2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯及其制备方法，其中所述制备方法包括如下步骤：1)在反应容器中，将反-2-(2-硝基烯基)苯酚和三乙胺溶于有机溶剂中，形成反-2-(2-硝基烯基)苯酚溶液；2)将苯甲酰硝基甲烷加入到所述反-2-(2-硝基烯基)苯酚溶液中进行反应；3)反应结束后，用萃取溶剂萃取反应液，并收集有机层；4)洗涤所述有机层，干燥，然后减压蒸馏制得2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯粗品；5)纯化所述2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯粗品得到2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基)苯甲酸苯酯的纯品。所述制备方法中原料易得，条件温和，操作简便，产率高且后处理方便。
【专利说明】
2- (1,3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成方法学领域，特别涉及有机合成中间体脂肪族硝基化合物的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 硝基化合物是烃分子中的氢原子被硝基_N02取代而生成的化合物，通式R-N0 2或 Ar-N02 (R为烷基，Ar为芳基）。按烃基的不同，可以分为脂肪族硝基化合物和芳香族硝基化 合物。硝基的结构是对称的，两个氧原子与氮原子之间的距离相等，都是1.21埃。它是两 个相等的路易斯结构的共振杂化体。在自然界中，目前已知的脂肪族硝基化合物仅有两种： 真菌和植物（木蓝）中发现的3 -硝基丙酸，以及白蚁中发现的化合物硝基十五烯。
[0003] 在有机化学中，硝基化合物是一类非常重要的化合物，因而在有机合成中如何利 用这些化合物也引起了有机化学家的广泛关注。硝基化合物在还原剂的作用下，产生多 种还原产物，有机分子中引入硝基后，常带有颜色，如硝基染料萘酚黄S等。有些有机化合 物中引入多个硝基后，可增加氧化性能，成为有爆炸性的物质，例如，2, 4, 6 -三硝基甲苯 (TNT)和1，3, 5 -三硝基苯（TNB)等都是烈性炸药。有些化合物中引入硝基后能产生特殊 的香味，例如，在叔丁苯的多硝基化合物中，有些具有类似麝香的香味，可以用作化妆品的 定香剂，如葵子麝香、二甲苯麝香等。硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙烷在工业中可以通过丙 烷和硝酸进行气相反应制备。硝基甲烷在实验室中可通过氯乙酸钠和亚硝酸钠反应制备， 反应副产碳酸氢钠和氯化钠。硝基化合物还是一系列很重要的有机合成中间体，以其为原 料可以合成很多重要的医药产品、染料、农用化学品等，硝基化合物的合成和开发研究对于 新药的开发、复杂化合物的合成和某些天然产物的全合成都具有很大的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明第一个要解决的技术问题是提供2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯 酯，该苯甲酸苯酯可用做合成的中间体，用来合成药物杂环吡唑。
[0005] 本发明的另一个目的在于提供一种2- (1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的 制备方法。
[0006] 为达到上述第一个目的，本发明提供一种2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸 苯酯，其具有如式（I )所示的结构：
[0007] 式（I )
[0008]
[0009] 其中 R = H，C1 或 Br。
[0010] 为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
[0011] 2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯制备方法，包括如下步骤：
[0012] 1)在反应容器中，将反-2-(2-硝基烯基）苯酚和三乙胺溶于有机溶剂中，形成 反-2-(2-硝基烯基）苯酚溶液；
[0013] 2)将苯甲酰硝基甲烷加入到所述反-2-(2_硝基烯基）苯酚溶液中进行反应；
[0014] 3)反应结束后，用萃取溶剂萃取反应液，并收集有机层；
[0015] 4)洗涤所述有机层，干燥，然后减压蒸馏制得2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲 酸苯酯粗品；
[0016] 5)纯化所述2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯粗品得到2-(1，3-二硝基 丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的纯品。
[0017] 所述反-2- (2-硝基烯基）苯酚，如式（II )所示：
[0018] 式（II )
[0019]
[0020] 其中R = H，C1或Br，当R = H时，为反-2-(2-硝基烯基）苯酚；当R = C1时，为 反_5_氣_2_ (2_硝基烯基）苯酸；当R = Br时，为反_5_漠_2_ (2_硝基烯基）苯酸。
[0021] 优选地，反-2- (2-硝基烯基）苯酚和苯甲酰硝基甲烷的摩尔的比为1:2-3:1，更优 选地，反-2_(2-硝基烯基）苯酚和苯甲酰硝基甲烷的摩尔的比为1:1。优选地；三乙胺的 摩尔量为反-2-(2-硝基烯基）苯酚摩尔量的5-20 %，更优选地为10 %。
[0022] 溶解反-2- (2-硝基烯基）苯酚和三乙胺的温度为20-60 °C，优选为25-45 °C，更优 选地为室温。所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、或两种溶剂的混合溶剂。
[0023] 苯甲酰硝基甲烷加入到所述反-2-(2_硝基烯基）苯酚溶液后即发生反应，为了 提高产物的效率，反应过程中需要搅拌，优选地，反应时间为5-15h，更优选地，反应时间为 8-12h，在此时间范围内，合成反应完全，副反应少；优选地，反应温度为25-45°C，更优选 地，反应温度为_25°C，温度升高使得副反应增多，产率降低，温度过低，则基本不发生反应， 只有痕量的产物。
[0024] 优选地，反应结束后可先检测产物，然后再用萃取溶剂萃取反应液。优选地，所述 检测方法为快速薄层层析法（TLC)。
[0025] 优选地，所述萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选地萃取次数为1-5次。
[0026] 优选地，洗涤所述有机层的溶液为饱和氯化钠溶液。
[0027] 优选地，所述2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯粗品的纯化方法为硅胶 柱分离或重结晶。
[0028] 本合成方法的反应式如下：
[0029]
[0030] 其中三乙胺为催化剂，具体反应机理如下：
[0031]
[0032] 本发明的再一个目的在于提供一种2- (1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的 用途。该脂肪族1，3-二硝基化合物2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯作为有用 的合成中间体，可以用来合成药物杂环吡唑。
[0033] 本发明的有益效果如下：
[0034] 合成方法原料易得，条件温和，操作简便，后处理方便。本发明提供的2-(1，3-二 硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的制备方法简单高效。
【附图说明】
[0035] 下面结合附图对本发明的【具体实施方式】作进一步详细的说明。
[0036] 图1示出本发明实施例1的2-(1，3_二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的核磁谱 图 1H NMR〇
[0037] 图2示出本发明实施例1的2-(1，3_二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的化学位 移在7. 72-7. 42之间的放大的核磁谱图1H NMR
[0038] 图3示出本发明实施例1的2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的质谱图。
[0039] 图4示出本发明实施例1的2_(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的HMBC 谱图。
[0040] 图5示出本发明实施例1的2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的HMBC 碳氢相关分析图表。
【具体实施方式】
[0041] 为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说 明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具 体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
[0042] 实施例1 :2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0043] 在10ml的反应容器中，室温下将反-2-(2-硝基烯基）苯酚0. 5mmol，约0. 083g，三 乙胺0. 05mmol，约0. 005g，溶于四氢咲喃（2mml)中，在室温下搅拌30min，然后加入等摩尔 量的苯甲酰硝基甲烷，约0. 〇83g，室温下继续搅拌约12h，反应结束后，二氯甲烷或乙酸乙 酯萃取三次，收集有机层，经过饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，然后经减压蒸馏得到粗品，粗 品经过硅胶柱分离或者重结晶纯化得到纯品为淡黄色固体2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基） 苯甲酸苯酯，产率：70%。产物核磁谱图如图1和图2所示。
[0044] 4 NMR (400MHz，CDC13) S 8. 24 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 72 - 7. 68 (m，1H)，7. 57 (t，J =8. 0Hz, 2H), 7. 44 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 32 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 29 - 7. 26 (m, 2H), 4. 83 - 4. 73 (m, 4H), 4. 59 - 4. 52 (m, 1H) ARMS (ESI+)计算值：C16H14N20 6, [M+Na]+ : 353. 0744?发现值： 353.0742。
[0045] 实施例2 :2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0046] 在101111的反应容器中，室温下将反-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5111111〇1，约0.083 8， 三乙胺0. 05mmol，约0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，在室温下搅拌30min，然后加入等摩尔量 的苯甲酰硝基甲烷，约0. 〇83g，室温下继续搅拌约12h，反应结束后，二氯甲烷或乙酸乙酯 萃取三次，收集有机层，经过饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，然后经减压蒸馏得到粗品，粗品 经过硅胶柱分离或者重结晶纯化得到纯品为淡黄色固体2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯 甲酸苯酯，产率：85%。
[0047] 实施例3 :2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0048] 在101111的反应容器中，室温下将反-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5111111〇1，约0.083 8， 三乙胺0. 05mmol，约0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，升温至50°C搅拌30min，然后加入等摩尔 量的苯甲酰硝基甲烷，约0. 〇83g，50°C继续搅拌约8h，反应结束后，二氯甲烷或乙酸乙酯萃 取三次，收集有机层，经过饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，然后经减压蒸馏得到粗品，粗品经 过硅胶柱分离或者重结晶纯化得到纯品为淡黄色固体2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲 酸苯酯，产率：45%。
[0049] 实施例4 :5-氯-2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0050] 在10ml的反应容器中，室温下将反-5-氯-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5mmol，约 0. lg，三乙胺0. 05mmol，约0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，在室温下搅拌30min，然后加入等摩 尔量的苯甲酰硝基甲烷，约〇.〇83g，室温下继续搅拌约12h，反应结束后，二氯甲烷或乙酸 乙酯萃取三次，收集有机层，经过饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，然后经减压蒸馏得到粗品， 粗品经过硅胶柱分尚纯化得到纯品为黄色油状体5_氣_2_ (1，3_二硝基丙烷基_2_基）苯 甲酸苯酯，产率：81%。Rf= 0.30(1:5乙酸乙酯：石油醚）。
[0051] 4 NMR(400MHz，（CD3)2S0) S 8. 11 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 79(s，1H)，7. 69(t，J =8.0Hz，1H)，7.56 (t，J = 8.0Hz，2H)，7.40 (d，J = 8.0Hz，1H)，7.33 (d，J = 8. 0Hz, 1H), 4. 98 (dd, J = 14. 0, 6. 0Hz, 2H), 4. 90 (dd, J = 14. 0, 10. 0Hz, 2H), 4. 56 -4. 49(m, 1H). HRMS(ESI+)计算值 [M-H] :363. 0389.发现值：363. 0385。
[0052] 实施例5 :5_溴-2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯的合成
[0053] 在10ml的反应容器中，室温下将反-5-溴-2-(2-硝基烯基）苯酚0.5mmol，约 0. 122g，三乙胺0. 05mmol，约0. 005g，溶于乙腈（2mml)中，在室温下搅拌30min，然后加入等 摩尔量的苯甲酰硝基甲烷，约0. 〇83g，室温下继续搅拌约12h，反应结束后，二氯甲烷或乙 酸乙酯萃取三次，收集有机层，经过饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，然后经减压蒸馏得到粗 品，粗品经过硅胶柱分离纯化得到纯品为黄色油状体5-溴-2- (1，3-二硝基丙烷基-2-基） 苯甲酸苯酯，产率：83%。Rf= 0.22(1:5乙酸乙酯：石油醚）。
[0054] :H NMR(400MHz, (CD3)2S0) 8 8.20 (d,J = 8. 0Hz, 2H) , 7. 99 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 80 (t, J = 6. 0Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 64 - 7. 61 (m, 1H), 7. 36 (d, J =8. 0Hz, 1H), 5. 06(dd, J = 14. 0, 6. 0Hz, 2H), 4. 97 (dd, J = 16. 0, 8. 0Hz, 2H), 4. 63 - 4. 56(m, 1H). HRMS(ESI+)计算值：C16H13BrN20 6, [M-H] :406. 9873.发现值：406. 9872。
[0055] 实施例6 :啦唑的合成
[0056] 在30ml的反应容器中，室温下将2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯酯 2mmol,约0. 66g，溶解在10ml的乙醇中，然后边搅拌边加入水合肼10ml，室温下继续搅拌 12h，反应结束后，经减压蒸馏得到粗品，粗品经过硅胶柱分离纯化得到纯品为2-(1_氢吡 唑）基苯甲酸苯酯（展开剂乙酸乙酯：石油醚1:5)，产率：77%。
[0057] 显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对 本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可 以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发 明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
【主权项】
1. 2-(1,3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯醋，其特征在于，其具有如式（I )所示的 结构式（I ): 其中R = H，Cl或化。2. -种2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯醋的制备方法，其特征在于包括W下 步骤： 1) 在反应容器中，将反-2-(2-硝基締基）苯酪和=乙胺溶于有机溶剂中，形成 反-2-(2-硝基締基）苯酪溶液； 2) 将苯甲酯硝基甲烧加入到所述反-2-(2-硝基締基）苯酪溶液中进行反应； 3) 反应结束后，用萃取溶剂萃取反应液，并收集有机层； 4) 洗涂所述有机层，干燥，然后减压蒸馈制得2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯 醋粗品； 5) 纯化所述2-(1，3-二硝基丙烷基-2-基）苯甲酸苯醋粗品得到2-(1，3-二硝基丙烷 基-2-基）苯甲酸苯醋的纯品。 所述反-2-(2-硝基締基）苯酪，如式（II )所示： 或:(in其中R = H，Cl或化。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反-2-(2-硝基締基）苯酪和苯甲酯硝 基甲烧的摩尔比为1:2-3:1。4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反-2-(2-硝基締基）苯酪和苯甲酯硝 基甲烧的摩尔比为1:1。5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于乙胺的摩尔量为反-2-(2-硝基締 基）苯酪摩尔量的5-20%。6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于乙胺的摩尔量为反-2-(2-硝基締 基）苯酪摩尔量的10%。7. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氨巧喃、乙腊、或者 两者的混合溶剂。8. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应时间为5-15小时。9. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：萃取溶剂为二氯甲烧或乙酸乙醋。10. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤5)所述纯化方法为硅胶柱分离 或重结晶。
【文档编号】C07C201/12GK106032352SQ201510116585
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月17日
【发明人】王乃兴, 张伟
【申请人】中国科学院理化技术研究所