α-半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种α-半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法，在鞘氨醇链的构型改变为4,5顺式双键鞘氨醇链。本发明缩短了反应步骤，提高了收率，省略了一些步骤的后处理和纯化步骤，可用于相似糖神经酰胺的全合成，满足不同的糖神经酰胺的广泛研发应用。
【专利说明】^-半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于糖脂分子全合成领域，具体是一种0 -半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法。
【背景技术】
[0002]在20世纪的90年代81~6161~168等发现八阴丨狀脑111^11: 1311118海绵的提取物含活性分子，后合成化合物3结构见图1 (七职13(^0871x61'孤11(16，8-6^1061-, 1(觀7000)具有免疫生物活性。07000)是糖基神经酰胺(鞘糖脂)家族中最著名的成员，其被抗原提呈分子⑶1(1所识别形成二元复合体，再与爾！'细胞受体(1'⑶)相互作用，激活负责细胞间交流的信号传输分子即细胞因子，细胞因子1111/1112免疫反应激活特定的其他免疫细胞(8细胞、I细胞、巨噬细胞等)来起抗肿瘤、抗菌功能(1111)或保护机体对抗自身免疫疾病(他^)。1(^7000的临床研究不是很成功，主要因为狀町000同时产生相互对抗的1111和1112型免疫反应，还有一个的缺点是过度刺激；有必要发展新的1(1^7000类似物能选择性地、适当地激活爾！'细胞优先产生1111型或1112型免疫反应。
[0003]由于7000令人向往的较广泛的应用前景和存在的缺陷，吸引近十年众多的课题组研究找寻优势诱导爾I细胞1111型细胞因子分泌或优势诱导爾I细胞1112型细胞因子分泌的新半乳糖神经酰胺同系物。
[0004]经查阅，对鞘氨醇链(31)111118081116，见图1化合物￡1)的构型改变后分子活性的研究罕有报道，以往的研究都是关于4，5反式双键鞘氨醇链衍生物的合成(见图1，化合物I ^)，但对合成的0 -半乳糖神经酰胺的4，5顺式双键鞘氨醇链衍生物(见图2，化合物1? 113, 1(:)还未见报道。
[0005]由于0 -半乳糖神经酰胺顺式异构体的4，5-顺式鞘氨醇链设计特殊，需自主合成(28, 3? 42)-2-叠氮-1，3- 二醇衍生物。具有多个手性中心的神经鞘氨醇是所有神经鞘糖脂合成研究的关键，也是糖脂类分子合成研究的瓶颈。采用手性元途径(⑶丨抓!！
即利用手性化合物0-半乳糖分子中含有神经鞘氨醇中的部分手性结构，再进行烯烃化反应对(:4-(?的双键进行立体控制，鞘氨醇的2位关键基团发生叠氮反应，正好转变成所需的23的构型。
[0006]高立体选择性合成半乳糖神经酰胺的3-糖苷也全合成的关键和难点。根据^6(1-(118^6(1策略，其理论基础是基于糖环及其环上取代基的电子效应的差别，导致糖基反应活性的差别，从而实现糖苷化的选择性缩合。糖基化的选择与糖接受体的性质与结构关系密切。过去利用苄基三氯乙酰亚胺糖酯合成0-糖基比较多，由于三氯乙酰亚胺酯活性不是很高，一般要求糖接受体鞘氨醇的1位除外的基团保护，另外去苄基需催化氢化，故不适应我们设计的分子；报道苄基碘糖反应也可0 -糖化，也面临去苄基反应；在选择糖的保护基时，我们应用保护基三甲基硅烷基(預幻。碘代糖曾被认为反活性太高太不稳定而不适合用于合成。但在过去的十年里，一些研究有力地证明了这种见解的错误性，并且引领了糖基碘代物化学的复兴。糖基碘化物不但有效而且对反应立体方向的控制独一无二，这一点可以从高立体选择性地合成00链等方面得到体现。利用碘代糖，通过提出的原位端基异构化作用反应，从0碘代转化成更活泼13碘代，利用碘代物通过优先生成反应活性更高的13 -碘化物这一原位异构作用，接着再来一个类似3吧取代的反应结合，0位立体选择性是可以实现的。这些反应比同等条件下溴代糖的反应快几个数量级，并且仅生成异构体。
[0007]本发明的每种0 -半乳糖神经酰胺新异构体都需包括中间体在内的14步反应；以前的技术的0 -半乳糖神经酰胺新异构体全合成步骤更多，比本发明多至少6步；本发明不但获得新的异构体，也实现了新异构体的全合成路线。
【发明内容】
[0008]为了解决上述技术问题，本发明提供了一种0 -半乳糖神经酰胺新异构体及其合成方法。
[0009]一种0 -半乳糖神经酰胺新异构体，其特征在于其在鞘氨醇链的构型改变为4，5顺式双键鞘氨醇链。
[0010]所述的一种0 -半乳糖神经酰胺新异构体，其特征在于其酰基链上带一个或多个顺式双键。
[0011]所述的一种半乳糖神经酰胺新异构体的合成方法，其特征在于包括如下步骤:
1)4，5-顺式鞘氨醇的构建:
原料利用半乳糖作为手性源，第一步先生成缩醛保护半乳糖的4，6位羟基；第二步进行氧化，在3位羟基处生成了醛基，去掉糖1，2位的碳；第三步利用11丨切反应，与预先合成的十四碳磷叶立德反应，获得4,5-顺式烯烃；第四步在碳上原有的5位羟基进行叠氮化，在此位并发生碳构型翻转获得所需构型；第五步脱缩酮反应，获得(23, 31^42)-2-叠氮-1,3-二醇衍生物。
[0012]2) 0-半乳糖神经酰胺新异构体的合成:
首先合成糖供体，从半乳糖合成全了13半乳糖，简单处理后，与碘试剂作用后获得丁 13碘糖，不后处理，马上在催化剂作用下，和糖受体一鞘氨醇反应，获得单一的0 -糖基异构体；然后在温和的简易条件下去半乳糖上的預3 ；获得的化合物上的叠氮转化为氨基，由于化合物很活泼，直接投入到下一步；最后的酰胺反应采用先把羧酸衍生成活性酯，再与氨基反应，获得0 ~半乳糖神经酰胺新异构体，条件温和，收率合理。
[0013]本发明的有益效果如下:(1)113碘糖作为糖供体活性高，鞘氨醇的3位羟基不需保护就能发生糖基化，免去保护、去保护步骤，为此使原来的经典路线缩短4步；(图3、4?
(2)0-糖基异构体成为专一产物，收率提高；(3)利用的是三甲基硅烷113作保护基，使上保护基反应、碘化、0 -糖基化反应可采用一锅法，为此省略了不少后处理和纯化步骤；(4)如果用苄基碘糖或苄基三氯乙酰亚胺糖酯进行0-糖基化都要面临最后的催化氢化一步，原来的催化氢化操作需耐压设备和危险的氢气，不环保并且成本高；但我们采用去預3只需在弱酸条件下简易地完成，并且不影响我们设计的分子中的双键。(5) 113碘糖与此种4，5-顺式鞘氨醇的一锅法0-糖基化路线还未见报道。此类糖基化的成功是发明的关键；(6)发明的0 -半乳糖神经酰胺新异构体全合成，相比较过去的全合成路线，共缩短了 6步，关键的0 -糖基化一步采用一锅法，连同脱113基团反应条件的简化，使糖神经酰胺的合成成本降低，操作难度降低，为其在生物、化妆品等各方面的应用提供了物质基础的保证；(7)本发明的合成路线可用于相似糖神经酰胺的全合成，满足不同的糖神经酰胺的广泛研发应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1是已报道的0 -半乳糖神经酰胺异构体的结构和优势诱导细胞因子情况图； 图 2 是本发明的 0
图3是4，5-顺式鞘氨醇合成路线图；
图4是糖供体合成和0-半乳糖神经酰胺新异构体的合成路线图；
图5是活性酯的合成图。
【具体实施方式】
[0015]实施例1
4，5-顺式鞘氨醇的构建(见图3)
原料利用结构比较便宜的半乳糖作为手性源。第一步先生成缩醛保护半乳糖的4，6位羟基；第二步进行氧化，在3位羟基处生成了醛基，去掉糖1，2位的碳；第三步利用11丨切反应，与预先合成的十四碳磷叶立德反应，获得4，5-顺式烯烃，这是比较关键的一步；第四步在碳上原有的5位羟基进行叠氮化，在此位并发生碳构型翻转获得所需构型；第五步脱缩酮反应，获得(28, 3尺，42)- 2-叠氮-1, 3- 二醇衍生物。
[0016]已报道的化合物进行了质谱或氢谱的鉴定；新的化合物进行了核磁共振氢谱、碳谱和质谱的测定。
[0017]1)4，6-0-苄叉基-0-半乳糖⑶的合成
将 0-半乳 11(20^,11111111101),对甲苯磺酸(28, 11.611111101),户匕⑶(0(^3)2 (231111,15411111101)加入80此无水腫?、将浑浊液在旋蒸仪上旋蒸，温度定在501。41！后停止旋蒸。加入2此三乙胺淬灭反应，继而旋蒸干溶剂腫?，用柱层析分离纯化得白色产物(10.4 8，70%)。(由于是已知化合物，只做质谱鉴定。以下同)231-13: 111/2 [1 + ￠+ 269.2。
[0018]2)4，6-0-苄叉基-0-苏糖⑷的合成
将4，6-0-苄叉基-0-半乳糖3 (8.65。32.2^01)加入刚配的600齓邱=7.6缓冲液中，在40【下剧烈搅拌。将似104 (168, 74.811111101)溶于少量缓冲液中，用滴液漏斗缓慢滴加至反应液中(大概需要310，期间，用0.111101/1版10?不时得调节反应液邱至中性。滴加完毕之后继续反应3卜。将反应液旋蒸干，再用四氢呋喃提取，再加入无水1妨04干燥，抽滤，将滤液旋蒸，抽干，称重。得产物(6.14808，53.9%〉。￡81-18: 111/2 [1 + 只].209.1。
[0019]3)溴化三苯基十四烷基鱗(14)的合成
将？？匕3 (12.4 邑，47.3 11111101)和(?((?) 12?:只281~ (1-溴代十四烷)(14.5 52.311111101)加入圆底烧瓶中，1401油浴，回流状态下反应8卜。圆底烧瓶中为黄色粘稠状液体，趁热(温度降低其会凝固)将其倒入烧杯中，加入适量乙醚，剧烈搅拌，出现白色固体，过滤，将滤渣抽干，避光保存，得到白色固体14 (23.67 8，8790。由于质谱不易获得，以匪I？氢谱鉴定化合物。屯腳尺(400册12，0)(:13) 61.80-7.40 (111, 15? 3 X ^?), 3.62 (111, 2?
, 1.45 (111, 2?, 1.02 (111, 20? (0?) 10), 0.69 (七，3?
(?)。
[0020]4) (2尺，3尺，42) -1，3-0-苄叉基-4-十八碳烯-1，2，3-三醇(5)的合成将 (4.13 8，7.67 11111101)溶于无水 I'册(20
缓慢滴加11-8111^1 (6.8 01, 2.5 1己烷溶液)，反应液先为橘黄色，01下反应300111。将4，6-0-苄叉基-0-苏糖4(1.18 5.67臟01 )加入无水I册(601)溶解，在01条件下，将其缓慢滴入反应液中，滴加完后，低温反应10111111。转移至室温，反应4小时。加入.0? (501110、水(1004)淬灭反应。旋蒸干，用柱层析分离纯化产物。得产物5 (0.9945%).￡81-18: 111/2 [1 + ￠+ 389.3。
[0021]5) (28, 3^, 42) -1, 3-0-苄叉基-2-叠氮-4-十八碳烯-1，3- 二醇(6)的合成取化合物5 (2.5 8，6.44 11111101),顺次加入无水二氯甲烷(20此)、无水吡啶(丨此)。
“，7.8 1^01)，滴加完之后恒温搅拌151111110 无水腫？(624)^^^^^(2.1 8，32.2 11111101)混合迅速滴加反应液，401 恒温反应6卜。待反应基本完全，加入水(504)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取数次，将有机相用无水1妨04干燥，然后旋蒸干，柱层析分离纯化产物。得产物6(2.24 8，85%〉。屮匪尺(400 册2，00013) 3 7.52 ((1(1, /= 7.5, 1.6 也，2田，7.45-7.34 (爪，3?)，5.86 ((1,/= 11.0 取，1田，5.62—5.48 (叫 2?)，4.47 (七，/ = 9.1 取，1?)，4.39 ((1(1, / =11.1，5.2 取，1田，3.67 (七，/= 10.9 取，1?)，3.54 ((1(1, /= 9.6, 5.2 取，1?)，2.34-2.23 (111, 2田，1.49 ⑷，/=9.7, 5.3 2?)，1.34 ((1, /= 20.1 取，20?)，0.94 (七，/= 6.8 取，3?).1? 匪尺(101 册12，⑶^匕)6 137.98，137.53，129.28，128.48，126.34，125.82，101.26，76.73，69.31，57.65，32.14，29.90，29.88，29.83，29.72，29.59，29.49，28.50，22.91，14.34.￡81-18: 111/2 [1 + 1^+414.3^
[0022]6) (28, 3尺，42) -2-叠氮基-4-十八碳烯-1，3- 二醇(7)的合成
将化合物6 (0.4 8，0.97 11111101)抽干，加入无水二氯甲烷(址)和160? (121111),然后加入八?13 (15呢)，于401条件下搅拌2天。反应基本完全后加入溶液使反应液呈中性，用二氯甲烷〈3X30 萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析分离纯化产物。得到产物 7 (0.31 8，98%) 0 屮腿(400 册12，⑶叫 6 5.69 ((1, /= 10.4 取，1?)，5.47 (七，/= 10.4 取，1田，4.60 ((1, / = 8.0 取，1?)，3.85—3.74 (111, 2?)，3.51((1, /=4.7112, 1田，2.41 (8, 2?)，2.11 (￠1 七，/=15.2, 7.5 2?)，1.43-1.15(111, 22?)，0.88 (七，/= 6.7 取，3?).130 匪尺(101 册2，⑶^匕)6 135.97，127.85，68.36，67.19，62.74，32.12，29.86，29.80，29.71，29.56，29.51，28.13，22.89，14.32.￡81-18: 111/2 [姑 + 只]+326.3。
[0023]实施例2
^ -半乳糖神经酰胺新异构体的合成(见图4)
首先合成糖供体，从半乳糖合成全了13半乳糖，简单处理后，与碘试剂作用后获得丁 13碘糖，不后处理，马上在催化剂作用下，和糖受体一鞘氨醇反应，获得单一的0 -糖基异构体；然后在温和的简易条件下去半乳糖上的預3 ；获得的化合物上的叠氮转化为氨基，由于化合物很活泼，直接投入到下一步；最后的酰胺反应采用先把羧酸衍生成活性酯，再与氨基反应，获得半乳糖神经酰胺新异构体，条件温和，收率合理。新的化合物进行了核磁共振氢谱和碳谱测定，最后的主要化合物鉴定采用的是高分辨质谱。
[0024]1) 1,2, 3，4，6-五-0-三甲基硅烷基-。-0-吡喃半乳糖⑶的合成
加入0-半乳糖(1.8吕，1011111101),氮气保护下加入卩比唳(901111),六甲基二娃胺(18 1111,8611111101),113(:1( 91111,7011101 ),加热至751，反应111，然后冷却至室温。将反应液倒到1001111冰水中，用环己烷萃取此)，干燥后旋干，得无水油状物 8 (5.118，94.59())0 ￡31-13: 111/2 [1 + 只].541.2。
[0025]2) 2，3，4，6-四-0-三甲基硅烷基-。-0-吡喃半乳糖碘(9)的合成
加入全113取代的0-半乳糖8 (2.0 8，3.69臟01 500呢，0.91臟01),氮气保护下加入无水二氯甲烷(401),体系冷却至01，加入1131 (1251^1,0.9111111101),20111111后，加入无水甲苯，减压回收溶剂得黄色油状物，加入无水苯(2 1111),备用。(由于化合物9很活波，不进行后处理，所得溶液直接进行下一步反应
[0026]3)(2,3,4,6-^-0-^ 甲基硅烷基-￠1 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)- (28, 3尺，42) -2-叠氮基-4-十八烯-1，3- 二醇(10)的合成
将所得化合物7的溶于无水苯(2251118,0.67511111101)中，再加入4正丁基碘化铵(7501118,2.0311111101), X，501^ 条件下，搅拌30分钟，在20分钟内逐滴加入化合物9的苯溶液，然后搅拌过夜。停止反应，过滤掉分子筛，把溶剂蒸干，加入(10此)和水(10此)，获有机相，旋蒸干，柱层析，获白色固体(0.36 8，67?^? 匪尺(400 册12，⑶叫 55.62 ⑷，/= 11.3，7.4 1?)，5.40 (七，/= 10.1 取，1田，4.75 ((1, / = 3.1 取，1?)，4.33 (七，/ = 8.3 也，1?)，4.02—3.85 (111, 1田，3.75 ⑷，/= 12.3，7.1 取，1?)，3.69 (七，/= 9.1 取，2?)，
3.58((1, /= 9.2 取，1田，3.50 ((1, / = 8.6 取，1?)，3.39—3.33 (111, 2?)，2.11((1(1, /= 14.3，7.1 取，2?)，1.65 (8, 1?)，1.43—1.32 (111, 2?)，1.24 (8, 20?)，0.86 (七，/= 6.4 取，3田，0.18 (8,冊)，0.16 (8,冊)，0.14 (8,冊)，0.12 (8,冊).130 匪尺(101 册12，0)(:13) 5134.86 (⑶二⑶)，127.36 (⑶二⑶)，100.37 (0-1),77.33，73.97，73.42，73.17，71.34，65.48，62.76，61.21，31.82，29.55，29.48，29.42，29.31，29.25，27.96，22.58， 14.01， 1.08，0.94，0.77，0.62，0.03-0.￡81-^8: 111/2 [1 + 恥]+ 798.4717 (0801:798.4736) 0
[0027]4) (0-0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)-(28, 3^, 42)-2-叠氮基-4-十八烯-1，3- 二醇(11)的合成
化合物 10 (1.44 8，18.5511111101)^^^(20 齓)中，加入六?丁3 (20.0 ,100116011,41111 二氯甲烷，常温下反应5小时。反应结束加入呢)中和，过滤，旋蒸干后，柱层析分离纯化获白色固体(860呢，95%〉。屮匪尺(400册12，.00) 6 5.75-5.58(111, 1?)，5.55-5.40 (111, 1?)，4.89 ((1, / = 3.4 取，1?)，4.56 (￠1 七，/ = 14.6，7.3 取，1?)，4.00-3.90 (111, 2?)，3.88 (七，/ = 6.0 取，1?)，3.85-3.74 (111, 2?)，3.75—3.67 (111, 2田，3.67—3.58 (叫 1?)，3.54 (七山 /= 6.5, 3.2 取，1?)，3.32，2.25—2.06 (111, 2田，1.41 ((1, /=6.702, 2?)，1.30 (8, 20?)，0.96—0.86 (111, 3?).130 匪尺(101 册2，1600) 6 134.10 (01=01), 128.04 (01=01), 99.76 (0-1), 71.20，69.87，69.54，68.65，67.53，66.14，65.94，61.21，31.62，29.46-29.18，29.00，27.44，22.28，13.05.￡81-^8: 111/2 [1 + ^^+510.3187 (0801: 510.3155)。
[0028]5)( 0 -0-吡喃半乳糖)-(1^1)- (28, 3尺，42) -2-氨基-4-十八烯-1，3- 二醇(12)的合成
将化合物11 (35呢，0.072 1^01)溶于5齓甲醇中，再将三甲基磷(26.71^, 0.25211111101)滴入，在室温下反应211。浓缩后，在30。0下抽真空去掉副产物163？0。获白色固体(32 08，定量转化)，由于产物活波，不稳定，不进一步纯化直接投入下步反应。
[0029]6) ( 3 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1) -(28, 3尺，42) -2-十八碳酰胺基-4-十八烯的合成
活性酯133 (56.3呢，0.144臟01)溶I'册(2齓)，上步获得的胺12 (32呢，0.06911111101)和三乙胺(55 1^, 0.395 11111101)加入。在室温下反应10小时。加乙酸乙酯(5此)，后处理后，柱层析20/1)分离纯化产物。获白色固体(351^,6990/?匪尺(400 102, 0505^ 58.40 ((1, 1? I =9.8 -順-),5.95—5.88 (111, 1? 11-4,),
5.59(1 ！！， (1(1, /= 11.3， 7.3 取，11-5,), 5.38 ((1, 1 ！！， / = 3.7 取，11-1), 5.10(111, 1? 11-3,), 4.67 ((1, 1? / = 2.7 取，11-2,), 4.55 - 4.24 (8 ！！，111,只—1’，11-2,只-3，只-4，只-5，11-6), 2.37 (2 ！！，七，^=7.4 取，2.24 (2 ！！，(1(1(1, /=22.1,14.7， 7.0 取，只一已’)，1.76 (2 ！！， (1^, /=14.6 取，7.4 取，只巧”)，1.36—1.18 (52！！，111，0?).0.88 (6 ！！，(1(1, /=6.8, 5.5 取，2 X.130 匪尺(101 册12，0505^ 6174.85 (⑶順)，133.69 (⑶，⑶二⑶)，133.05 (⑶，⑶二⑶)，103.24 ((? 811011101-10 0,73.85，72.68，72.05，71.57，70.44 (0-2, 03，04，05，0-6), 69.56 ((? 03,),63.81((? 01,), 56.35(01，02,), 37.96 (0^,02,,), 33.32，31.30，31.16，31.10，30.96，30.89，30.79，29.35，27.45，24.11 (0?.31^1 吐&化)，15.48 (0?.2 X 0^3).￡81-^8: 111/2 [1 + 1^+ 728.6032 (0801:728.6040) 0
[0030]实施例3
(0 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)-(28, 3? 42)-2-十八碳酰胺基-4-十八烯-1，3- 二醇(1?)的合成
合成方法同只是化合物136替代化合物133，得白色固体，收率67%。4匪I？(400 册2，1600: 03?:13 = 1:3) 61.43(1 ！！，8,⑶順)5.52 (1 ！！，(1^, /=11.1, 7.5取，11-5,), 5.33 ((1(1, 3 ！！，/=20.6, 8.1 取，！！—4，，！！— 9”，只—川”)，4.86 (1 ！！，(1, /=3.5 取，11-1), 4.41 ((1, 1 ！！，/=7.9 取，！！— 3,), 3.97—3.86 (111, 2 ！！，！！—2，，11-3), 3.79—3.66 (111, 7 ！！，！！ —1，，只—2，11-4, 11-5, 11-6), 2.15 (七，2 ！！，/=7.5 取，11-6,), 2.00 ((1(1, 4? 只-8”，11-11,,), 1.56 (8, 1? 只-了’)，1.25 (爪，43? (?)，
0.84 (七，6 ！！，/=6.5 取，2 X 0?).130 匪尺(101 册12，1600: 03?:13 = 1:3) 5174.47(⑶順)，133.70 ((? 01=01), 129.57 ((? 01=01), 129.31 ((? 01=01), 128.55 (⑶，⑶二⑶)，99.67 (⑶，811011161-10 0, 70.35，69.92，69.40，68.69，67.25 (0-2, 03，04，05，0-6), 66.99(03,), 61.42(01,), 53.66((? 02,), 48.89((? 06,),48.68，48.47，48.25，48.04，47.83，47.61，36.06，31.51，29.28，29.23，29.09，28.99，28.93，28.89，28.81，27.36，26.78 (0?), 25.45 (0?.07,), 22.23 (0?),13.46(2^0?).￡81-^8: 111/2 [1 + ^^+ 748.5680 (0801:748.5703) 0
[0031]实施例4
(0 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)-(28, 3? 42)-2-十八碳酰胺基-4-十八烯-1，3- 二醇(10)的合成
合成方法同只是化合物130替代化合物133，得白色固体，收率65%。4匪I？(400 册12，1600: 03?:13 = 1:3) 55.60-5.48 (111, 1 ！！，11-5,), 5.43-5.27 (111, 5 ！！，只-4，，！！ —9”，只-10”，只-12”，只—口”)，4.91 (1 ！！，(1, / =3.3 11-1), 4.48 (七，
1 ！！，/=8.5 取，11-3,), 3.99 ((1(1, 1 ！！，/=10.1, 6.1 取，！！ =2,), 3.90 ((1, 1 ！！，/=2.2 取，11-2), 3.85—3.76 (111, 5 ！！，！！ —1’，只—3，11-4, 11-5), 3.71 ((1(1, 2 11, /=5.9, 3.5 取，11-6), 2.78 (七，2 ！！，/=6.2 取，2.19 ((1(1, 2 ！！， /=13.7,6.1 取，11-6,), 2.07 ((1(1, 4 ！！， /=13.5, 6.7 取，！！一8”， 0-14,,), 1.60 (8, 2 ！！，只-了’)，1.48 -1.17 (111, 38 ！！，(?)，0.96—0.83 (111, 6 ！！，2 X 0?).130 腿(101 册12，1600: 0)(:13= 1:3) 5174.62 (⑶順)，133.33 ((? 01=01), 129.48 ((? 01=01),129.40 ((? 01=01), 127.63(01，01=01), 127.56 ((? 01=01), 99.85 ((? 811011101-100, 71.01，69.96，69.54，68.84，66.69 (0-2, 03，04，05，0-6), 66.07 (03,),61.26 (01,), 54.00 (02,), 35.86 ((? 06,), 31.61 (08,,), 31.19 (012,,),29.50, 29.35, 29.09, 29.00, 28.95, 28.87, 27.36, 26.75, 26.71, 25.58, 25.10,22.27，22.16 (0?), 13.03 (0?.2 X ^3).￡81-^18: 111/2 [1 + ^1^746.5531(0801:746.5547)。
[0032]实施例5
活性酯的合成(见图5)
1) 2，5- 二氧-四氢吡咯-1-硬脂酸酯(13?)的合成
硬脂酸(1.00 8，3.52 11111101)溶于I'册(10此)，加二环己基碳二亚胺(870呢，4.2211111101)和.羟基琥珀酼亚胺(802 1118，7.04 11111101)在35。0反应15小时，把反应液倒入水(20 1111)中，用(-- (20 1111)萃取，用饱和盐水(20⑷洗涤有机相，1^04干燥，过滤，浓缩后，柱层析分离纯化产物，获白色固体(1.14 8，85%〉。￡31-13: 111/2 [1 + ￠ +382.5。
[0033]2) 2，5-二氧-四氢吡咯的合成
合成方法同13?只是油酸替代硬脂酸，得白色固体，收率84%。￡31-13: 111/2 [1 + ^ +380.2。
[0034]3) 2, 5- 二氧-四氢吡咯-1-亚油酸酯(130?的合成
合成方法同133，只是亚油酸替代硬脂酸，得白色固体，收率86%。￡81-18: 111/2 [1 +只]+378.3。
[0035](项目资助:国家自然科学基金30870553；国家国际科技合作项目20100？八34370 ；浙江省国际科技合作专项2013(:140120
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种α -半乳糖神经酰胺新异构体，其特征在于其在鞘氨醇链的构型改变为4，5顺式双键鞘氨醇链。
2.如权利要求1所述的一种α-半乳糖神经酰胺新异构体，其特征在于其酰基链上带一个或多个顺式双键。
3.如权利要求1或2所述的一种α-半乳糖神经酰胺新异构体的合成方法，其特征在于包括如下步骤: 1)4，5-顺式鞘氨醇的构建: 原料利用半乳糖作为手性源，第一步先生成缩醛保护半乳糖的4，6位羟基；第二步进行氧化，在3位羟基处生成了醛基，去掉糖1，2位的碳；第三步利用Wittg反应，与预先合成的十四碳磷叶立德反应，获得4，5-顺式烯烃；第四步在碳上原有的5位羟基进行叠氮化，在此位并发生碳构型翻转获得所需构型；第五步脱缩酮反应，获得(2S，3R, 4Ζ) -2-叠氮-1，3- 二醇衍生物； 2)α -半乳糖神经酰胺新异构体的合成: 首先合成糖供体，从半乳糖合成全TMS半乳糖，简单处理后，与碘试剂作用后获得TMS碘糖，不后处理，马上在催化剂作用下，和糖受体一鞘氨醇反应，获得单一的α -糖基异构体；然后在温和的简易条件下去半乳糖上的TMS ;获得的化合物上的叠氮转化为氨基，由于化合物很活泼，直接投入到下一步；最后的酰胺反应采用先把羧酸衍生成活性酯，再与氨基反应，获得α -半乳糖神经酰胺新异构体。
【文档编号】C07H15/10GK104497064SQ201410678188
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】崔艳丽, 程照东, 张勇民, 毛建卫 申请人:浙江大学