高纯度神经酰胺类的制造方法
【专利摘要】本发明提供一种通过光学活性氨基二醇的N-酰基化(酰胺化)反应制造光学活性神经酰胺类的方法中，生成的神经酰胺粗品通过工业上有利的方法进行精制的方法；以及提供以高收率、高纯度制造高的非对映体纯度的神经酰胺类的方法。在碳原子数5～10的烃溶剂中，使氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应，制造如下通式(1)所示的神经酰胺的步骤，以及向前述步骤的反应混合物中添加碳原子数1～3的醇，使结晶析出的步骤，由此制造高纯度神经酰胺类，(式中，R1表示可具有碳-碳不饱和键的碳原子数13～17的烷基，R2表示可具有羟基的碳原子数11～23的烷基，＊号表示具有光学活性)。
【专利说明】高纯度神经酰胺类的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种神经酰胺类的精制方法。
【背景技术】
[0002]神经酰胺是鞘氨醇(sphingoid)(碳原子数16~20的长链氨基醇类)与脂肪酸结合后的产物，神经酰胺与糖结合后的产物是鞘糖脂。鞘糖脂是动物主要的糖脂质，是作为主要定位于细胞膜的物质。此外，神经酰胺在皮肤角质层的细胞间脂质中作为层状结构而存在，作为皮肤的水渗透屏障发挥重要作用，具有防止皮肤干燥和防止皮肤老化等作用(参照专利文献I)。
[0003]目前，作为神经酰胺类的制造方法，报道了由突变株的微生物通过发酵法制造四乙酰基植物鞘氨醇(TAPS)的方法(参照专利文献I);在丁醇等醇溶剂中，通过羧酸酯交换制造光学活性神经酰胺的方法(参照专利文献2);在乙酸乙酯中，将亚油酸与植物鞘氨醇用对甲苯磺酰氯进行酰胺化，制造N-亚油酰基植物鞘氨醇的方法(参照专利文献3)等。此外，还报道了作为羧酸酯，使用具有羟基的羧酸酯，可通过与专利文献2中记载的方法同样的方法，制造由具有羟基的羧酸酰基化的神经酰胺(参照专利文献4)。
[0004]然而，在专利文献2记载的方法中，从反应容器提取出神经酰胺粗品后冷却，析出的结晶用甲醇洗涤、干燥，但结晶分离效率差；此外，溶剂丁醇的残留造成该丁醇和/或丁醇气味的除去非常困难。此外，在专利文献3记载的方法中，作为溶剂使用乙酸乙酯，反应后不仅要重复烦杂的洗涤操作，而且收率也非常低，不能说可作为工业上有利的方法。专利文献4所记载的方法也要使用甲醇进行重结晶，也不是工业上有利的方法。
[0005]如上所述，还未确立通过工业上有利的方法大量生产高纯度神经酰胺的方法。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1:美国专利第5618706号说明书
[0009]专利文献2:美国专利第5831125号说明书
[0010]专利文献3:美国专利第5840940号说明书
[0011]专利文献4:美国专利第5998668号说明书
【发明内容】
[0012]本发明提供一种在通过光学活性氨基二醇的N-酰基化(酰胺化)反应制造光学活性神经酰胺类的方法中，生成的神经酰胺粗品可通过工业上有利的方法进行精制的方法，以及以高收率、高纯度制造高的非对映体纯度的神经酰胺类的方法。
[0013]为解决前述课题，本
【发明者】们反复研究的结果，发现了通过使用作为溶剂的脂肪族烃和醇，可以精制神经酰胺类粗品，通过简单的操作，可高收率、高纯度地得到高的非对映体纯度的神经酰胺类。此外，发现了通过光学活性氨基二醇的N-酰基化(酰胺化)反应制造光学活性神经酰胺类的步骤中，将脂肪族烃作为溶剂，可进行高收率的酰胺化。进一步地，发现了以脂肪族烃作为溶剂进行光学活性氨基二醇的N-酰基化(酰胺化)反应，通过向其反应溶液中加入醇，可使结晶析出，通过简单的操作，可高收率、高纯度地制造高的非对映体纯度的神经酰胺类。
[0014]即，本发明涉及包括将如下通式(I)所示的神经酰胺粗品溶解于碳原子数5~10的烃溶剂中，向该溶液中添加碳原子数I~3的醇类的步骤的高纯度神经酰胺类的制造方法，
[0015][化I]
[0016]
【权利要求】
1.一种高纯度神经酰胺类的制造方法，其中，所述方法包括: 在碳原子数5~10的烃溶剂中，使如下述通式(2)所示的氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12~24的脂肪族羧酸的碳原子数I~5的烷基酯反应，制造如下通式(I)所示的神经酰胺的步骤；以及 向前述步骤的反应混合物中添加碳原子数I~3的醇，使结晶析出的步骤，
2.如权利要求1所述的方法，其中，高纯度神经酰胺类的制造方法进一步包括分离所析出的结晶的步骤，以及干燥所分离的结晶的步骤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，碳原子数5~10的烃溶剂包括从己烷、庚烷、辛烷和环己烷所组成的组中选出的I种或2种以上。
4.如权利要求1~3中任意一项所述的方法，其中，制造神经酰胺的步骤是在从氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠和醇钾所组成的组中选出的至少一种碱的存在下，针对通式(2)所示的氨基二醇进行反应的步骤。
5.如权利要求1~4中任意一项所述的方法，其中，制造神经酰胺的步骤是在50~130°C的范围内实施；添加碳原子数I~3的醇，使结晶析出的步骤是在-10~40°C的范围内实施。
6.如权利要求1~5中任意一项所述的方法，其中，碳原子数I~3的醇为甲醇或乙醇。
7.如权利要求1~6中任意一项所述的方法，其中，R1为碳原子数13~17的烷基，R2为可具有羟基的碳原子数15~23的烷基。
8.如权利要求1~7中任意一项所述的方法，其中，R1为碳原子数15的烷基，立体构型为D-赤式体或(2S，3R)-体。
9.如权利要求1~8中任意一项所述的方法，其中，R2为碳原子数17的烷基，得到的神经酰胺的化学纯度和光学纯度都为95~100%。
10.如权利要求1~9中任意一项所述的方法，其中，碳原子数5~10的烃溶剂为庚烷，碳原子数I~3的醇为甲醇。
11.一种高纯度神经酰胺，其中，所述高纯度神经酰胺的堆积密度为0.30g/ml~0.40g/ml的范围，所述高纯度神经酰胺为粉末状。
12.如权利要求11所述的高纯度神经酰胺，其中，所述高纯度神经酰胺的化学纯度和光学纯度都为9 5~100%。
【文档编号】C07C231/22GK103974930SQ201280059943
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年11月7日 优先权日:2011年12月22日
【发明者】石田贤哉, 八木健司 申请人:高砂香料工业株式会社