一种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学与医药技术领域，具体涉及一种分子内不对称环加成合成手性三 元嘌呤碳环核苷类似物的方法。
【背景技术】
[0002] 核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年 来这方面的药物发展速度很快。对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药 物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷衍 生物，手性环核苷衍生物也因此成为最具抗病毒潜能的化合物。但是此类药物还是普遍存 在着不良反应多、生物利用度低、易产生耐药性、代谢快等问题。因此对核苷类似物的各个 部位进行改进以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义。
[0003] 目前传统的环核苷的合成方法主要集中在嘌呤的碱基引入一个手性的碳环。然 而，手性碳环，合成步骤多，导致产物总收率较低。随着国际上研究和生产核苷类新药的快 速发展，对具有潜在抗病毒活性的手性环核苷的需求越来越大，因此如何高效合成手性三 元嘌呤碳环核苷的研究迫在眉睫，刻不容缓。
【发明内容】
[0004] 为了解决现有技术的不足，寻求到一种新的底物，并通过简便、绿色、高效的不对 称环加成方法来合成多取代手性三元嘌呤碳环核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过 程中原料昂贵，过程复杂的问题，对核苷类药物的合成及应用提供了参考价值，为新型抗病 毒及抗肿瘤药物的研究提供了原料。
[0005] 为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：
[0006] 本发明所述用于合成多取代手性三元嘌呤碳环核苷及其类似物的新的嘌呤N-9位 分子内重氮的核苷原料的步骤如下：
[0007]
[0008] 其中，R4代表下列基团中的一种:C1、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基;R 5代表下列基团中的一种:H、Cl、0Me。
[0009] 在本发明的一个优选实施方式中，合成所述的多取代手性三元嘌呤碳环核苷及其 类似物的新的N-9位双键取代的原料选自以下16个具体化合物中的一个，具体为：
[0010] 1 III …
，
[0011] 在本发明的一个优选实施方式中，所述的用于合成多取代手性三元嘌呤碳环核苷 类似物的原料方法具体反应条件为：
[0012] 取α-碱基稀丙醇（1 .Ommol)，K2C〇3(5.0mmol)和溴乙酰溴（3.0mmol)，加入60mL的二 氯甲烷溶液，反应lh后，淬灭，萃取，旋干除去溶剂。加入N，N'_双对甲苯磺酰肼，反应降至0 °C，逐滴加入DBU即二氮杂二环(5.0mmol)，0°C搅拌并用TLC检测至完全反应。
[0013] -种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法，反应方程式 如下：
[0014]
[0015] 其中，R1代表下列基团中的一种:C1、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基;R 2代表下列基团中的一种:!1、(：1、016;1?3代表下列基团中的一种:氢、甲酯、乙酯、苯 基、甲基。
[0016] 所述的方法具体步骤为：以C1CH2CH2C1作溶剂，氮气保护下加入lmol%的Ru-L和 la，室温下搅拌30min，其中Ru-L的结构式：
[0017]
[0018] 所述的产物选自下列16个具体化合物中：
[0019]
[0020] 本发明中原料易得，操作简单，该反应通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能 以高产率和高对映异构体过量值得到手性产物，且反应能做到克级，仍到保持高产率和高 对映异构体过量值。该反应具有原料新颖易得、反应条件温和、催化剂便宜易得等几个优 点，为合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。
【具体实施方式】
[0021 ]下面结合实施例对本发明做详细说明。
[0022] 实施例1
[0023]
III 1a
[0024] 取一个 100mL的烧瓶，称取III(206mg，1 ·Ommol)，K2C〇3(691mg，5·Ommol)和溴乙酰 溴(262yL，3. Ommo 1)，然后加入60mL的二氯甲烧溶液，反应lh后，淬灭，萃取，旋干。将得到的 中间体溶于四氢呋喃（50mL)中，加入N，N' -双对甲苯磺酰肼，反应降至0 °C，逐滴加入DBU (750yL，5. Ommo 1)，待反应完全后，淬灭，萃取，旋干，柱层析(PE/EA= 1:1)得到黄色固体。1Η 匪R(400MHz，CDC13) :S8.50(s，lH)，8.08(s，lH)，7.26(d，J= 14.4Hz，1Η)，6 ·65-6·62(ι?， lH),4.81-4.79(m,2H),4.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDC13): δ161.4,153.0,151.3,139.9, 124.7,122.2,115.3,62.7,54.5,46.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for CiiHi〇N6Na〇3[M+Na]+: 297.0707,found 297.0713.
[0025] 实施例2
[0026]
[0027] 取IV(1.53g，5.0mmol)和对甲苯磺酰叠氮（1 · 18g,6.0mmol)加入到lOOmL的烧瓶 中，并加入50mL乙腈。在0 °C下，逐滴加入DBU( 2.24mL，15 . Ommo 1)，并用TLC检测。反应完全 后，淬灭，萃取，旋干，过柱(PE/EA=1:1)得到白色固体。1H M1R(400MHz，CDC13)^8.53(s， 1Η) ,8.09(s,lH),7.34(d ,J=14.4Hz,lH),6.76-6.69(m,lH) ,4.91 (d ,J = 6.8Hz , 2H) ,4.15 (s，3H),3.18(s，3H).13C NMR(100MHz，CDC13):S161.3,161.0,153.0,151.3,140.0,125.5， 122 · 2，114 · 4，63 · 5，54 · 5，52 · 8 · HRMS(ESI): m/z calcd · for C13H13N6O5[M+H] +: 333 · 0942， found 333.0950.
[0028] 实施例3
[0029:
[0030] 取一个lOOmL的烧瓶，称量V(3 · 38g，10 · Ommol)，TsNHNH2( 1 · 86g，10 · Ommol)溶于 50mL甲苯中，反应回流9h，旋干，再溶于二氯甲烷中，将反应转移至0°C并缓慢滴加 Et3N (1.02g，10.0 mmol)，用TCL检测反应完全后，萃取，旋干，过柱(PE/EA= 1:1)得到黄色固体。 iHNMRHOOMHz.CDCh) :S8.60(s，lH)，8· 11 (s，lH) ,7.50-7.32(m，5H)，7.20(t，J = 7.2Hz， 1H) ,6.79-6.72(m，lH)，4.99(d，J = 6.8Hz，2H)，4.20(s，3H) .13C 匪R( 150MHz，CDC13): δ 161.4,153.0,151.3,139.9,129.2,126.2,125.3,125.1,124.2,122.2,115.2,62.9， 54.5.HRMS(ESI):m/zcalcd. for CnHisNeOs[M+H]+ :351.1200, found 351.1208.
[0031] 实施例4
[0032]
[0033] 取一个 100mL烧瓶，称量VI(1.52g，5.0mmol)，对甲苯磺酰叠氮（1.18g，6.0mmol)溶 于乙腈中，并逐滴滴加 Et3N(1.04mL，7.5mmol)，在室温下反应24h后，加入Li0H(0.4g， 18.5mmol)，待TCL监测原料反应完全，萃取，旋干，过柱(PE/EA = 2:1)得到黄色固体。1H NMR (400MHz,CDC13) ：58.59(s,1H),8.10(s,lH),7.29(d,J = 14.8Hz,lH),6.72-6.65(m,1H), 4.89-4.87(m，2H),4.20(s，3H)，1.93(s，3H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ161.4,153.0, 151.3,139.9,124.6，122.2,115.5,62.7,54.5,8.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for Ci2Hi2N6Na03 [M+Na]+: 311.0863, found 311.0866.
[0034] 实施例5
[0035]
[0036] 取一休朗克反应管，加入la( 13· 7mg，0·05mmol)和Ru_Pheox(0· 3mg，lmol % )，盖上 橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入〇. 5mL C1CH2CH2C1，室温反应30min，TCL检测反应完全。 后处理方法:反应完全后，滤过娃藻土，旋干，过柱(PE/EA = 1:2)得到产物白色固体。99 %产 率，>20: ldr，98%ee.4 NMR(400MHz，CDC13):S8.55(s，1H)，7.99(s，1H) ,4.66-4·56(ι?，2H)， 4.18(s,3H) ,3.75(t ,J = 2.0Hz,lH) ,3.28-3.26(m,lH) ,4.88(dd ,J = 0.8,6.8Hz,1H).13C NMR(100MHz，CDC13) :δ172·0,161.4,152.9,152.6,141.9,121.7,68.8,54.5,35.3,25.1， 23.7.HRMS(ESI):m/z calcd.for CiiHi〇N4Na〇3[M+Na] +:269.0645,found 269.0641.
[0037] 实施例6
[0038]
[0039] 取一休朗克反应管，加入lm(16.6mg,0.05mmol)和Ru_Pheox(3mg, lOmol% ),盖上 橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入〇. 5mL C1CH2CH2C1，室温反应30min，TCL检测反应完全。 后处理方法:反应完全后，滤过娃藻土，旋干，过柱(PE/EA = 1:2)得到产物白色固体。71 %产 率，20NMR(400MHz，CDC13):S8.54(s，1H)，7.99(s，lH) ,4.60-4.59(m，2H)， 4·19-4.18(m，1H)，4.18(s，3H),4.15-4.13(m，lH)，3.59(s，3H). 13C NMR(150MHz，CDC13):δ 167.5.163.2.161.4.152.9.142.2.121.3.66.5.54.5.53.5.41.1.35.6.29.0. HRMS(ESI): m/z calcd.for Ci3Hi2N4Na〇5[M+Na] +:327.0700,found 327.0696.
[0040] 实施例7
[0041]
[0042] 取一个lOOmL的烧瓶，称取2a(49·2mg，0·2mmol)溶于Me0H中，向反应中加入Et3N(8 yL，30mol % )，室温搅拌，用TLC监测反应完全后，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH=50:1)。得到的中 间产物（27 · 8mg，0 · lmmol)和对甲苯磺酰氯(38 · lmg，0 · 2mmol)溶于CH2Cl2( lmL)，加入Et3N (27yL，0.2mmo 1)和DMAP (1. Omg，9mo 1 % )。反应搅拌24h，旋干，过柱(PE/EA = 3:1)，得到白色 固体7&。89%产率，98%ee. 4 NMR(400MHz，CDC13):S8.49(s，lH)，7.89(s，1H)，7.79((1, J = 8.0Hz，2H)，7.33((1, J = 8.0Hz，2H)，4.64(dd，J = 6.8,11 ·2Ηζ，2Η) ,4.36(dd，J = 8.0， 11.2Hz,2H) ,4.16(s,3H),3.98(t,J = 4.8Hz,lH) ,3.76(s,3H) ,2.74(dd,J = 4.0,10.0Hz, 1H),2.65-2.57(m,1H)，2.42(s，3H) .13C NMR(100MHz，CD