本发明涉及配混神经酰胺的外用剂组合物。
背景技术：
已知由于干燥、紫外线等各种环境因素、随年龄增长的皮肤的老化、特异反应性病变等而使皮肤角质层的屏障功能降低，产生肌肤粗糙症状，该屏障功能通过由角质细胞间脂质和角质细胞构成的层状构造保持。
作为角质细胞间脂质的主要成分可列举出神经酰胺，出于补充皮肤角质层的屏障功能的目的已知有含有神经酰胺的外用剂组合物(专利文献1和2)。然而，由于神经酰胺价格昂贵、难溶于化妆品基材中、结晶析出等的理由不容易增加外用剂组合物中的神经酰胺的配混量，尚无法得到含有神经酰胺且具有充分的屏障功能的外用剂组合物。
另一方面，角质细胞间脂质中除神经酰胺以外还含有胆固醇，对于将具有类似于胆固醇的构造的植物甾醇用于为补充屏障功能的外用剂组合物也进行了研究。然而，由于植物甾醇难溶于脂肪、不溶于水等的理由而不容易用于外用剂组合物，尚无法得到含有植物甾醇且具有充分的屏障功能的外用剂组合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-256188号公报
专利文献2：日本特开2001-199872号公报
技术实现要素：
发明要解决的问题
本发明的课题在于提供含有使皮肤的屏障功能提高的神经酰胺的外用剂组合物。
用于解决问题的方案
本发明人进行了深入广泛的研究，结果发现通过含有I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺、和植物甾醇，从而有效地提高皮肤的屏障功能，因而完成了本发明。
即，本发明涉及含有I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺、和植物甾醇的外用剂组合物。
I型神经酰胺的配混量相对于II型神经酰胺100重量份优选为0.002～300重量份。
III型神经酰胺的配混量相对于II型神经酰胺100重量份优选为0.24～300重量份。
I型神经酰胺、II型神经酰胺和III型神经酰胺的总含量优选为0.01～10重量％。
植物甾醇的含量优选为0.001～60重量％。
发明的效果
本发明的外用剂组合物通过含有I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺、和植物甾醇，从而能够提高皮肤的屏障功能。
具体实施方式
本发明的外用剂组合物含有I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺和植物甾醇。
作为构成角质细胞间脂质的神经酰胺，已知有7种游离神经酰胺(I型～VII型)和2种膜蛋白结合型神经酰胺(A型和B型)。这些神经酰胺在表皮的层状构造的形成与稳定、水分的保持及防止异物侵入等的屏障功能维持方面发挥着重要的作用。本发明中，在这些神经酰胺中尤其含有I型神经酰胺、II型神经酰胺和III型神经酰胺。
I型神经酰胺是N-(ω-酰氧基-酰基)植物鞘氨醇和N-(ω-酰氧基-酰基)鞘氨醇，可以使用由动物、植物、酵母等各组织进行提取、分离而得到的神经酰胺；或者使用利用化学或酶方法合成的神经酰胺。作为I型神经酰胺，优选为N-(ω-酰氧基-酰基)植物鞘氨醇。另外，酰氧基酰基中，作为直接与植物鞘氨醇或鞘氨醇进行酰胺键合的酰基，优选为碳数20～38左右的直链且饱和的基团。更具体而言，该酰基的碳数更优选为20～34、进一步优选为24～30、更进一步优选为26～30、特别优选为27。另外，作为介由与该酰基的酯键而与植物鞘氨醇或鞘氨醇键合的酰基，优选为碳数12～38左右的饱和基团，可以为具有羟基的基团但更优选为直链的基团，进而，酰基的碳数更优选为14～30、进一步优选为16～28、更进一步优选为16～20、特别优选为18。
II型神经酰胺为N-酰基鞘氨醇或N-酰基二氢鞘氨醇，可以使用由动物等各组织进行提取、分离而得到的神经酰胺、利用化学或酶方法合成的神经酰胺。作为II型神经酰胺，优选为N-酰基二氢鞘氨醇。另外，作为酰基，优选为碳数12～38左右的饱和或不饱和的酰基，更优选为饱和且直链的酰基。另外，该酰基也可具有羟基，但优选为不具有羟基的酰基。酰基的碳数更优选为14～30、进一步优选为16～28、更进一步优选为16～24、特别优选为18。
III型神经酰胺为N-酰基植物鞘氨醇，可以使用由动物、植物、酵母等各组织进行提取、分离而得到的神经酰胺；或者使用利用化学或酶方法合成的神经酰胺。作为酰基，优选为碳数12～38左右的饱和或不饱和的酰基，更优选为饱和且直链的酰基。另外，该酰基也可具有羟基，但进一步优选为不具有羟基的酰基。酰基的碳数更优选为14～30、进一步优选为16～28、更进一步优选为16～24、特别优选为18。
从提高皮肤的屏障功能的观点出发，I型神经酰胺的配混量相对于II型神经酰胺100重量份优选为0.002～300重量份、更优选为0.0025～300重量份、进一步优选为0.00495～100重量份。
从提高皮肤的屏障功能的观点出发，III型神经酰胺的配混量相对于II型神经酰胺100重量份优选为0.24～300重量份、更优选为1.25～300重量份、进一步优选为1.25～149.5重量份。
从提高皮肤的屏障功能的观点出发，I型神经酰胺的含量优选为0.00001～10重量％、更优选为0.00005～8重量％、进一步优选为0.000075～5重量％、更进一步优选为0.0001～2重量％。
从提高皮肤的屏障功能的观点出发，II型神经酰胺的含量优选为0.0001～10重量％、更优选为0.5～8重量％、进一步优选为1～5重量％、更进一步优选为2～5重量％。
从提高皮肤的屏障功能的观点出发，III型神经酰胺的含量优选为0.0001～10重量％、更优选为0.01～8重量％、进一步优选为0.03～5重量％、更进一步优选为0.04～3重量％。
I型神经酰胺、II型神经酰胺和III型神经酰胺的总含量优选为0.01～10重量％、更优选为2～8.5重量％、进一步优选为3～5.1重量％。
植物甾醇是可少量见于例如玉米、豆或其它的植物油等植物性油中的植物固醇。虽然植物甾醇具有类似于胆固醇的结构，但侧链的碳骨架与胆固醇不同。在本发明的外用剂组合物中，植物甾醇没有特别限定，例如可列举出β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇，也可以是它们的混合物。
在外用剂组合物中，植物甾醇的含量优选为0.001～60重量％、更优选为0.03～30重量％、进一步优选为0.3～5重量％。当低于0.001重量％时，有层状构造形成能力变差的倾向。若超过60重量％，则有变得难溶于组合物的倾向。
另外，从提高皮肤的屏障功能的观点出发，在外用剂组合物中，相对于I型神经酰胺、II型神经酰胺和III型神经酰胺的总量100重量份，植物甾醇的含量优选为0.075～60000重量份、更优选为0.75～1500重量份、进一步优选为7.5～375重量份、更进一步优选为35～150重量份。
外用剂组合物优选含有水。作为水，例如可列举出纯化水、蒸馏水、灭菌水、生理盐水、海洋深层水等。
作为外用剂组合物的基剂，例如可列举出水、多元醇、醇、硅油、烃油、酯油、植物油、高级醇、高级脂肪酸等。
外用剂组合物除了I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺、和植物甾醇以外，也可根据各用途适当含有有效成分、和添加剂。
作为有效成分，例如可列举出紫外线防御剂、美白剂、抗炎症剂、抗老化剂、血液循环促进剂、香料、杀菌·消毒剂、止汗剂、消臭·防臭剂、育发·生发剂、除毛剂、染发剂、烫发剂、驱避剂、消炎镇痛剂等。
作为添加剂，例如可列举出除了植物甾醇以外的甾醇、氟系油剂、表面活性剂、羟基酸、胍衍生物或其盐、覆膜形成性聚合物、糖类、植物提取物、抗老化剂或单态氧清除剂、皮脂分泌抑制剂、维生素、凝胶化剂、粉体、无机盐、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧剂、防腐剂、金属离子掩蔽剂、冷感剂、色素、固体·半固体油、水溶性聚合物、油溶性聚合物、生物适应性聚合物、脂质体制剂、胶囊制剂、珠光赋予剂、微·纳米乳液制剂等。
外用剂组合物可以通过该领域中通常使用的方法来制造。例如，可以通过以使I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺和植物甾醇的配混量成为上述范围的方式向基剂中添加I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺、和植物甾醇以及根据需要添加其它成分并进行混合来制造。
外用剂组合物具有使皮肤的屏障功能提高这样的优点，能够适合地用于屏障功能中尤其是对皮肤保湿的用途。因此，外用剂组合物能够用作适合于皮肤的化妆品，例如化妆肥皂、洁面剂、卸妆剂、眼霜、眼影、乳霜、乳液、化妆水、香水、粉底、扑粉、化妆油、固体香水、粉饼、面膜、日光浴用油、防晒油、日光浴用露、防晒露、日光浴用霜、防晒霜、剃须用膏、剃须用露、胭脂、睫毛膏、浴用化妆品、口红、唇膏、眼线笔、除味剂、入浴剂。
另外，外用剂组合物不仅适用于皮肤的化妆品，也可以用作毛发用或指甲用的化妆品。作为毛发用化妆品，例如可列举出洗发剂、护发素、染发料、生发剂、育发剂、眉笔等。作为指甲用化妆品，例如可列举出指甲膏、美甲釉、美甲釉去除液等。
外用剂组合物除了化妆品用途以外还能够用作经皮药物组合物等。作为经皮药物组合物，例如可列举出杀菌消毒药、冻疮用药、皲裂用药、化脓性疾病用药、外用镇痛药、外用止痒药、外用收敛药、外用消炎药、脚气·手足癣用药、皮肤软化药、毛发用药等。
外用剂组合物可以是膏、软膏、露、凝胶、乳液等的形态。
外用剂组合物的屏障功能可以通过例如实施例所述的方法测定。即，向氯仿中加入I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺和植物甾醇并使其溶解，制备神经酰胺溶液。通过使神经酰胺溶液含浸在膜过滤器(纤维素制、膜厚0.2μm)中，在室温中使氯仿蒸发，从而制作神经酰胺膜。向管形瓶中加入水1ml，用上述神经酰胺膜堵住瓶口。将该瓶在50℃保持3天，基于管形瓶的重量变化而算出水的蒸发损失量。与不使用神经酰胺或植物甾醇时的水分蒸发损失量相比，利用以下的计算公式算出屏障功能。
屏障功能(％)＝100-(被检体的水分蒸发损失量(mg)/不使用神经酰胺或植物甾醇时的水分蒸发损失量(mg))×100
实施例
在实施例中，具体说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
(实施例1和比较例1～2)
如表1所述的浓度那样，向氯仿中加入下述的I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺和植物甾醇并使其溶解，制备了神经酰胺溶液。
I型神经酰胺：N-(27-硬脂酰氧基二十七烷酰基)植物鞘氨醇(N-[27-(Stearoyloxy)heptacosanoyl]phytosphingosine)(CERAMIDEI：Evonik Degussa Japan Co.,Ltd.)
II型神经酰胺：硬脂酰基二氢鞘氨醇(Ceramide TIC-001：高砂香料工业株式会社)
III型神经酰胺：硬脂酰基植物鞘氨醇(CERAMIDE III：Evonik Degussa Japan Co.,Ltd.)植物甾醇：植物甾醇(Phytosterol-SKP：Tama Biochemical Co.,Ltd.)
使神经酰胺溶液含浸在膜过滤器(纤维素制、膜厚0.2μm)中，在室温中使氯仿蒸发，从而制作神经酰胺膜。向管形瓶中加入水1ml，用上述神经酰胺膜堵住瓶口。将该瓶在50℃保持3天，基于管形瓶的重量变化而算出水的蒸发损失量。与比较例2(没有神经酰胺)的水分蒸发损失量相比，利用以下的计算公式算出屏障功能。该结果示于表1。
屏障功能(％)＝100-(被检体的水分蒸发损失量(mg)/比较例2的水分蒸发损失量(mg))×100
[表1]
实施例1的神经酰胺溶液通过含有I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺和植物甾醇，从而具有高的屏障功能。由于比较例1不含植物甾醇，比较例2不含I～III型神经酰胺，所以完全不具有屏障功能。
(实施例2～5和比较例3～5)
以成为表2所述的浓度的方式制备神经酰胺溶液，进行与实施例1相同的操作算出屏障功能。该结果与实施例1的结果一同示于表2。
[表2]
实施例1、和3～5的神经酰胺溶液通过相对于II型神经酰胺100重量份含有III型神经酰胺1.25～300重量份，从而具有特别高的屏障功能。
(实施例6和比较例6～8)
以成为表3所述的浓度的方式制备神经酰胺溶液，进行与实施例1相同的操作算出屏障功能。该结果与实施例1和比较例3的结果一同示于表3。
[表3]
实施例1和6的神经酰胺溶液具有高的屏障功能。
(实施例7～10和比较例9～12)
以成为表4所述的浓度的方式制备神经酰胺溶液，进行与实施例1相同的操作算出屏障功能。该结果与实施例1的结果一同示于表4。
[表4]
实施例1、8和9的神经酰胺溶液通过含有总计3～5.1重量％的I型神经酰胺、II型神经酰胺、和III型神经酰胺，从而表现出特别高的屏障功能。
以下基于本发明制造表5～8所述的外用剂组合物。所有的外用剂组合物通过配混I型神经酰胺、II型神经酰胺、III型神经酰胺和植物甾醇，均具有优异的屏障功能。
(制造例1)
制造了表5所示的组成的膏。具体而言，在90℃对A、在80℃对B进行加热溶解，一边搅拌A一边加入B进行乳化。之后一边搅拌一边加入C，进行冷却。在40℃加入D、E，一边搅拌一边冷却至35℃。
[表5]
(制造例2)
制造了表6所示的组成的乳液。具体而言，在90℃对A、在80℃对B进行加热溶解，一边用均质混合器搅拌A一边缓缓地加入B进行乳化。进而一边搅拌一边加入C，冷却至35℃。
[表6]
(制造例3)
制造了表7所示的组成的保湿凝胶。具体而言，在90℃对A进行加热溶解。一边搅拌A一边缓缓地加入加热至90℃的B。一边在90℃搅拌A和B一边在室温加入至C。向另外在室温下溶解的D中加入E，然后加入A～C。最后加入F，冷却至室温。
[表7]
(制造例4)
制造了表8所示的组成的露。具体而言，在90℃对A进行加温溶解。一边搅拌A一边缓缓地加入加热至90℃的B。一边在90℃搅拌A和B一边在室温加入至C。向另外在室温下溶解的D中加入E，冷却至室温。
[表8]