一种呋喃衍生物的工业生产方法
【专利摘要】本发明提供一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A与氰化物发生加成反应后，经氧化和水解反应获得目标呋喃衍生物；该生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
【专利说明】
一种呋喃衍生物的工业生产方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种呋喃衍生物的工业生产方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃衍生物被广泛的应用于电子、生物、医药、材料等多种领域，特别如呋喃铵盐 是用于制备抗生素的重要中间体。
[0003] 如、吡啶基呋喃衍生物是一类具有蛋白激酶抑制活性的化合物，这些化合物可用 于治疗各种癌症：如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌）、食道 癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌（包括鳞状细 胞癌）；淋巴细胞系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白 血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞白血病和 Burkitt淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓发育不良综合征和 早幼粒细胞性白血病；间质起源的肿瘤（tumors of mesenchymal origin),包括纤维肉 瘤和横纹肌肉瘤；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和 神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄瘤 (keratoxanthoma)、滤泡状甲状腺癌和卡波西肉瘤。
[0004] 因此，用于制备该类化合物的前体化合物极具发展前景。
[0005] 但是在现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、glj 产物复杂、分离不易、成本极高、原子不经济等问题。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在克服上述缺陷，提供一种工艺简单、便于操作的，适用于工业化生产的 用于合成呋喃衍生物的方法。
[0007] 本发明提供的呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A与氰化物发 生加成反应后，经氧化和水解反应获得目标呋喃衍生物；
[0008] 上述化合物A的结构式如下所示：
[0009]
[0010] 上述呋喃衍生物的结构式如下所示：
[0011]
[0012] 其中，R为设置于呋喃环上的，一位或多位取代的基团；
[0013] 上述取代的基团可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、 取代杂芳基中的一种或几种。
[0014] 此外，本发明提供的呋喃衍生物的工业生产方法，还具有这样的特点，g卩、上述氰 化物优选自氢氰酸或氰化盐，如、氰化钠或氰化钾。
[0015] 上述化合物A和氰化物的摩尔比为1 :1-2。
[0016] 上述呋喃衍生物，通过与甲氧胺反应，制备如下结构式的化合物：
[0017]
[0018] 其中，R为设置于呋喃环上的，一位或多位取代的基团；
[0019] 上述取代的基团可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、 取代杂芳基中的一种或几种；
[0020] 化合物A与甲氧胺的摩尔比为1 :1-5。
[0021] 此外，本发明还提供了上述呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于，具体生产工 艺如下所示：
[0022] 步骤一、于反应釜内投入化合物A和氰化物；
[0023] 步骤二、在-10-1KTC的温度下，反应0? 5-8小时；
[0024] 步骤三、于上述反应体系中，加入催化剂，搅拌均匀后，通入空气或氧气；
[0025] 步骤四、加热至10-160°C，反应2-12个小时；
[0026] 步骤五、于上述反应体系中，加入水，搅拌反应0. 5-2小时；
[0027] 步骤六、经后处理获得呋喃衍生物。
[0028] 上述步骤三中催化剂选自金属及其配合物、碱催化剂、质子酸、路易斯酸、相转移 催化剂中的一种或几种的组合；
[0029] 上述步骤三中催化剂的摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。
[0030] 此外，本发明还提供了上述呋喃衍生物的另一种工业生产方法，其特征在于，上述 具体生产工艺还可以为：
[0031] 步骤一、于反应釜内投入化合物A和氰化物；
[0032] 步骤二、在-10-1KTC的温度下，反应0. 5-8小时；
[0033] 步骤三、于上述反应体系中，加入氧化剂；
[0034] 步骤四、在0_160°C的温度下，反应2-12个小时；
[0035] 步骤五、于上述反应体系中，加入水，搅拌反应0. 5-2小时；
[0036] 步骤六、经后处理获得呋喃衍生物。
[0037] 上述步骤三中的氧化剂可选自过氧化物、三氧化铬、重铬酸钠、铬酸、硝酸、亚硝 酸、吡啶-三氧化铬、氯铬酸、高锰酸钾、过硫酸铵、卤素、次卤酸或次卤酸盐、卤酸或卤酸盐 中的一种。
[0038] 上述步骤三中氧化剂的摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。
[0039] 在上述呋喃衍生物的工业生产方法中，氧化和水解的工序不分先后，可先进性水 解后进彳丁氧化的工序。
[0040] 上述反应过程中可选有溶剂（如：醇类、芳香类、杂芳类溶剂）参与的反应方式，也 可选无溶剂法反应。
[0041] 本发明的作用和效果
[0042] 本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条 件，本发明采用一锅法即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说， 能提高至少50%。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程 中，副反应少、原子经济，后处理方便，生产条件温和，为适合于工业化生产模式的、成本低 廉的绿色制造工艺。
[0043] 值得指出的是，在合成药物中间体的优选方案中，其选用的优选原料成本低廉，从 物料关系来看，原子经济，且整个反应过程无需逐步纯化，能通过一锅法实现，后处理及其 简单，通过简单的重结晶方式提纯即可实现，97%以上的纯度。较现有技术中，原料成本低 廉，易于取得，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。且生产工艺绿色环保。
[0044] 由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺 条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工 人的操作要求相对较高，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在产品产率可高 达75%及以上。
[0045] 因此，本发明是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。
【具体实施方式】
[0046] 实施例一、
[0047] 反应方程式如下所示：
[0049] 于反应釜内投入9600g化合物A，加入2700gHCN，在室温下，搅拌反应5小时后，加 入600g镍，通入空气（或氧气），边搅拌边以2-4°C /min的速度，将体系加热至60°C，反应 8个小时，停止反应。（与HCN的反应过程中还可采用催化剂参与的反应方式，如：金属催化 剂、生物催化剂、路易斯等）
[0050] 冷却至室温，加入1L的水，搅拌1小时，调节PH至弱酸性，过滤，用丙酮：环己烷= 1 :1的溶剂重结晶两次，获得12999g的产物B。
[0051] 或，将在上述反应结束后，冷却至室温后，加入4700g甲氧胺，用盐酸调节至适当 PH值，在室温下，搅拌反应2小时，检测HPLC原料〈5 %，通入1700g氨气，室温下反应2小 时，停止反应。过滤，用丙酮：环己烷=1 :1的溶剂重结晶两次，获得11801g的产物T.M。
[0052] 上述反应过程中，化合物A和HCN的摩尔比可选自1 :1或1 :1.2或1 :1.5或1 :2。 其反应时间还可以为2小时或3小时或5小时或8小时。
[0053] 此外，在上述反应过程中，水解和氧化的顺序可以交换进行，即、先水解后氧化。具 体工艺为：于反应釜内投入9600g化合物A，加入2700gHCN，在室温下，搅拌反应5小时后， 冷却至室温，加入1L的水，搅拌1小时，调节PH至弱酸性，经过滤、萃取、浓缩后，加入500g 镍，通入空气（或氧气），边搅拌边以2-4°C /min的速度，将体系加热至60°C，反应8个小 时，停止反应。
[0054] 冷却至室温，过滤，用丙酮：环己烷=1 :1的溶剂重结晶两次，获得12009g的产物 B〇
[0055] 此外，上述过程的氧化工序也可以采用氧化剂来完成，具体为：加入7400gl0%的 次氯酸钠溶液（也可加入摩尔比为1 :〇. 1，1 :〇. 5或1 :1的相转移催化剂等催化剂），室温 反应8 (或10、12)个小时，停止反应。
[0056] 实施例二、
[0057] 反应方程式如下所示：
[0059] 于反应釜内投入3000ml乙腈，9600g化合物A，加入4900gNaCN和100g离子交换 树脂在25°C下，搅拌反应1. 5小时后，冷却至室温，滤去树脂，蒸去溶剂，加入1L的水，搅拌 3小时，加入100g镍，通入空气（或氧气），边搅拌边以2-4°C /min的速度，将体系加热至 60 °C，反应6个小时，停止反应。
[0060] 冷却至室温，加入1L的水，搅拌1小时，调节PH至弱酸性，过滤，用丙酮：环己烷= 1 :1的溶剂重结晶两次，获得13132g的产物B。
[0061] 或，将在上述反应结束后，冷却至室温后，加入4700g甲氧胺，用盐酸调节至适当 PH值，在室温下，搅拌反应2小时，检测HPLC原料〈5 %，通入1700g氨气，室温下反应2小 时，停止反应。过滤，用丙酮：环己烷=1 :1的溶剂重结晶两次，获得12100g的产物T.M。
[0062] 上述反应过程中，水解和氧化的顺序可以交换进行，即、先水解后氧化。氧化过程 也可以采用如实施例一所涉及的氧化剂氧化的方法。
【主权项】
1. 一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A与氯化物发生加成反应 后，经氧化和水解反应获得目标巧喃衍生物； 所述化合物A的结构式如下所示： 所述巧喃衍生物的结构式如T其中，R为设置于巧喃环上的，一位或多位取代的基团； 所述取代的基团可选自氨、径基、面素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代 杂芳基中的一种或几种。2. 如权利要求1所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述氯化物可选自氨氯酸或氯化盐。3. 如权利要求1所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述化合物A和氯化物的摩尔比为1 :1-2。4. 如权利要求1所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述巧喃衍生物，通过与甲氧胺反应，制备如下结构式的化合物：其中，R为设置于巧喃环上的，一位或多位取代的基团； 所述取代的基团可选自氨、径基、面素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代 杂芳基中的一种或几种； 化合物A与甲氧胺的摩尔比为1 :1-5。5. 如权利要求1所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于，具体生产工艺 如下所示： 步骤一、于反应蓋内投入化合物A和氯化物； 步骤二、在-IO-Iicrc的溫度下，反应0. 5-8小时； 步骤=、于上述反应体系中，加入催化剂，揽拌均匀后，通入空气或氧气； 步骤四、加热至10-160°c，反应2-12个小时； 步骤五、于上述反应体系中，加入水，揽拌反应0. 5-2小时； 步骤六、经后处理获得巧喃衍生物。6. 如权利要求1所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于，所述具体生产 工艺还可W为： 步骤一、于反应蓋内投入化合物A和氯化物； 步骤二、在-IO-Iicrc的溫度下，反应0. 5-8小时； 步骤=、于上述反应体系中，加入氧化剂； 步骤四、在0-160°C的溫度下，反应2-12个小时； 步骤五、于上述反应体系中，加入水，揽拌反应0. 5-2小时； 步骤六、经后处理获得巧喃衍生物。7. 如权利要求5所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述步骤=中催化剂选自金属及其配合物、碱催化剂、质子酸、路易斯酸、相转移催化 剂中的一种或几种的组合； 所述步骤=中催化剂的摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。8. 如权利要求6所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述步骤=中的氧化剂可选自过氧化物、=氧化铭、重铭酸钢、铭酸、硝酸、亚硝酸、化 晚-=氧化铭、氯铭酸、高儘酸钟、过硫酸锭、面素、次面酸或次面酸盐、面酸或面酸盐中的 一种。9. 如权利要求6所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述步骤=中氧化剂的摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。10. 如权利要求1-9任一所述的一种巧喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述氧化和水解的工序不分先后。
【文档编号】C07D307/54GK106032366SQ201510114657
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月16日
【发明人】王志训
【申请人】王志训