异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合 物，以及其作为治疗剂特别是作为特别是作为肾外髓质分泌钾通道(R0MK)抑制剂的用途和 其在制备治疗和/或预防由过量的盐和水滞留造成的失调症，包括高血压和心力衰竭的药 物中的用途。
【背景技术】
[0002] 加强肾脏的盐重吸收功能，会引发高血压风险。相反，抑制肾脏的重吸收功能，可 以促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。常见的利尿剂有噻嗪类利尿药，作为美国一线降 压药，主要作用于Na+-cr转运载体;Loop利尿剂对肾功能受损患者更为有效，主要通过Na+_ K+_2Cr转运蛋白发挥作用。但这两种利尿剂均会引起低血钾症(症状:虚弱、疲劳、肌肉痉 挛、便秘和心律问题如心律不齐），增加心血管疾病的发病率和致死率的风险。
[0003] 肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel，R0MK)也称 内向性整流型钾离子通道l.l(inward_rectifying potassium channels l.l，Kirl. l)〇 R0MK离子通道可以通过肾脏髓袢升支粗段(TAL)的顶端膜电导，与Na+-K+-2C1-共转运蛋白 NKCC2 (负责NaCl转运)协同作用，调节Na+的重吸收。研究发现，R0MK与肾脏的分泌通道有直 接的关联，敲除R0MK基因，小鼠 TAL和CCD的35-pS离子通道和TAL其它K+离子通道缺失。巴特 综合症(Batter syndrome)，即球旁细胞增生症，是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为 肾脏大量盐流失，低血钾症，血压较低。巴特综合症主要由R0MK或Na+-K+-2Cr共转运蛋白的 突变引起的，不同的是由R0MK突变引起的巴特综合症的低血钾症较Na+-K+-2Cr共转运蛋白 突变引发的巴特综合症有极大的缓和。综上，抑制R0MK的功能，可以在不引起低血钾症的情 况下，有效抑制Na+-K+-2Cr转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功 效。
[0004] 尽管目前已公开了一系列的R0MK抑制剂的化合物，其中包括W020101293 79、 TO2012058134和W02012058116等专利申请，但仍需开发提高hERG选择性的化合物。本发明 设计具有通式（I)所示的结构的化合物，增加了极性基团，在保持R0MK抑制活性的基础上， 降低了 ClogP，提升了 hERG选择性，增加了安全性，同时增加了药代吸收效果。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外 消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
[0006]
[0007]其中：
[0008] A环为单环杂芳基，优选为含两个N原子的5元至6元单环杂芳基；
[0009] R1选自环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基;所述的环烷基、杂环基、单环芳基 和单环杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硝基和烷氧基中的一个或 多个取代基所取代；
[0010] R2或R3各自独立地选自氢原子和烷基，其中所述烷基任选进一步被选自卤素、羟 基、氰基、硝基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代;或者R2和R3-起形成=0;
[0011] R4选自氣原子、烷基、卤素、羟基、氰基、硝基和烷氧基；
[0012] R5选自氢原子、烷基、卤素、羟基、氰基、硝基和烷氧基;且
[0013] R6选自氣原子、烷基、卤素、羟基、氛基、硝基和烷氧基。
[0014] 在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中A环为包 含两个N原子的单环杂芳基，优选自下列基团：
[0015] ~ -
亇μ 〇
[0016] 在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述的 R1为包僉3-4个氪子的5至.6元单环杂芳基或者为包含1-3个氧原子的5至6元单环杂环基， 优选夕
[0017] 在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式 (II) 所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其 混合物形式，或其可药用的盐：
[0018]
[0019]其中：
[0020] 环Af-R5如通式（I)中所定义。
[0021]在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式 (III) 所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或 其混合物形式，或其可药用的盐，
[0022]
[0023] 其中：环Af-R5如通式（I)中所定义。
[0024] 本发明典型的化合物包括，但不限于：
[0025]
[Ouzo」
[0027]或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式，或其可药用盐。
[0028]本发明还提供一种通式(IA)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其作为制备通式（I)所示化 合物的中间体，
[0029]
[0030] 其中：
[0031] A环为单环杂芳基；
[0032] R1选自环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基，所述的环烷基、杂环基、单环芳基 和单环杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硝基和烷氧基中的一个或 多个取代基所取代；
[0033] R5选自氣原子、烷基、卤素、羟基、氛基、硝基和烷氧基。
[0034] 通式（IA)化合物的典型的化合物包括，但不限于：
[0035]
[0036] 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式，或其可药用盐。
[0037] 本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋 体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0038]
[0039] 通式（IA)化合物与取代的异苯并呋喃酮类衍生物（IB)，优选为(R)-4-甲基-5-(环 氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)_酮加热反应，得到通式(I)化合物；
[0040] 其中：环A f-R6如通式(I)中所定义。
[0041] 本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其 混合物形式，或其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0042]本发明进一步涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在 制备R0MK抑制剂中的用途。
[0043]本发明进一步涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在 制备治疗或预防高血压和/或心力衰竭的药物中的用途。
[0044] 本发明进一步涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在 制备治疗或预防R0MK介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括但不限于肝硬化、急性 和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不 全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石。
[0045] 本发明还涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作 R0MK抑制剂。
[0046] 本发明还涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于 治疗或预防高血压和/或心力衰竭。
[0047] 本发明还涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于 治疗或预防R0MK介导的疾病，所述的疾病优选选自肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病 综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬 化和肾结石。
[0048] 本发明还涉及一种抑制R0MK的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式（I) 所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合 物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0049] 本发明还涉及一种治疗或预防高血压和/或心力衰竭的方法，其包括给予所需患 者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0050] 本发明涉及一种治疗或预防R0MK介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者 治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非 对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，所述的疾病优选 选自肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗 塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石。
[0051] 含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水 或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已 知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成 分:甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和 用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳 酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维 素钠、玉米淀粉或藻酸;粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例 如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道 中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水 溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤 维素、醋酸丁酸纤维素。
[0052] 也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明 胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄 榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0053] 水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是 悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟