Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用图

Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用图
【专利说明】
[0001 ]本申请是名为"Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途"、申请日为2010年1月 26日、申请号为201080009752.4的中国发明专利申请的分案申请。申请201080009752.4是 根据专利合作条约提交的国际申请PCT/GB2010/050116进入中国国家阶段的国家申请。
技术领域
[0002] 本发明设及用作组蛋白脱乙酷酶化istone deacetylase，HDAC)抑制剂并因此具 有治疗用途的新化合物。
【背景技术】
[0003] HDAC是催化乙酷化赖氨酸残基水解的锋金属酶。在组蛋白中，运使赖氨酸回到其 质子化状态，并且是真核转录调控的普遍机制，其结果是DNA在核小体中紧密包装。此外，可 逆的赖氨酸乙酷化是非组蛋白蛋白质的重要调节过程。因此，能调节HDAC的化合物具有重 要的治疗潜能。

【发明内容】

[0004] 下式的化合物：
[0005]
[0006] 或其可药用盐，
[0007] 其中：
[000引二是双键并且X是C;或者
[0009] ：：：是单键并且X是N、CH或CQRl;W及
[0010] 其中：
[0011] n 是 1-10;
[0012] R 是 H或 QRi;
[0013] 每个R '独立地选自H和QRi;
[0014] 每个舶虫立地选自键、CO、畑、S、SO、S〇2或0;
[0015] 每个Ri独立地选自C广Cl日烷基、C2-C1日締基、C2-C1日烘基、取代或未取代的芳基或杂 芳基、酷基、C广Cio环烷基、面素、C广Cio烷基芳基或C广Cio杂环烷基；
[0016] L是含氮杂芳基；W及
[0017] W是锋馨合残基。
[001引本发明的化合物可用作HDA0g制剂。
[0019]除非另外指明，否则本说明书中所用的术语"烷基"指具有1至10个碳原子的直链 或支链烷基部分，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、叔下基、戊基、己基、庚基、辛基 和癸基。优选地，其为可W是直链或支链的Ci-Cs烷基或部分。通常，其为Ci-U烷基或部分， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基和叔下基。优选的实例包括甲基、异丙基和 叔下基。
[0020] 术语"締基"指具有2至10个碳原子并另外具有一个双键(需要时，其立体化学为E 或Z)的直链或支链烷基部分。优选地，其为可W是直链或支链的C2-C6締基或部分。通常，其 为C2-C4締基或部分。优选地，所述締基为单不饱和或二不饱和的，更优选为单不饱和的。实 例包括乙締基、締丙基、1-丙締基、异丙締基、1-下締基、2-下締基、3-下締基和2-下締基W 及2-甲基-2-丙締基。
[0021] 术语"烘基"指具有2至10个碳原子并另外具有一个=键的直链或支链烷基部分。 优选地，其为C2-C6烘基，更优选为C2-C4烘基。该术语包括例如乙烘基、1 -丙烘基和1 -下烘基 W及2-下烘基。
[0022] 术语"芳基"指任选取代的苯基或糞基，包括苯并稠合体系。
[0023] 术语"杂芳基"指具有5至12个环原子并且至少一个原子选自0、N和S的芳香体系。 该术语包括苯并稠合体系。该术语包括例如化晚基（P y r i d y 1 )、化咯基、化晚基 (pyridiny 1)、二挫基、二嗦基、S挫基、S嗦基、四挫基、巧喃基、0恶挫基、异g恶挫基、恶二 挫基、苯并稠合巧喃基、嚷吩基、化晚基(pyridyl)、化咯基、化嗦基、化嗦基、喀晚基、苯并稠 合化晚基、吗I噪基、苯并巧喃基、哇嘟基、异哇嘟基或哇挫嘟基。运些环可通过碳或氮相连。 "杂芳基"可W是任选取代的。
[0024] 术语"杂环烷基"意指"杂芳基"的任何部分或完全饱和的类似物。"杂环"是杂芳基 和杂环烷基的通称。"环烷基"意指杂环的碳环类似物，例如环戊基或环己基。"环締基"是指 环中包含一个或更多个双键的环烷基。
[0025] 术语"杂烷基"指其中一个或更多个碳原子被诸如N、0或S的杂原子替换的烷基链， 前提是当存在一个W上运样的杂原子时，它们被至少两个碳原子分开。
[0026] 上文所述的一些基团，例如芳基和杂芳基可W是"任选取代的"。运些取代基的实 例是烷基、締基、烘基、杂芳基，并且运些基团包含诸如N、0或S的杂原子，W及诸如F或Cl的 面素。
[0027] 在一个优选的实施方案中，至少一个L选自化晚基或苯并稠合化晚基。在一个更优 选的实施方案中，至少一个L选自：
[002引
[0029] 基团W是锋馨合残基。优选地，其是能与皿AC活性位点中的锋结合的亲金属基团 (me化IlophiIe)。合适的亲金属基团是本领域技术人员公知的那些。
[0030] 在一个优选的实施方案中，W选自：
[0031]
[0032] 优选地，W是-C00H、-CON 册H、CONHSO2CH3、-CONHN 服〇2邸3、-CONHN 此、-C0NH( 2-化晚 基)或-NHC0NH0H。甚至更优选地，W是-C0NH0H。
[0033] 优选地，n是3-6。
[0034] 在一个优选的实施方案中，至少一个R'是HXi-Ci偏基或CHCi-Ci偏基）。优选地， 至少一个R'是取代或未取代的芳基或者〇-(取代或未取代的芳基）。优选地，至少一个R'是 芳基或O-芳基，其中每个可被面素、氨基或Ci-Cio烷基取代。芳基的任何位置均可被取代。所 述芳基可W是单取代的、二取代的或=取代的。
[0035] R'可W取代L基团即含氮杂芳基的任何环原子上。
[0036] 本发明的药物组合物包含上文所定义的化合物和可药用载体或稀释剂。本发明的 药物组合物通常包含高达85wt %的本发明化合物。更典型地，其包含高达50wt %的本发明 化合物。优选的药物组合物是无菌和无热原的。此外，本发明提供的药物组合物通常包含作 为基本上纯的光学异构体的本发明化合物。优选地，所述药物组合物包含本发明化合物的 可药用盐形式。
[0037] 本文所用的可药用盐是与可药用酸或碱形成的盐。可药用酸包括无机酸，例如氨 氯酸、硫酸、憐酸、焦憐酸(diphosphoric acid)、氨漠酸或硝酸，W及有机酸，例如巧樣酸、 富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、班巧酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲横酸、乙横酸、水杨酸、 硬脂酸、苯横酸或对甲苯横酸。可药用碱包括碱金属(例如钢或钟）W及碱±金属(例如巧或 儀)的氨氧化物W及有机碱，例如烷基胺、芳基胺或杂环胺。
[0038] 为避免疑义，本发明还包括在体内反应得到本发明化合物的前药。
[0039] 已发现本发明的化合物是HDAUW制剂。因此，本发明的化合物治疗性地可用于治 疗受HDAC活性影响的病症。
[0040] 本发明的化合物可通过对本领域技术人员而言显而易见的合成路线(例如基于实 施例)来制备。
[0041] 已发现本发明的化合物是HDAC的抑制剂。本发明的化合物因此是治疗上有用的。
[0042] 本发明的化合物和包含其的组合物可W多种剂型施用。在一个实施方案中，包含 本发明化合物的药物组合物可配制为适于口服、经直肠、胃肠外、鼻内或经皮施用或者通过 吸入或栓剂施用的形式。典型的施用途径为胃肠外、鼻内或经皮施用或通过吸入施用。
[0043] 本发明的化合物可口服施用，例如作为片剂、锭剂、糖锭、水或油混悬剂、可分散粉 末或颗粒剂。本发明的优选药物组合物是适于口服施用的组合物，例如片剂和胶囊剂。
[0044] 本发明的化合物还可胃肠外施用，即通过皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内 (intrasternally)、经皮方式或通过输注技术施用。所述化合物也可W作为栓剂施用。
[0045] 本发明的化合物还可通过吸入施用。与许多通过口服途径施用的药物相比，吸入 性药物的优势在于其直接递送到供血丰富的区域。因此，由于肺泡具有巨大的表面积和丰 富的血液供应并且避免了首过代谢，所W其吸收非常快。另一个优点是可W治疗肺系统疾 病，使得通过吸入递送将药物递送到需要治疗的细胞附近。
[0046] 本发明还提供了含所述药物组合物的吸入装置。通常，所述装置为定量吸入器 (MDI)，其含可药用的化学抛射剂W将药物推出吸入器。
[0047] 本发明的化合物还可通过鼻内施用方式施用。鼻腔的高渗透性组织非常易于接受 药物并快速有效地将其吸收，远大于片剂形式的药物。鼻腔药物递送的痛苦和侵入性比注 射剂的小，患者产生更少的焦虑。通过该方法，吸收非常迅速并且通常避免了首过代谢，从 而降低患者之间的变异性。此外，本发明还提供了包含该药物组合物的鼻内装置。
[0048] 本发明的化合物还可通过经皮施用方式来施用。因此，本发明还提供了包含本发 明化合物的经皮贴剂。
[0049] 本发明的化合物还可通过舌下施用方式施用。因此，本发明还提供了包含本发明 化合物的舌下片剂。
[0050]本发明的化合物也可与降低通过患者正常代谢之外过程使物质降解的药剂一起 配制，所述药剂例如为抗菌剂，或者可能存在于患者体内或存在于生活在患者身体上或体 内之寄居或寄生生物体内的能够降解所述化合物的蛋白酶的抑制剂。
[0051 ] 口服用液体分散剂可W为糖浆、乳剂和混悬剂。
[0052] 混悬剂和乳剂可包含例如天然树胶、琼脂、藻酸钢、果胶、甲基纤维素、簇甲基纤维 素或聚乙締醇作为载体。肌肉内注射用混悬剂或溶液可包含与所述活性化合物一起的可药 用载体，例如无菌水、橄揽油、油酸乙醋、二醇(例如丙二醇）W及需要时适量的盐酸利多卡 因。
[0053] 注射或输注用溶液可包含例如无菌水作为载体，或者优选它们可W为无菌的等渗 盐水溶液的形式。
[0054] 在一个实施方案中，本发明的化合物可与另一种已知的皿4巧巧制剂(例如SAHA)联 用。在该实施方案中，可配制联用产品，使其包含每种药物，用于同时、分开或依次施用。
[0055] 本发明的化合物可用于癌症的治疗和预防，并且可用于单一治疗或联合治疗中。 当用于联合治疗中时，本发明的化合物通常与小化合物例如销复合物、抗代谢药、DNA拓扑 异构酶抑制剂、福射、基于抗体的疗法（例如赫赛汀（h e r C e P t i n )和利妥希单抗 (ri化Ximab ))、抗癌疫苗、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
[0056] 在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与另一种化疗剂或抗肿瘤剂联合用 于癌症的治疗。所述其它化疗剂或抗肿瘤剂的实例包括销复合物(包括顺销和卡销）、米托 蔥酿、长春花生物碱(例如长春新碱和长春碱）、蔥环类抗生素(例如柔红霉素和阿霉素）、烧 化剂(例如苯下酸氮芥和美法仑）、紫杉烧类(例如紫杉醇）、抗叶酸剂(例如氨甲噪岭和拓优 得(tomudex))、表鬼白毒素（例如依托泊巧）、喜树碱(例如伊立替康及其活性代谢物SN38) W及DNA甲基化抑制剂(例如W002/085400中公开的DNA甲基化抑制剂）。
[0057] 因此，本发明提供了一种产品，其包含本发明的化合物W及另一种化疗剂或抗肿 瘤剂作为联用制剂在缓解癌症中同时、分开或依次施用。本发明还提供了本发明化合物在 制备通过与其它化疗剂或抗肿瘤剂共施用来缓解癌症的药物中的用途。本发明化合物和所 述其它药剂可W任何次序施用。在运两种情形下，本发明化合物和所述其它药剂可一起施 用或按照医师确定的任何次序分开施用。
[0058] 皿AC被认为是若干不同疾病的病理和/或症状的原因，因此，通过抑制HDAC来降低 对象中HDAC活性可用于从治疗学上解决运些疾病状态。可用本发明的皿4巧巧制剂治疗的各 种疾病的实例如本文中所述。
[0059] 可使用本发明皿4巧巧制剂来治疗的一组适应症为设及不希望的或不受控制的细 胞增殖的那些。运些适应症包括良性肿瘤、各种类型的癌症例如原发性肿瘤和肿瘤转移、再 狭窄（例如冠状动脉、颈动脉和脑损伤）、内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化）、因外科手术 而致的身体组织损伤、异常的伤口愈合、异常的血管生成、产生组织纤维化的疾病、重复性 运动失调、非高度血管化的组织失调W及与器官移植相关的增殖反应。HDAUW制剂更具体 的适应症包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多发性骨髓瘤、膀脫癌、肾癌、乳腺癌、 结肠直肠癌、神经母细胞瘤和黑素瘤。
[0060] 在一个实施方案中，提供了一种治疗与不希望的和不受控制的细胞增殖相关的疾 病的方法。所述方法包括向患有不受控制的细胞增殖的对象施用治疗有效量的本发明的 皿八巧巧制剂，W减轻所述不受控制的细胞增殖。所施用抑制剂的具体剂量将取决于疾病状 态的严重程度、施用途径和相关因素，运可由主治医师确定。通常，可接受的有效日剂量为 足W有效减慢或消除不受控制的细胞增殖的量。
[0061] 本发明的皿4巧巧制剂还可与抑制不希望的和不受控制的细胞增殖的其它药剂联 合使用。可与本发明HDA^W制剂联合使用的其它抗细胞增殖剂的实例包括但不限于维甲酸 及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、Angiostatin?蛋白、Endostatin?蛋白、苏拉明、角整胺 (squalamine)、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤维蛋白溶酶原 活化因子抑制剂-1、纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂-2、软骨源性抑制剂、紫杉醇、血小板 因子4、硫酸鱼精蛋白（緋精蛋白）、硫酸化甲壳质衍生物（由雪花蟹壳制得）、硫酸化多糖肤 聚糖复合物(sp-pg)、星抱菌素、基质代谢调节剂，包括例如脯氨酸类似物（（1-氮杂环下烧- 2-簇酸(LACA)、顺式径脯氨酸、d，l-3,4-脱氨脯氨酸、硫代脯氨酸）、e-氨基丙腊富马酸醋、 4-丙基-5-(4-化晚基)-2(3H)-'^恶挫酬;氨甲噪岭、米托蔥酿、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血 清、chimp-3、抑凝乳蛋白酶素、0-环糊精十四硫酸醋、依波尼霉素(邱onemycin);烟曲霉素、 硫代苹果酸金钢、d-青霉胺(CDPT)、e-1-抗胶原酶-血清、a-2-抗纤维蛋白溶酶、比生群、氯 苯扎利二钢、正-(2-簇苯基-4-氯邻氨基苯甲酸酸二钢或乂CA"、沙立度胺、抑制血管的类固 醇（angiostatic steroid)、簇基氨基咪挫；金属蛋白酶抑制剂例如BB94。其它可使用的抗 血管生成剂包括抗体，优选针对运些血管生长因子的单克隆抗体:bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF 亚型、VEGF-C、服F/SF和Ang-l/Ang-2〇Ferrara N.和Alitalo,K/'Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors''（ 1999)Nature Medicine 5: 1359-1364。
[0062] 通常，良性肿瘤中的细胞保持其分化特征而不W完全不受控制的方式分裂。良性 肿瘤通常是局限性和非转移性的。可用本发明皿制剂治疗的特定类型的良性肿瘤包括 血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节状增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、 囊形腺瘤(cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、崎胎瘤、粘液瘤、结节状再生性 增生、沙眼和化脈性肉芽肿。
[0063] 在恶性肿瘤的情形下，细胞变成未分化状态，对身体的生长控制信号无响应，并W 不受控制的方式增殖。恶性肿瘤是侵入性的，并且能扩散到远处部位(转移）。恶性肿瘤通常 分为两类:原发性的和继发性的。原发性肿瘤直接发生于其所在的组织。继发性肿瘤或转移 瘤为源自体内别处但现已扩散到远处器官的肿瘤。常见的转移途径是直接生长到相邻结构 中、通过血管或淋己系统扩散W及沿组织平面和体隙(腹膜液、脑脊髓液等)走行。
[0064] 可用本发明皿4巧巧制剂治疗的癌或恶性肿瘤(原发性或继发性的）的具体类型包 括但不限于白血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、膜腺 癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管 癌、肾癌、基底细胞癌、溃瘍型和乳头型的鱗状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、 网状细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺肿瘤、胆结石、膜岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和 慢性淋己细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓质癌、嗜铭细胞瘤、粘膜神经瘤 (mucosal neuromas)、肠神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方样体态肿瘤（marfanoid habits tumour)、维尔姆斯瘤、精原细胞瘤、卵巢瘤、平滑肌肿瘤Qeiomyomater t皿our)、 宫颈发育异常和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤 损伤、葦样真菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤和其它肉瘤、恶性高巧血症、肾细 胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋己瘤、恶性黑素瘤、表皮 样癌W及其它癌和肉瘤。
[0065] 本发明的皿4巧巧制剂还可用来治疗因外科手术中身体组织损伤引起的异常细胞 增殖。运些损伤可能起因于多种外科手术过程(例如关节外科、肠外科和癒痕瘡落)而产生。 可用本发明的皿4巧巧制剂治疗的产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可用本发明治疗的重 复性运动失调包括腕管综合征。可用本发明治疗的细胞增生症的一个实例是骨肿瘤。
[0066] 可用本发明的皿4巧巧制剂治疗的与器官移植相关的增殖反应包括促进可能的器 官排斥或相关并发症的增殖性反应。具体而言，运些增殖性反应可发生在屯、、肺、肝、肾和其 它身体器官或器官系统的移植过程中。
[0067] 可用本发明治疗的异常血管生成包括伴随W下病症的那些异常血管生成:类风湿 性关节炎、与缺血再灌注有关的脑水肿和损伤、脑皮层缺血、卵巢增生和血管过多、多囊卵 巢综合征、子宫内膜异位、银屑病、糖尿病性视网膜病和其它眼血管生成病例如早产儿视网 膜病变（晶状体后纤维增生症）、黄斑变性、角膜移植排斥、神经肌肉性青光眼(neuros州Iar glaucoma)和Oster Wet)be;r综合征。
[0068] 可利用本发明治疗的与不受控制的血管生成相关的疾病的实例包括但不限于视 网膜/脉络膜新血管生成和角膜新血管形成。包括视网膜/脉络膜新血管生成的一些病症的 实例包括但不限于贝斯特病、近视、视窝、斯塔加特病、佩吉特病、静脉阻塞、动脉闭塞、镶刀 形红细胞贫血症、肉瘤、梅毒、弹性假黄色瘤(pseudoxanthoma elasticum)、颈动脉阻塞病 (carotid apo Structive diseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系 统性红斑狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、贝赫切特病 (Bechet's diseases)、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、推定的眼组织胞浆菌病、睫状体 平坦部炎、慢性视网膜脱离、高粘稠度综合征、弓形体病、外伤和激光后并发症、与虹膜变红 (角新血管化)相关的疾病W及纤维血管或纤维组织的异常增生引起的疾病(包括各种形式 的增生性玻璃体视网膜病变）。角膜新血管生成的实例包括但不限于流行性角结膜炎、维生 素 A缺乏症、隐形眼镜超戴症、异位性角膜炎、上部角膜缘角膜炎、翼状诱肉、干燥性角膜炎、 干燥综合征、酒渣鼻瘦疮(acne rosacea)、小水瘤病(phylectenulosis)、糖尿病性视网膜 病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、蚕食性角膜溃瘍、Terr i en角膜边缘变性、边缘性 角质层分离、多动脉炎、Wegener结节病、巩膜炎、类天瘤疮放射状角膜切开术、新生血管性 青光眼和晶状体后纤维形成、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学性灼伤、细菌性溃瘍、真 菌性溃瘍、单纯瘤疹感染、带状瘤疹感染、原虫感染和卡波西肉瘤。
[0069] 还可用本发明HDA^g制剂来治疗与不受控制的血管生成相关的慢性炎症疾病。慢 性炎症依赖于毛细管芽的连续形成W维持炎性细胞流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽 月中，并因此维持慢性炎症状态。单独利用HDAUW制剂或与其它抗炎剂联合抑制血管生成可 防止肉芽肿形成，从而缓解疾病。慢性炎症疾病的实例包括但不限于炎性肠病(例如克罗恩 病和溃瘍性结肠炎）、银屑病、结节病和类风湿性关节炎。
[0070] 炎性肠病（例如克罗恩病和溃瘍性结肠炎）的特征在于胃肠道中不同部位的慢性 炎症和血管生成。例如，克罗恩病作为慢性透壁性炎性疾病出现，最常见影响远端回肠和结 肠，但也可见于从入口到肛口 W及肛周区域的胃肠道的任何部分。患有克罗恩病的患者通 常出现慢性腹泻并伴有腹痛、发热、食欲减退、体重减轻和腹胀。溃瘍性结肠炎也是一种出 现在结肠粘膜中的慢性非特异性的炎性溃瘍性疾病，特征在于存在血性腹泻。运些炎性肠 病通常是由遍及胃肠道的慢性肉芽肿炎症引起的，设及被炎性细胞包围的新毛细血管芽。 利用运些抑制剂抑制血管生成应抑制芽形成W及防止肉芽肿的形成。炎性肠病还表现出肠 外表现，例如皮肤损伤。运些损伤的特征在于炎症和血管生成并且可出现在不同于胃肠道 的多个部位。利用本发明的HDA^g制剂抑制血管生成可减少炎性细胞的流入和防止损伤形 成。
[0071] 结节病是另一种慢性炎性疾病，其特征在于多系统肉芽肿性病症。该疾病的肉芽 肿可在身体的任何部位形成。因此，症状取决于肉芽肿的部位W及所述疾病是否是活动性 的。所述肉芽肿是由提供炎性细胞连续供应的生成血管的毛细血管芽产生的。利用本发明 的HDAUW制剂可抑制血管生成，从而可抑制肉芽肿形成。银屑病也是一种慢性复发性炎性 疾病，其特征在于不同大小的丘疹和斑。单独利用运些抑制剂或与其它抗炎剂联合的治疗 应防止形成维持特征性损伤所必需的新血管W及减轻患者症状。
[0072] 类风湿性关节炎(RA)也是一种慢性炎性疾病，其特征在于周围关节的非特异性炎 症。认为关节滑膜衬里中的血管血管生成。除了形成新血管网络W外，内皮细胞释放导致血 管繫生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。参与血管生成的因子可积极促进和帮助维持类 风湿性关节炎的慢性炎症状态。单独利用本发明的HDA巧(6制剂或者将其与其它抗RA剂联合 的治疗可防止形成维持慢性炎症所必需的新血管。
[0073] 本发明的化合物还可用于治疗屯、脏/脉管系统疾病，例如肥大、高血压、屯、肌梗塞、 再灌注、缺血性屯、脏病、屯、绞痛、屯、律不齐(arryhtmias)、高胆固醇血症、动脉粥样硬化W及 中风。所述化合物还可用于治疗神经变性疾病/CNS病症，例如急性和慢性神经病，包括中 风、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症W及阿尔茨海默病。
[0074] 本发明的化合物还可用作抗微生物剂，例如抗菌剂。因此，本发明还提供了用于治 疗细菌感染的化合物。本发明的化合物可用作对抗病毒、细菌、真菌和寄生虫感染的抗感染 化合物。感染的实例包括原生动物寄生虫（包括追原虫、微小隐抱子虫（^yptosporidium parvum)、刚地弓形虫（toxoplasma gondi i)、神经元肉抱子虫（sarco巧StiS neurona) W及 艾美秋虫化imeria SP.))感染。
[0075] 本发明的化合物特别适用于治疗不希望的或不受控制的细胞增殖，优选用于治疗 良性肿瘤/增生和恶性肿瘤，更优选用于治疗恶性肿瘤，最优选用于治疗慢性淋己细胞性白 血病(aL)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T细胞淋己瘤。
[0076] 在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于缓解癌症、屯、脏肥大、慢 性屯、力衰竭、炎症、屯、血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镶刀形红细胞病、CNS病、自身免 疫性疾病、器官移植排斥、糖尿病、骨质疏松症、MDS、良性前列腺肥大、口腔粘膜白斑、遗传 相关的代谢失调、感染、Rubens-Taybi、脆性X综合征或a-1抗膜蛋白酶缺乏症，或用于加速 伤口愈合、用于保护毛囊或用作免疫抑制剂。
[0077] 通常，所述炎症为皮肤炎症（例如银屑病、瘦疮和湿疹）、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩病或结肠炎。
[0078] 通常，所述癌症为慢性淋己细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤或T 细胞淋己瘤。
[0079] 通常，所述屯、血管疾病为高血压、屯、肌梗塞(MI )、缺血性屯、脏病（MD)(再灌注）、屯、 绞痛、屯、律失常、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、中风、屯、肌炎、充血性屯、力衰竭、 原发性和继发性即扩张性(充血性）屯、肌病、肥厚型屯、肌病、限制型屯、肌