一种柳氮磺吡啶的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及柳氮磺技术领域，具体为一种柳氮磺吡啶的合成工艺，本发明采用如下技术方案：式I所示的化合物或其盐与式II所示的化合物或其盐进行反应制备得到式III化合物，其中R为氢原子、烷基、环烷基、苯基、芳烷基；R2为氢，COR3，R3为烷基，芳基，芳烷基。采用本发明的技术方案，可以不需要严格的控制反应温度，并且会避免产生不稳定的重氮盐，从而避免副产物的产生，利用本发明的技术方案，产物柳氮磺吡啶可以通过简单处理直接析出，反应收率高，可以得到90％以上的收率。
【专利说明】
一种柳氮磺吡啶的合成工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及柳氮磺啦啶领域，特别涉及柳氮磺啦啶的合成工艺领域。
【背景技术】
[0002] 柳氮磺吡啶别名为5-[对_(2_吡啶胺磺酰基）苯]偶氮水杨酸，具有如下结构：
[0003]
[0004] 其是用于治疗炎症性肠病的磺胺类抗菌药。口服后被肠内细菌裂解成5-氨基水 杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗 菌消炎和免疫抑制作用。
[0005] 目前柳氮磺吡啶的合成主要以磺胺吡啶（I)为原料，
[0006]
[0007] 亚硝酸钠为重氮化试剂，在水相中经重氮化反应后再与水杨酸耦合而得，例如可 以参见W02002018330中提供的制备方法；也有以亚硝酸异戊酯为重氮化试剂，反应在有 机溶剂中进行，例如可以参见Apoptosis 2005, 10 (3)，481-491中提供的方法，但目前的合 成方法均存在反应时间长，局部反应过热，需严格控制反应温度，重氮盐容易发生水解等问 题，产生副产物，致使柳氮磺吡啶的收率低。
[0008] 合成化学20 (4)，524-526, 2012在这些文献的基础上进行了改进，使得反应收率 得到了提高，但是其提供的方法需要在管式反应器中进行，这在工业化大生产中就存在诸 多的限制，并且从其公开的对比试验可以看出，该温度对该反应收率会产生影响，前文也提 到温度高，重氮盐容易发生水解，并且与亚硝酸钠的反应是放热的，故在反应中需严格控制 反应液温度，确保温度不过高，因此对温度的要求较高。
[0009] 因此有必要开发新的柳氮磺制备工艺，以解决现有技术中存在的问题。
【发明内容】
[0010] 为了解决现有技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案：
[0011] 式I所示的化合物或其盐与式II所示的化合物或其盐反应制备得到式III所示 的化合物，
[0013] 其中R为氢原子、烷基、环烷基、苯基、芳烷基；R2为氢，COR 3, R3为烷基，芳基，芳烷 基。
[0014] 所述烷基优选为Ci-Q的烷基，具体可以为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁 基，叔丁基。
[0015] 所述芳基优选为苯基，取代苯基，所述取代苯基可以为氯代苯基，溴代苯基等。
[0016] 所述芳烷基优选为苄基，取代苄基，所述的取代苄基可以为氯代苄基，溴代苯基 等。
[0017] 所述盐为无机酸盐、有机酸盐或无机碱盐。
[0018] 优选的，所述盐为盐酸盐，硫酸盐，醋酸盐或钠盐。
[0019] 优选的本发明采用如下技术方案：
[0020] 式I所示的化合物或其盐与式II所示的化合物或其盐在酸性条件下进行反应制 备得到式III化合物。
[0021] 其中所述酸为盐酸，R4C00H，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，高氯酸或氢碘酸，其中所述 心为C fC6烷基。
[0022] 优选的所述R4为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基。
[0023] 所述的酸优选为盐酸，醋酸，硫酸；
[0024] 所述反应温度优选为0°C至回流温度；
[0025] 该反应可以使用也可以不使用反应溶剂，当使用反应溶剂时，反应溶剂可以选自 醇类溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇等；酮类溶剂，丙酮等；醚类溶剂，如甲基叔丁基醚，乙醚 等；酰胺类溶剂，如DMF，DBU等；砜类溶剂，如二甲基亚砜等。
[0026] 利用该方法可以不需要严格的控制反应温度，可以避免重氮盐的产生，从而可以 有效的减少反应副产物。
[0027] 进一步的，本发明采用如下技术方案：
[0028] 式I所示的化合物或其盐与式II所示的化合物或其盐在溶剂存在下，在中性或碱 性条件下制备得到式III化合物。
[0029] 其中所述的溶剂优选为酰胺类溶剂，如DMF，DBU等；砜类溶剂，如二甲基亚砜等。
[0030] 当加入溶剂后，可以使反应底物充分的分散在溶剂中，并且使反应底物充分的接 触，促使反应完全，从而可以提高反应收率。
[0031] 进一步的，本发明采用如下技术方案：
[0032] 将式I所示的化合物加入酸中，滴入式II所示的化合物，得到式III化合物，其中 所述的式II化合物是溶解在溶剂中的。
[0033] 优选的技术方案中包括加入水的步骤，加入水后，反应底物式I化合物能够更好 的溶解，并且可以有效的缩短反应时间。
[0034] 上述的技术方案中，反应温度优选为20-55 °C。
[0035] 优选的，所述式I化合物与所述酸的摩尔用量比为1 : (2~6)。
[0036] 利用上述技术方案，反应产物可以直接从反应液中析出。
[0037] 进一步地，本发明包括如下步骤：
[0038] 式III所示的化合物经水解制备得到柳氮磺吡啶，
[0039]
[0040] R为烷基、环烷基、苯基、芳烷基；R2为氢，C0R 3, R3为烷基，芳基，芳烷基。
[0041 ] 所述的水解条件可以为酸性条件，也可以为碱性条件。
[0042] 所述的形成酸性条件的酸可选自盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等。
[0043] 所述的形成碱性条件的碱可选自氢氧化钠，氢氧化钾等。
【具体实施方式】
[0044] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0045] 实施例1 :柳氮磺吡啶的制备
[0047] 20~25°C下将式I化合物（2g，8mmol)加到2-20ml水里搅拌下加入盐酸（1. 62g 16mmol)搅拌溶解，升温至30~35°C保温。再30~35°C滴加入式II (1. 34g，8mmol)的甲 醇（10-50ml)溶液，滴毕升温至45~50°C保温反应至反应完全。保温毕，冷却至10~15°C 抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶2. 96g，HPLC纯度98. 9 %。
[0048] 实施例2 :柳氮磺吡啶的制备
[0049]
[0050] 20~25°C下将式I化合物（2g，8mmol)加到20ml水里搅拌下加入醋酸（1. 09g， 18mmol)搅拌溶解，升温至30~35°C保温。再30~35°C滴加入式II (1. 34g，8mmol)的甲 醇（20ml)溶液，滴毕升温至45~50°C保温至反应完全。保温毕，冷却至10~15°C抽滤， 抽干烘料，得柳氮磺吡啶2. 87g。
[0051] 实施例3 :柳氮磺吡啶的制备
[0053] 20~25°C下将式I化合物（2g，8mmol)加入醋酸（2. 9g，48mmol)搅拌，升温至 30~35°C。再30~35°C滴加入式II(1.34g，8mmol)的甲醇（20ml)溶液，滴毕，升温至 45~50°C保温反至反应完全。保温毕，冷却至10~15°C抽滤，，抽干烘料，得柳氮磺吡啶 2. 66g〇
[0054] 实施例4 :柳氮磺吡啶的制备
[0056] 将式 I 化合物（2g, 8mmol)，式 II (1. 34g，8mmol)，盐酸（1. 62g 16mmol)加到 20ml 甲苯中，于45~50°C保温至反应完全。保温毕，冷却至10~15°C抽滤，抽干烘料，得柳氮 磺吡啶2. 85g。
[0057] 实施例5 :柳氮磺吡啶的制备
[0058]
[0059] 将式I化合物的盐酸盐（2. 56g，8mmol)，式II的二钠盐（1.47g，8mmol)，加到20ml 水中，再加入盐酸，反应在酸性下于45~50°C保温至反应完全。保温毕，冷却至10~15°C 抽滤，淋洗，抽干烘料，得柳氮磺吡啶2. 2g。
[0060] 实施例6 :柳氮磺吡啶的制备
[0062] 20~25°C下将式I化合物（2g，8mmol)加到2-20ml水里搅拌下加入精制盐酸 (1. 62gl6mmol)，升温至30~35°C保温，再30~35°C滴加入式II甲酯化合物（1. 4g，8mmol) 的甲醇（10-50ml)溶液，滴毕升温至45~50°C保温反应至反应完全。保温毕，冷却至10~ 15°C抽滤，抽干烘料，得甲酯的化合物III为2. 5g。
[0063] 甲酯的化合物III2. 5g在溶解于20ml的DMF加入2g液碱，溶液升温回流水解至 反应完全，冷却至10~15°C加入盐酸调节PH至2~3,再加入水析出物料为柳氮磺吡啶， 10~15°C保温lOmin,抽滤，淋洗，烘干得到柳氮磺B比啶2. lg。
【主权项】
1. 一种柳氮横化晚的制备方法，式I所示的化合物或其盐与式II所示的化合物反应制 备得到柳氮横化晚，其中R为氨原子、烷基、环烷基、苯基、芳烷基；Rz为氨，CORs, Rs为烷基，芳基，芳烷基。2. 根据权利要1所述的制备方法，所述盐为无机酸盐、有机酸盐或无机碱盐。3. 根据权利要求1所述的制备方法，所述盐为盐酸盐，硫酸盐，醋酸盐或钢盐。4. 根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括步骤： 式III化合物经水解制备得到柳氮横化晚，其中R为烷基、环烷基、苯基、芳烷基；Rz为氨，CORs, Rs为烷基，芳基，芳烷基。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其中所述式I化合物或其盐与所述式II化合物或 其盐在溶剂存在下，在酸性条件下制备得到式III化合物，其中所述溶剂选自醇类溶剂，酬 类溶剂，酸类溶剂，酷胺类溶剂或讽类溶剂或其中任意两种及两种W上溶剂的混合溶剂。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其中所述式I化合物或其盐与式II所示的化合物 或其盐在溶剂存在下，在中性或碱性条件下进行反应，得到式III化合物，所述溶剂选自酷 胺类溶剂或讽类溶剂。7. 根据权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法，进一步的包括加入水的步骤。8. 根据权利要求5所述的制备方法，其中所述酸为盐酸，R4COOH，硫酸，硝酸，憐酸，氨漠 酸，高氯酸或氨舰酸，其中所述Ra为C I-Ce烷基。9. 根据权利要求5所述的制备方法，其中所述酸为盐酸或硫酸。10. 根据权利要求1-3任一权利要求所述的制备方法，所述的反应溫度为(TC至回流溫 度。
【文档编号】C07D213/76GK106032358SQ201510117738
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月18日
【发明人】朱国良, 罗力军, 郑辉, 邱志超
【申请人】浙江九洲药业股份有限公司