粉末温度以供随后应用，诸如包装。
[0048] 在优选实施方式中，两个以上的流化床用于干燥且一个随后的流化床用于冷却。 优选地，使用在60°C与KKTC之间的温度下操作的三个连续的流化床以及在5°C与25°C之 间的温度下操作的一个随后的流化床。在此配置中，额外的外部干燥装置为具有一系列四 个连续流化床。
[0049] 当使用多个外部流化床时，可调整总滞留时间，且其可以确保使所有颗粒已经过 足够的干燥处理。在外部流化床中的平均滞留时间优选在30分钟与6小时之间、更优选地 在2小时与4小时之间。
[0050] 在优选实施方式中，精细粉尘从外部流化床排出，经收集且再引入工艺中。优选 地，将其再引入流体化喷雾干燥器中。在再引入之前，其可与工艺和/或积聚装置（特别是 旋风器和/或过滤器）中积聚的另一烟酰胺精细粉尘部分组合。优选地，合并流体化喷雾 干燥器及外部流化床的精细粉尘回收装置。
[0051] 在优选实施方式中，总工艺为连续工艺。换言之，进料及气流的引入、流化床的操 作及产物的抽出实质上连续进行。在连续工艺中，流体化喷雾干燥器中的条件基本上处于 平衡。
[0052] 从总工艺获得的产物优选地经过冷却。其可经筛分或经过其他最后加工步骤。产 物可接着进行包装、划分等。
[0053] 根据本发明，获得了干燥烟酰胺粉末。直接从流体化喷雾干燥器获得的产物的水 含量可低于1% (w/w)或低于0. 5% (w/w)，例如在0. 01%与1% (w/w)之间或在0. 02%与 0.4% (w/w)之间。当例如用额外流化床进行额外干燥步骤时，水含量可进一步降低例如 10%以上或50%以上（基于额外干燥步骤之前的水含量）。接着烟酰胺粉末的绝对水含量 可低于0.2%或低于0.1% (w/w)。在本发明的优选实施方式中，在额外干燥步骤（尤其额 外流化床）之后获得的烟酰胺粉末的水分含量在0.005%与0.2% (w/w)之间，具体地讲在 0. 01 %与0. 1 %之间。这些范围内的残余水含量有利于良好流动性、低结块性及良好直接可 压制性的组合。
[0054] 本发明的主题也是一种可通过本发明方法获得的烟酰胺粉末。令人惊讶的是，发 现根据本发明方法制备的烟酰胺粉末具有通过现有技术中已知的烟酰胺粉末无法获得的 独特性质。一方面，本发明产物为干燥的，具有良好流动性且不倾向于结块和块集。因此， 其可经方便地包装、运输及储存且具有良好可加工性。另一方面，粉末适于直接压制并丸粒 化，由此获得高强度片剂和丸粒。此为出乎意料的，因为具有良好流动性的一般干燥粉末通 常由于水分含量较低而不适于直接压制。在不受理论束缚下，本发明粉末颗粒的水分分布 及内部结构可有利于片剂或丸粒内的内部结合强度。
[0055] 本发明的主题也是一种烟酰胺粉末，其具有： -在50 μ m与500 μ m之间的平均粒径， -低于40°的静止角，以及 -高于150N、优选地高于175N的片剂断裂力，该片剂断裂力是在以冲压力IOkN将 330mg烟酰胺直接压制成直径9mm的标准凸形片剂之后所获得；和/或拉伸强度至少2. 5N/ mm2、更优选地至少3. ON/mm2,该拉伸强度是对于通过以压制压强157N/mm2进行直接压制获 得的片剂而目。
[0056] 可以按照实施例中的概述测定片剂性质。
[0057] 优选地，对于通过以压制压强157N/mm2进行直接压制获得的片剂，拉伸强度为至 少2. 5N/mm2、更优选地至少3. ON/mm2。优选地，按照实施例中的概述来制备片剂。拉伸强度 可根据 Jeckel, P. S.，^Bestimmung wesentlicher Tabletteneigenschaften mit Hilfe der Nahinfrarot-Spektroskopie"，Dissertation 2008, Universitat Bonn 来测定。
[0058] 优选地，Jenike流动函数高于30、高于40或高于50。优选地，在平衡相对湿度 (ERH)下压密24小时（20°C )之后，Jenike流动函数为至少8、更优选地至少10。可根据 标准方法D6128 (ASTM，2000)，或按照实施例中的概述来测定Jenike流动函数。
[0059] 优选地，粉末的总体密度（bulk density)在0· 4g/cm3与0· 6g/cm3之间、更优选 地在0. 45g/cm3与0. 55g/cm3之间。平均粒径可在50 μ m与500 μ m之间、优选在80 μ m与 250 μ m之间。
[0060] 烟酰胺粉末的性质（诸如干燥性、粒度及粒度分布）可通过本发明方法加以控制。 性质受各种参数影响。例如，水溶液中的烟酰胺浓度对从喷雾干燥小滴获得的一次颗粒的 尺寸有影响，由此水溶液中的低烟酰胺浓度会产生较小的一次颗粒，然而，其更易于凝聚。 粒度也受喷雾干燥中的喷嘴类型、温度及压力影响。选择喷嘴类型及尺寸以获得具有所需 尺寸的小滴。高喷嘴压力提供较小小滴，但设备中的精细粉尘的量增加。调整喷雾干燥气 流的温度不过高，以使残余水将保持结合在颗粒中用于凝聚。此外，气体流动速率会影响干 燥，由此增加流动速率通常使干燥加速。控制内部流化床的温度以使残余干燥性得以维持， 以用于尤其从流化床排出的小颗粒的凝聚。调整流体化气流的压力以维持具有所需尺寸的 凝聚物在床内，同时将较小颗粒排回到干燥腔室中。调整外部流化床的温度用于干燥成所 需的最终水分含量。
[0061] 另一重要因素是颗粒在总工艺中的滞留时间。总之，颗粒应具有足够长的滞留时 间以移除结合在颗粒内的残余水分。发现尤其通过调整流化床内的滞留时间来使总工艺中 的滞留时间足以防止结块。结块通常是归因于通过烟酰胺粒剂表面处或附近的残余过饱和 溶液的结晶达成的结晶间桥接。可能这种结晶并因此结块的最常见原因为由于出现温度梯 度及湿度差异，水分从烟酰胺的主体中的某一区域迁移。在不受理论束缚下，推测尤其额外 干燥步骤中的足够滞留时间不仅有利于使颗粒干燥，而且有利于形成有利内部结构，尤其 就内部水分分布而言。在额外干燥步骤中形成均匀颗粒由从流体化喷雾干燥器获得的颗粒 的已经均匀的尺寸分布支持。
[0062] 本发明的另一主题是一种可通过直接压制本发明的烟酰胺粉末或包括本发明的 烟酰胺粉末的粉末组成物获得的包括烟酰胺的片剂、丸粒或粒剂。组成物可包括常见添加 齐IJ，尤其赋形剂及润滑剂；和/或其他活性成分，诸如其他维生素。在优选实施方式中，片 齐[J、丸粒或粒剂包括至少20%、50%、80%、90%、95%或98% (w/w)的烟酰胺。在优选实施 方式中，片剂由烟酰胺组成。
[0063] 本发明的另一主题是流体化喷雾干燥器用于制备烟酰胺粉末和/或用于干燥烟 酰胺的用途。
[0064] 本发明的另一主题是一种用于制备烟酰胺粉末的设备，其包括： (i) 流体化喷雾干燥器， (ii) 用于进一步干燥从流体化喷雾干燥器移除的烟酰胺粉末的额外（外部）流化床， (iii) 用于从该流体化喷雾干燥器抽出烟酰胺精细粉尘的装置， (iv)用于积聚烟酰胺精细粉尘的积聚装置，所述积聚装置优选包括旋风器和/或过滤 器，以及 (V)用于将积聚的烟酰胺精细粉尘再引入该流体化喷雾干燥器中的装置。
[0065] 该设备用于本发明方法中。优选地，装置包括烟酰胺。

【专利附图】

【附图说明】
[0066] 图1示意性显示用于执行本发明的方法的示范设备。
[0067] 图2示出根据现有技术中的方法结晶的烟酰胺的扫描电子显微术（SEM)图。
[0068] 图3示出根据现有技术中的方法辊压的烟酰胺的扫描电子显微术（SEM)图。
[0069] 图4示出通过流体化喷雾干燥和随后流化床干燥制备的本发明的烟酰胺粉末的 扫描电子显微术（SEM)图。
[0070] 图5为对应于图4的放大扫描电子显微术（SEM)图。
[0071] 图6示出通过直接压制本发明粉末制备的片剂（标准凸形片剂，9mm，330mg烟酰 胺）的片剂力相对于压制力的曲线图。

【具体实施方式】
[0072] 图1以示意且示范形式图示本发明的用于执行本发明的方法的设备。该设备包括 流体化喷雾干燥器1，流体化喷雾干燥器1包括喷雾干燥装置2 (诸如喷嘴）、干燥腔室3及 流化床4。喷雾干燥装置2位于中央干燥腔室3上方。流化床4位于中央干燥腔室下方。 用于进给到喷雾干燥装置2中的水溶液在槽5中经加热。水溶液经由连接件6 (诸如管或 软管）转移至喷雾干燥装置2中，其中转移可通过泵7介导。将并流气流8经由入口 9进 给到流体化喷雾干燥器中，以使气流在与从喷雾干燥装置释放的喷雾干燥小滴的方向相同 的方向上流动。将流体化气流10经由在装置底部的某一位置处的入口 11进给到流体化喷 雾干燥器中，以使产生流化床4。从喷嘴2释放的小滴穿过干燥腔室3,且在凝聚至足够尺 寸及重量之后进入流化床4。粉末颗粒经由溢流从流化床移除且经由出口 12从流体化喷雾 干燥器抽出。产物经由连接件13转移至在流体化喷雾干燥器外部的额外流化床30中。可 替代地，可使用具有多个连续外部流化床的系列，例如具有三个用于干燥的流化床及一个 用于冷却的流化床的系列。外部流化床用经由入口 33进入的流体化气流32产生。流化床 可包括经由入口 35进入的额外冷却气流34。具有所需的粒度及干燥性的烟酰胺粉末经由 出口 31获得。用于喷雾干燥及操作流化床的所有气流都可以是干燥空气。
[0073] 装置可包括用于收集并再循环精细粉尘的装置。精细粉尘可经由出口 20在流化 床装置的上区段处收集且引入积聚装置21、22中。积聚装置为旋风器。两个或两个以上积 聚装置可串联组合，例如两个旋风器。多个积聚装置经由连接件26连接。将在积聚装置中 积聚的精细粉尘以粉碎形式经由连接件23再引入流体化喷雾干燥器中。再引入可由例如 呈气动输送系统形式的气流24支持。移除了精细粉尘的残余气体可经由可包括过滤器的 排气连接件25转移。此外，在第二流化床30中出现的精细粉尘可经由连接件36转移到再 循环工艺中。因此，确保总精细粉尘从产物移除、再循环且通过凝聚整合到产物中。总装置 包括适当连接件，诸如管及软管。气流和粉末的流动由适当装置支持，诸如由气动输送装置 和/或泵（例如在连接件8、10、23、24、31、24和7中）支持。
[0074] 本发明方法和烟酰胺粉末解决在本发明下的根本问题。本发明方法使得能制备具 有有利性质的出乎意料且新颖组合的烟酰胺粉末。具体地讲，烟酰胺粉末具有高流动性及 低结块和成团倾向，而同时其适于直接压制及丸粒化。粉末不包括粉尘颗粒且因此在加工 时不释放粉尘。所述性质有利于包装、运输以及例如在压片机器中加工。就粒度分布及形 状而言，粉末高度均质。以预混合物形式与其他组分混合为均质的且分离倾向较低。此对 于在大规模下储存、运输及加工的产品（诸如维生素）尤其重要。总制备过程可从水溶液 开始连续且相对便利地进行。
[0075] 当再循环精细粉尘时，烟酰胺的总回收率接近100%，且因此避免产生废物。此外， 该方法可从包括约80% (w/w)烟酰胺的水溶液开始高效执行。因此，仅约20% (w/w)的水 必须蒸发且因此总能量消耗可保持较低。因此，相比于将较大量的水引入工艺中的其他喷 雾工艺（诸如湿式粒化），该方法为有利的。 实施例 方法：
[0076] 通过筛分分析（ALPINE空气喷射筛）或激光散射来测定颗粒形状、平均粒度及粒 度分布。
[0077] 根据DIN 53916测定静止角。
[0078] 如通过 Jenike, A. W. :Storage and Flow of Solids, Bull. No. 123, Engin. Exp. Station, Univ. Utah, Salt Lake City (1970)所述，用 Jenike 剪切测试器测定 Jenike 流动 函数。测试也在"Standard Shear Testing Technique for Particulate Solids Using the Jenike Shear Cell，'，Institution of Chemical Engineers(European Federation of Chemical Engineering), Rugby UK, 1989中有描述。对于测定结块性，在平衡相对湿度 (ERH ;在平衡下在密闭容器中在大块固体上方的"相对湿度"；物质的ERH为物质既不增加 水分也不损失水分所处的状态）下压密24小时之后测定Jenike流动函数。
[0079] 根据DIN 53912测定总体密度。
[0080] 按照以下方式测定片剂断裂力：用偏心压力机在冲压力IOkN下从330mg烟酰胺 制备直径9mm的标准凸形片剂（条带高度3mm，弯曲高度1mm，总高度5mm)。如本文所用的 标准片剂形状（诸如标准凸形）是由American Pharmacist Association, 2010所定义的。 在硬化24小时之后，在径向断裂测试中用片剂测试器（Schleuniger，DE)测定片剂断裂力。 计算10个结果的平均值。 实施例Ia :流体化喷雾干燥
[0081] 用如图1所示的设备执行本发明方法。79% (w/w)的烟酰胺水溶液经加热至80°C 且用高压泵连续输送到处于流体化喷雾干燥器的喷雾腔室的上部中心的喷雾嘴（265kg/h， 对应于209kg/h烟酰胺）。喷雾腔室的圆筒形上部具有I. 7m的直径和Im的高度，下部为 40°角锥形。雾化烟酰胺溶液与进入喷雾干燥腔室的圆筒形上部的热空气（125°C，1500kg/ h)并流一起干燥。部分干燥且凝聚的颗粒在干燥腔室的下部中积聚。锥形部分以下的下部 含有整合流化床，在整合流化床中发生进一步的精细颗粒的凝聚与分离。通过加热至50°C 的空气流（860kg/h)操作流化床。包括精细烟酰胺粉尘的排气在设备顶部处被导出干燥腔 室。来自排气中的精细粉尘在外部旋风器中积聚。接着将精细粉尘再引入干燥腔室中，在 干燥腔室中，其与喷雾颗粒凝聚。达到某一尺寸及重量的固体颗粒从流化床的底部连续排 出且通过旋转进料器转移出流体化喷雾干燥器。固体产物在被通过温度为19°C的空气流流 体化的外部流化床中进行额外干燥步骤处理。 实施例Ib :流体化喷雾干燥
[0082] 根据实施例Ia执行本发明方法。用额外外部流体床进行随后干燥步骤。外部流 化床30构成具有4个流化床（3个干燥（加热）区及1个冷却区）的级联。达到某一尺寸 及重量的固体颗粒从流化床的底部连续排出且通过旋转进料器转移出流体化喷雾干燥器。 固体产物经过具有4个相等尺寸的流化床的级联的额外干燥步骤处理，所述流化床通过温 度为90°C (在第一流化床中）、78°C (在第二和第三流化床中）以及11°C (在第四流化床 中）的空气流被流体化。在级联中的总滞留时间为3小时。 比较实施例2 :从水溶液冷却结晶
[0083] 在80°C下将烟酰胺溶解于水中以获得50% (w/w)溶液。在冷却至20°C之后，通过 离心分离针状晶体。在洗涤并干燥之后，固体粉末用于进一步产物评估。 比较实施例3 :压片
[0084] 烟酰胺的熔融物被倾倒在冷金属板上且结晶。固体产物经过压碎（Frewitt筛分 粒化机）且筛选（筛分）。粒度200 μ m至800 μ m的筛分部分用于进一步产物评估。 比较实施例4 :熔融烟酰胺的制粒
[0085] 在160°C至180°C下在21压力容器中熔化烟酰胺（IOOOg)约5小时。熔融温度维 持在150°C。用压力喷雾器（散射角30°，喷嘴直径0· 5mm，4巴）将熔融物喷入喷雾腔室 中（llkg/h)。用氮气调整喷雾压力，以便产生精细喷雾烟雾。将冷氮气（5°C)的逆流气体 流引入喷雾腔室中（601/min)。氮气在之前已经通过液氮冷却。喷雾腔室中的平均温度为 约-5°C至 5°C。 比较实施例5 :辊压
[0086] 通过根据实施例2进行冷却结晶制备的固体产物用轧辊压紧机（压力95kN，间 隙宽度4mm，60kg/h，尺寸过大及尺寸过小颗粒再循环）压紧，用Frewitt筛分粒化机（筛 1mm，圆线）压碎且筛分尺寸过小颗粒（筛孔尺寸180 μ m，0. 72m2)及尺寸过大颗粒（630 μ m， 0. 36m2)。获得平均粒度400 μ m的筛分部分以进行进一步产物评估。 比较实施例6 :流化床喷雾粒化
[0087] 将700g湿润结晶烟酰胺（从实施例2中的离心获得）填充到流化床喷雾粒化机 中。用喷雾嘴（两组分喷射）将35(^的70%的烟酰胺温热（60°〇水溶液连续喷入（138/ min)流化床中。流体化和干燥通过热空气（入口温度95°C，出口温度30°C)介导。在添加 粒化液体之后，继续最终干燥直至出口温度达到60°C。 结果比较
[0088] 图4和图5不出了实施例1的本发明产物的通过扫描电子显微镜（SEM)产生的图。 颗粒具有均匀尺寸分布和近似球形。图2(结晶，实施例2)和图5(辊压，实施例3)中示出 了比较产物的SEM图。相应颗粒具有非均匀的尺寸分布和不规则形状。
[0089] 通过上述测试方法测定产物的性质。以下表1中总结了结果。一般而言，至少150N 的片剂断裂力被视为可以是直接压制所接受的，而低于100N的片剂断裂力是不足的。通过 测量静止角并测定Jenike流动函数来测定粉末的流动性。低静止角以及约10的Jenike流 动函数表示良好流动性。结果表明，根据实施例1制备的本发明粉末兼具出色流动性和出 色直接可压制性。相反，根据其他方法制备的粉末未兼具良好流动性和足够的直接可压制 性。粉末的结块性由在压密24小时之后测得的Jenike流动函数指示。实施例Ia的本发 明粉末在24小时之后仍然具有良好流动性质以及因此相对较低的结块倾向。当用外部流 化床进行额外干燥步骤时，甚至可以进一步降低结块倾向。图6示出通过直接压制本发明 粉末制备的片剂（标准凸形片剂，9mm，330mg烟酰胺）的相对于压制力的片剂断裂力。可通 过适度增加压制力来获得高达约300N的片剂断裂力。总之，本发明粉末兼具良好流动性、 低结块倾向和良好的直接可压制性。
[0090] 此外，本发明粉末具有相对均质粒度分布以及接近球形的相对均匀粒度。实施例 Ib的产物的平均粒度为约180 μ m。直径小于63 μ m的颗粒的量仅为3. 2%且小于100 μ m 颗粒的量仅为18% (ALPINE空气喷射筛），表明粒度分布狭窄。图4和图5图示了均匀尺 寸和结构以及近似球形。图2示出比较结晶粉末且图3示出比较辊压粉末。形状不规则的 且尺寸分布宽泛。 表1:产品性能的比较

【权利要求】
1. 一种用于制备烟酰胺粉末的方法，其包括以下步骤： (a) 提供烟酰胺的水溶液；并且 (b) 将该溶液喷雾干燥。
2. 根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤： (c) 在流化床（4)中使经过喷雾干燥的所述烟酰胺流体化。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中步骤（b)和（c)在流体化喷雾干燥器（1)中进行。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述流体化喷雾干燥器包括： ㈧中央干燥腔室（3); (B) 位于所述中央干燥腔室（3)上方的喷雾干燥装置（2); (C) 位于所述中央干燥腔室下方的流化床（4);以及 (D) 位于所述中央干燥腔室下方用于抽出烟酰胺粉末的装置。
5. 根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述喷雾干燥步骤（b)用具有在 100°C与180°C之间的入口温度的并流气流（8)进行并且/或者其中所述流化床包括具有在 30°C与90°C之间的温度的流体化气流（10)。
6. 根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述水溶液包括50 %至90 % (w/w) 的烟酰胺。
7. 根据权利要求3至5中的任一项所述的方法，其中烟酰胺精细粉尘从所述流体化喷 雾干燥器（1)抽出，所述烟酰胺精细粉尘接着在积聚装置（21，22)中积聚，所述积聚装置优 选地包括至少一个旋风器和/或过滤器，且将因此积聚的烟酰胺精细粉尘再引入所述流体 化喷雾干燥器中。
8. 根据权利要求3至5中的任一项所述的方法，其中从所述流体化喷雾干燥器（1)获 得的所述烟酰胺粉末进行额外干燥步骤处理。
9. 根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其包括在额外流化床（30)中的额外干 燥步骤，其中所述额外流化床（30)的所述温度在60°C与100°C之间。
10. 根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中从所述流体化喷雾干燥器（1)获 得的所述烟酰胺粉末的水含量在0.05%与0.3% (w/w)之间并且/或者其中在所述额外干 燥步骤之后获得的所述烟酰胺粉末的水分含量在0.01%与0.07% (w/w)之间。
11. 一种烟酰胺粉末，其能通过根据权利要求1至10中的任一项所述的方法获得。
12. -种烟酰胺粉末，其具有： 在50 μ m与500 μ m之间的平均粒径； 低于40°的静止角；以及 高于150N、优选地高于175N的片剂断裂力，所述片剂断裂力是在以冲压力10kN将 330mg烟酰胺直接压制成直径9mm的标准凸形片剂之后所获得；和/或至少2. 5N/mm2、更优 选地至少3. ON/mm2的拉伸强度，所述拉伸强度是对于通过以压制压强157N/mm2进行直接压 制获得的片剂而言。
13. -种包括烟酰胺的片剂、丸粒或粒剂，其能通过直接压制根据权利要求11或12所 述的烟酰胺粉末或包括根据权利要求11或12所述的烟酰胺粉末的粉末组成物获得。
14. 一种流体化喷雾干燥器的用途，其用于制备烟酰胺粉末。
15. -种用于制备烟酰胺粉末的设备，其包括： (i) 流体化喷雾干燥器（1); (ii) 用于进一步干燥从所述流体化喷雾干燥器（1)移除的烟酰胺粉末的额外流化床 (30)； (iii) 用于从所述流体化喷雾干燥器抽出烟酰胺精细粉尘的装置（12); (iv) 用于积聚所述烟酰胺精细粉尘的积聚装置（21，22)，所述积聚装置优选地包括旋 风器和/或过滤器；以及 (v) 用于将所述积聚的烟酰胺精细粉尘再引入所述流体化喷雾干燥器中的装置（23)。
【文档编号】B01J2/04GK104271556SQ201380018699
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年4月4日 优先权日:2012年4月4日
【发明者】德特勒·格里森, 诺贝特·克劳森, 海克·埃勒, 尤韦·扎克 申请人:隆萨有限公司