制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 烟酰胺核苷和其衍生物，包括烟酸核苷(nicotinate riboside)、烟酰胺单核苷酸 和烟酸单核苷酸(nicotinate mononucleotide)，是烟酰胺腺噪呤二核苷酸(NAD+)的代谢 物。烟酰胺核苷、烟酸核苷、烟酰胺单核苷酸和烟酸单核苷酸的没有抗衡离子的端基异构 体形式显示在图1中。作为NAD+前体，烟酰胺核苷已经在小鼠中显示增强氧化代谢和避免高 脂肪膳食诱导的肥胖，这使得对烟酰胺核苷和其衍生物产生显著的兴趣。因为烟酰胺核苷 是天然存在的化合物，烟酰胺核苷和其衍生物具有作为天然、营养补充物的巨大潜能，这可 提供健康益处而不引起副作用。烟酰胺核苷和其衍生物作为营养补充物或其他的商业开发 的限制是制备烟酰胺核苷和其衍生物的已知的合成方案具有缺点，使得它们不适于大规模 商业或工业使用。
[0003] W0 2007/061798描述了制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。但是，公开的方法具 有许多缺点。例如，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(TMSOTf)用作公开的方法中的催化剂，并 且导致所制备的化合物不可避免地以他们的三氟甲磺酸(_〇Tf)盐的形式。烟酰胺核苷或其 衍生物的三氟甲磺酸盐形式不适于用作营养补充物，因为其相关的毒性。因此，由公开的方 法产生的化合物在它们被制备时不适于使用，并且需要另外的步骤以利用例如公开的反相 液相色谱法，将三氟甲磺酸根阴离子替换为药学上可接受的并且因而适于商业化的阴离 子。另外，烟酰胺核苷是化学上不稳定的，尤其在公开的方法中使用的色谱条件下。因此提 出使用的色谱条件可产生具有小于最佳纯度的批次，并且在这些批次中，就产生的副产物 方面而言产生很大的易变性。另一缺点是必须小心控制反应温度，以使合成烟酰胺核苷的 最终阶段中的分解最小化，但是公开的方法是放热的并且所以容易受到微环境热起伏影 响，尤其在大规模生产设置的情况下。
[0004] 丁&11；[11101'；[等（3.丁&11；[11101'；[，1'.011七&和]\1.1(;[1'；[11&七&，13;[0€^&11；[0&]\16(1;[(3；[11&1 Chemistry Letters，2002，12，1135-1137)和Franchetti等（P)Franchetti，M.Pasqualini， R.Petrelli，M.Ricciutelli，P.Vita和L.Cappellacci，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004,14,4655-4658)也描述了制备烟酰胺核苷的方法。但是，这些方法也具有由 于使用TMSOTf作为催化剂不可避免地制备三氟甲磺酸盐的缺点。
[0005] 总之，公开的方法具有的缺点目前阻碍了使方法用于商业或工业应用的规模化， 并且所以大大限制了该方法和所得化合物的商业机会。
[0006] 所以，本发明的目的是避免或减少现有技术的缺点。
[0007] 本发明的目的也是提供制备烟酰胺核苷和其衍生物的新的、有用的和有效的方 法。
[0008] 本发明的目的也提供制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法，由此该方法可用于将选 择的抗衡离子引入制备的化合物，从而产生适于用作营养补充物或其他的化合物。
【发明内容】
[0009 ]根据本发明，提供了制备式(I)化合物的方法，
[001
[0011] 其中，
[0012] n是 〇或 1;
[0013] m是 〇或 1;
[0014] Y是 0或 S;
[0015] h选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔 基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的伯氨基或仲氨基，和取代的或未取代的叠氮 基；
[0016] R2-R5,可以相同或不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取 代的烯基、取代的或未取代的炔基，和取代的或未取代的芳基;和
[0017] X-是阴离子，其是选自下述的阴离子:取代的或未取代的羧酸、卤化物、取代的或 未取代的磺酸盐、取代的或未取代的磷酸盐、取代的或未取代的硫酸盐、取代的或未取代的 碳酸盐，和取代的或未取代的氨基甲酸盐，
[0018] 所述方法包括在存在水溶液和含碳的催化剂的情况下，式（II)的化合物与式Z+X^ 的化合物反应，以形成式(I)的化合物，
[0019]
[0020] 其中所述式（II)中，11、111、￥和1?1-1?5是如上定义的；
[0021]其中所述式Z+X^中，是如上定义的，和其中Z+是含N的阳离子。
[0022]任选地，Z+选自取代的或未取代的铵、取代的或未取代的吡啶鑰、取代的或未取代 的吡咯烷鑰、取代的或未取代的咪唑鑰盐和取代的或未取代的三唑鑰(triazolium)。
[0023] 任选地，Z+是式N+HRV1!?111的取代的或未取代的铵，其中，R1、!? 11和R111，可以相同或 不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代 的炔基，和取代的或未取代的芳基。
[0024] 任选地，Z+是式NH4+的未取代的铵。
[0025] 任选地，X_是取代的或未取代的羧酸的阴离子，其选自取代的或未取代的单羧酸 的阴离子和取代的或未取代的二羧酸的阴离子。
[0026] 任选地，X-是取代的单羧酸的阴离子，进一步任选地是取代的丙酸的阴离子或取 代的乙酸的阴离子。任选地，是取代的丙酸的阴离子，进一步任选地是羟基丙酸的阴离 子，仍进一步任选地是为乳酸的2-羟基丙酸的阴离子，乳酸的阴离子，是乳酸根。任选地，X-是取代的乙酸的阴离子，是取代的乙酸根，进一步任选地选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三 氟乙酸根的三卤乙酸根。仍进一步任选地，三卤乙酸根是三氟乙酸根。
[0027] 任选地，X-是选自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的未取代的单羧酸的阴离子，分别是甲 酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。
[0028] 任选地，Χ_是取代的或未取代的氨基-单羧酸的阴离子或取代的或未取代的氨基-二羧酸的阴离子。进一步任选地，是任选地选自谷氨酸和天冬氨酸的氨基-二羧酸的阴离 子，分别是谷氨酸根和天冬氨酸根。
[0029] 任选地，X-是抗坏血酸的阴离子，是抗坏血酸根。
[0030] 任选地，X-是卤根，其选自氯根、溴根、氟根和碘根，进一步任选地是氯根或溴根。 [0031 ]任选地，是取代的或未取代的磺酸根。进一步任选地，是三卤甲磺酸根，其选自 三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根和三氯甲磺酸根。仍进一步任选地，三齒甲磺酸根是三氟甲磺 酸根。
[0032]任选地，X-是取代的或未取代的碳酸根，进一步任选地碳酸氢根。
[0033]任选地，Χ1&自氯根、乙酸根、甲酸根、三氟乙酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根、谷氨 酸根和乳酸根。进一步任选地，χ+选自氯根、乙酸根、甲酸根和三氟乙酸根。
[0034] 任选地，式Ζ+Χ-的化合物选自氯化铵、乙酸铵、甲酸铵、三氟乙酸铵、抗坏血酸铵、天 冬氨酸铵、谷氨酸铵和乳酸铵。进一步任选地，式z+xl勺化合物选自氯化铵、乙酸铵、甲酸铵 和三氟乙酸铵。
[0035] 任选地，式（II)的化合物和含碳的催化剂以约10:1至约1:10、任选地约5:1至约1: 5、进一步任选地约4:1至约1:4、仍进一步任选地约1:1或1:2或1:3或1:4的各个摩尔比存 在。
[0036] 适当的含碳的催化剂包括但不限于活性炭(activated charcoal)或石墨。
[0037]如本文所使用，术语"活性炭"旨在意思是加工为高度多孔从而增加材料的表面积 的含碳材料。术语"活性炭（activated charcoal)"旨在是术语"活性炭（activated carbon)"的同义词。活性炭可以是粉末和/或纤维和/或颗粒和/或小球的形式。任选地，活 性炭可用作金属的载体。适当的金属包括但不限于过渡金属。适当的过渡金属包括但不限 于铂族金属，任选地选自钌、铑、钯、锇、铱和铂，或其组合。
[0038] 任选地，水溶液基本上由水组成。
[0039 ]任选地，水溶液除了水以外包括有机溶剂。
[0040]适当的有机溶剂包括但不限于取代的或未取代的醚、取代的或未取代的酯、取代 的或未取代的酮、取代的或未取代的脂族烃或芳族烃，和其组合。
[0041 ] 任选地，当存在有机溶剂时，该有机溶剂包括选自下述的醚:二乙醚、甲基叔丁醚、 乙基叔丁醚、二叔丁醚、二异丙醚、二甲氧基甲烷、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和四氢吡喃或 其组合。
[0042]任选地，当存在有机溶剂时，该有机溶剂包括选自下述的酯：乙酸甲酯、乙酸乙酯、 异丙基乙酸酯、正丙基乙酸酯、异丁基乙酸酯和正丁基乙酸酯或其组合。
[0043] 任选地，当存在有机溶剂时，该有机溶剂包括选自下述的酮：甲基·异丁基酮和甲 基?异丙基酮，或其组合。
[0044] 任选地，当存在有机溶剂时，该有机溶剂包括选自下述的未取代的脂族烃溶剂:戊 烷、己烷、环己烷和庚烷，或其组合。
[0045] 任选地，当存在有机溶剂时，该有机溶剂包括取代的脂族烃溶剂，任选地卤化的脂 族烃溶剂，进一步任选地氯化的脂族烃溶剂，其选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_氯 乙烷、1，1，1_三氯乙烷和三氯乙烯，或其组合。
[0046] 任选地，当存在有机溶剂时，该有机溶剂包括选自下述的芳族烃溶剂:苯、甲苯、乙 苯和二甲苯，或其组合。
[0047] 任选地，水溶液包括以按体积计约1:5至约5:1、任选地约1:3至约3:1、进一步任选 地约1:2至约2:1、仍进一步任选地约1:1的各个比例的水和有机溶剂。
[0048] 任选地，反应在约6至约8、任选地约6.5至约7.5的pH范围进行。
[0049] 任选地，反应在如下温度进行：约10°C至约40°C，任选地约15°C至约35°C，进一步 任选地约15°C至约30 °C，仍进一步任选地约15°C至约20°C，甚至进一步任选地约20 °C至约 25 °C，甚至进一步任选地在约20 °C或21°C或22 °C或23 °C或24°C或25 °C的温度。
[0050] 任选地，反应以如下的时间段进行:约1分钟至约180分钟，任选地约2分钟至约120 分钟，进一步任选地约5分钟至约120分钟，仍进一步任选地约10分钟至约120分钟，甚至进 一步任选地约20分钟至约120分钟，甚至进一步任选地约30分钟至约120分钟，仍进一步任 选地约60分钟至约120分钟，甚至进一步任选地约60分钟至约90分钟，仍进一步任选地约60 分钟或70分钟或80分钟。
[0051] 任选地，方法进一步包括过滤步骤，以从制备的式（I)的化合物去除含碳的催化 剂。用于过滤步骤的适当的过滤方式包括但不限于注射器过滤器和/或纸滤器，和/或能够 用作过滤器的任何惰性、不溶解的物质，例如氧化铝和/或二氧化硅和/或硅藻土。将认识 到，可使用任何其他适当的过滤方式。
[0052] 如本文所使用，术语"取代的"旨在意思是任何一个或多个氢原子被任何适当的取 代基替换，前提是不超过正常化合价并且替换产生稳定的化合物。适当的取代基包括但不 限于烷基、烷基芳基、芳基、异芳基、卤基(halide)、羟基、羧酸根、羰基(包括烷基羰基和芳 幾基）、憐酸根、氣基(包括烷基氣基，^烷基氣基、羟基氣基、^羟基氣基、烷基羟基氣基、芳 基氣基、^芳基氣基和烷基芳基氣基）、硫羟基(包括烷基硫羟基、芳基硫羟基和硫代駿酸 酯）、硫酸根、硝基、氰基和叠氮基。
[0053] 如本文所使用，术语"烷基"旨在意思是取代的或未取代的、饱和的或不饱和的，任 选地饱和的、直链、支链或环状脂族烃，具有1至12个碳原子，任选地1至10个碳原子，进一步 任选地1至8个碳原子，仍进一步任选地1至6个碳原子，甚至仍进一步任选地1或2或3或4或5 个碳原子。适当的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。任选地，当Y是0时，η是 1，和m是1，乙基是优选的。
[0054] 如本文所使用，术语"烯基"旨在意思是取代的或未取代的、直链、支链或环状脂族 烃，具有至少一个碳-碳双键，并且具有2至12个碳原子，任选地2至10个碳原子，进一步任选 地2至8个碳原子，仍进一步任选地2至6个碳原子，甚至仍进一步任选地2或3或4或5个碳原 子。适当的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
[0055] 如本文所使用，术语"炔基"旨在意思是取代的或未取代的、直链、支链或环状脂族 烃，具有至少一个碳-碳三键，和具有2至