专利名称：用于治疗精神分裂症的四氢-吡啶并氮杂-8-酮和相关化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及处理焦虑、抑郁、精神分裂症和本发明方法描述中提到的其它障碍的方法，其中将本发明的新型化合物与上文提到的其它活性剂(例如，NK1受体拮抗剂、三环抗抑郁剂、5HT1D受体拮抗剂或5-羟色胺重摄取抑制剂)中的一种或多种作为同一药物组合物的部分一起给药；本发明还涉及方法，这些方法中，这类活性剂作为适当给药方案的部分分开给药，所述给药方案是为了得到联合疗法的益处而设计的。所述适当给药方案、每一剂量的活性剂的给药量以及每种活性剂的剂量之间的具体间隔将取决于被处理的对象、给药的具体活性剂以及被处理的障碍或病况的性质和严重性。一般而言，当作为单一活性剂或与另一种活性剂组合使用时，本发明的新型化合物，将按单次剂量或分开剂量对成年人给药，给药量为每天从约3mg至约300mg，优选每天从约10至约100mg。这类化合物可以按照每天至多6次、优选每天1至4次、特别是每天2次且最优选每天一次的方案给药。尽管如此，可能发生各种变化，这取决于被处理的动物的物种及其对所述药剂的个体反应，并且取决于所选药物配方的类型以及进行所述给药的时间期限和间隔。在某些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是绰绰有余的，虽然在其它情况下可能采用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，只要这些更高的剂量水平被首先分成数个小剂量以便整天给药。
在本发明的组合方法和组合物中，5HT重摄取抑制剂(优选舍曲林)的推荐日剂量，对于用于处理前文提到的那些病况而对一般成年人口服、肠胃外、或口腔含化给药而言，是每单位剂量从约0.1mg至约2000mg，优选从约1mg至约200mg的5HT重摄取抑制剂，这能例如每天1至4次给药。在本发明的组合方法和组合物中，5HT1D受体拮抗剂的推荐日剂量，对于用于处理前文提到的那些病况而对一般成年人口服、肠胃外、直肠或口腔含化给药而言，是每单位剂量从约0.01mg至约2000mg，优选从约0.1mg至约200mg的5HT1D受体拮抗剂，这能例如每天1至4次给药。
对于鼻内给药或吸入给药而言，本发明的新型化合物以溶液或混悬剂的形式从由患者挤压或泵送的泵式喷雾容器方便地递送，或者作为气溶胶喷雾剂从加压容器或雾化器方便地递送，采用适当的推进剂，例如，二氯二烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一定量的阀来确定。所述加压容器或雾化器可含有活性化合物的溶液或混悬液。可以制造用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制备)，其含有本发明化合物与适当粉状基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。优选这样设计用于处理一般成年人中上述病况的本发明活性化合物的制剂，使得每一定剂量或每次“喷出”的气溶胶含有20μg至1000μg的活性化合物。对于气溶胶来说，总日计量将在100μg至10mg范围内。给药可以是每天数次，例如2、3、4或8次，每次提供例如1、2或3个剂量。
本发明新型化合物与多巴胺D2受体结合的能力可以采用常规放射性配体受体结合测定来确定。所有的受体都可以在细胞系中异源表达(heterologously expressed)，而且结合测定可以使用下文所述的程序在来自细胞系的膜制品中进行。借助依赖于浓度的特异性结合降低的非线性回归可以确定IC50浓度。可以采用Cheng-Prussoff方程将所述IC50转换成Ki浓度。关于用于确定本发明化合物与多巴胺D2受体的结合的测定法的描述，可参见下文实施例21，获得了被测定的化合物的结合数据。
本发明的化合物优选地显示出不高于100nM、更优选不高于50nM、甚至更优选不高于25nM、最优选不高于10nM的Ki值。
如下实施例阐释了本发明若干化合物的制备。熔点未经校正。NMR数据以百万分率(ppm)报道并且参照来自样品溶剂的氘锁信号。在下文的实施例中提到“标题化合物”时都是指该具体实施例的标题中命名的化合物。下文最后一个实施例提供了如在前那些实施例中的阐释所制备的化合物的胸苷摄取测定结果。 实施例 如下实施例阐述了上述本发明实施方案中的一个或一个以上实施方案。 实施例13-(三苯基-λ5-亚膦基)-丙酸溴化物(2)向3-溴-丙酸(1)(15g，98mmol)在乙腈(MeCN)(200mL)中的溶液中添加三苯膦(Ph3P)(25.71g，98mmol)并回流24h。将溶剂蒸发，用二乙醚(Et2O)洗涤所得橙色油，将母液与甲苯一起共浓缩而得到白色固体形式的标题化合物(2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.68(m，15H)，3.77(m，2H)，3.08(m，2H)。
N-{3-甲酰-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(4)。
在-78℃下，向2，2-二甲基-N-{6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-丙酰胺(3)(US专利申请公开No 20050043309)(10g，28.53mmol)在无水四氢呋喃(THF)(120mL)中的溶液添加正丁基锂(n-BuLi)(在己烷中2.5M，28.53mL，71.33mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌3小时。在-78℃下，将N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6.6mL，85.6mmol)加入反应混合物，在室温下搅拌2小时。添加饱和的NaHCO3溶液并用EtOAc萃取。用H2O、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥。在真空下蒸发，得到油状的标题化合物(4)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.27(d，1H)，6.98(d，1H)，5.11(m，1H)，4.23-4.19(m，3H)，3.99-3.84(m，3H)，2.38-1.96(m，10H)，1.82(s，9H)。
4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯酸(5)。
在室温下，将NaH(0.95g，39.6mmol)按份加入二甲基亚砜(DMSO)(10mL)，然后添加更多的DMSO(5mL)。搅拌10分钟之后，按份添加3-(三苯基-15-phosphanylidene)-丙酸溴化物(2)(8.22g，19.81mmol)。搅拌反应混合物，直至形成浅橙色的磷叶立德(约30分钟)为止。滴加预先溶于THF(10mL)的N-{3-甲酰-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺(4)(3g，7.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将冰加入反应混合物并用Et2O(x 3)萃取。用3M HCl将水层酸化至pH 6，用EtOAc(x 3)萃取。用H2O、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，蒸发得到油状的标题化合物(5)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H)，6.60(d，1H)，6.38(m，1H)，5.81(m，1H)，4.60(m，1H)，4.26(t，2H)，3.82(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21(m，2H)，1.91-1.42(m，10H)，1.32(s，9H)。
4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁酸(6) 向4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯酸(5)(8.8g，20.27mmol)在EtOH(80mL)中的溶液添加NaHCO3(8.51g，101.38mmol)，让N2气鼓泡15分钟，按份添加Pd-C(35％v/v)。在大气压下的H2气氛中搅拌反应混合物过夜，通过C盐(celite)过滤。在真气下浓缩滤液，得到粘稠油状的标题化合物(6)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.44(d，1H)，6.58(d，1H)，4.61(m，1H)，4.22(t，2H)，3.81(m，2H)，3.44(m，2H)，2.56(t，2H)，2.32(t，2H)，1.93-1.42(m，10H)，1.36(s，9H)。
4-{2-氨基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁酸(7) 向4-{2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-丁酸(6)(7.2g，16.58mmol)在EtOH(50mL)中的溶液添加2.5M KOH(50mL)。将反应混合物回流36小时，在冰浴中冷却并且用3M HCl逐渐酸化至pH 6，此时结晶出白色固体形式的标题化合物(7)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，1H)，5.88(d，1H)，4.61(m，1H)，4.04(t，2H)，3.82(m，2H)，3.47(m，2H)，2.43(m，4H)，1.96-1.42(m，10H)。
2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮(8) 向4-{2-氨基-6-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-吡啶-3-基]-丁酸(7)(2.71g，7.69mmol)在CH2Cl2(230mL)中的溶液中添加二环己基碳二亚胺(DCC)(2.78g，13.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.64g，13.47mmol)，并在室温下搅拌。在冰浴上冷却反应混合物，滤出固体。将滤液浓缩并在硅胶上进行柱色谱，用MeOH∶CHCl3(3∶97)洗脱，得到粘稠油状的标题化合物(8)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.41(d，1H)，6.43(d，1H)，4.60(m，1H)，4.21(t，2H)，3.81(m，2H)，3.44(m，2H)，2.74(t，2H)，2.47(t，2H)，2.21(m，2H)，1.92-1.43(m，10H)。
2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮(9) 向2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮(8)(2.1g，6.28mmol)在甲醇(MeOH)(15mL)中的溶液中添加3M HCl(3.15mL)，并在室温下搅拌4小时。添加饱和NaHCO3并用乙酸乙酯(EtOAc)(x 3)萃取。用H2O、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，蒸发。在二氧化硅柱上纯化所得橙色油状物质，用MeOH∶CHCl3(5∶95)洗脱，得到油状的标题化合物(9)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，1H)，6.51(d，1H)，4.24(t，2H)，3.60(t，2H)，2.70(t，2H)，2.37(t，2H)，2.21(m，2H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)。
4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁醛(10) 向2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，(0.68g，2.72mmol)(9)在1，2-二氯乙烷(DCE)(55mL)中的混合物添加邻碘酰基苯甲酸(1.9g，6.8mmol)并回流5小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，在二氧然后用化硅柱上纯化，用EtOAc∶己烷(6∶4)、然后变成(9∶1)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(10)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.41(d，1H)，7.38(s，1H)，6.42(d，1H)，4.22(t，2H)，2.76(t，2H)，2.62(t，2H)，2.47(t，2H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)。
实施例2
2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 在0℃下，向4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁醛(10)(0.15g，0.6mmol)和1-萘基哌嗪(0.208g，0.84mmol)在1，2-二氯乙烷乙烷(8mL)中的溶液添加三乙基胺(Et3N)(0.23mL，1.68mmol)。在室温下搅拌10分钟后，将NaBH(OAc)3(0.195g，0.92mmol)添加入反应混合物，令其搅拌1.5小时。将饱和NaHCO3溶液(10mL)加入反应并搅拌15分钟，然后添加EtOAc(30mL)。分离有机层并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在二氧化硅柱上纯化所得棕色油状的物质，用EtOAc∶MeOH(98∶2)洗脱，得到0.27g白色泡沫形式的偶合产物。将后者溶于最少量的CH2Cl2中，并且在0℃下滴加在二乙醚(0.6mL，0.6mmol)中的1M HCl。在室温下添加更多的二乙醚，结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.226-27℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.72(s，1H)，8.16(d，1H)，7.92(d，1H)，7.66(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(m，2H)，7.21(d，1H)，6.56(d，1H)，4.22(t，2H)，3.62(m，2H)，3.56-3.24(m，8H)，3.16(m，2H)，2.62(t，2H)，2.21(t，2H)，1.96-1.78(m，4H)。
实施例3
2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪盐酸化物(Lancaster)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.188-89℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(m，1H)，7.22(d，1H)，6.56(d，1H)，4.22(t，2H)，3.59(m，2H)，3.42-3.03(m，10H)，2.61(t，2H)，2.21(m，2H)，1.93-1.68(m，4H)。
实施例4
2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.186-87℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，7.61(d，1H)，6.76(m，3H)，6.53(d，1H)4.22(t，2H)，4.18(t，2H)，3.56(m，4H)，3.18(m，4H)，2.94(m，2H)，2.76(t，2H)，2.62(t，2H)，2.24(m，2H)，2.08(m，2H)，1.92-1.70(m，6H)。
实施例5
2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-萘基哌嗪。适当时，调节该程序中所用的试剂的量。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.216-217℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，7.61(d，1H)，7.08(t，1H)，6.85(t，2H)，6.52(d，1H)4.22(t，2H)，3.54(t，2H)，3.25-2.97(m，8H)，2.77-2.56(m，6H)，2.22(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90-1.64(m，8H)。
实施例6
2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.207-208℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，7.61(d，1H)，7.10(t，1H)，6.92(d，1H)，6.75(d，1H)，6.53(d，1H)，4.22(t，2H)，3.56(m，2H)，3.38(m，2H)，3.25-2.98(m，6H)，2.87-2.75(m，4H)，2.61(t，2H)，2.22(m，2H)，2.11(m，2H)，1.98(m，2H)，1.88-1.74(m，4H)。
实施例7
2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.176-177℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.73(s，1H)，7.62(d，1H)，6.91(d，1H)，6.78(t，1H)，6.42(d，1H)，6.54(d，1H)，4.52(t，2H)，4.22(t，2H)，3.65(m，2H)，3.55(m，2H)，3.24-3.08(m，6H)，3.10(m，2H)，2.62(t，2H)，2.42(m，2H)，2.22(m，2H)，1.88-1.73(m，4H)。
实施例8
2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪三氟乙酸盐(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.202-203℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.78(s，1H)，8.05(q，1H)，7.82(m，1H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(m，2H)，7.28(d，1H)，6.48(d，1H)，4.24(t，2H)，3.64(m，2H)，3.48-3.34(m，4H)，3.28-3.16(m，4H)，2.62(t，2H)，2.22(m，2H)，2.09(m，2H)，1.94-1.76(m，4H)。
实施例9
2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪二盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.200-201℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，7.61(d，1H)，6.94(t，1H)，6.65(m，2H)，6.52(d，1H)，4.22(t，2H)，4.18(m，4H)，3.92(s，2H)，3.60-3.44(m，4H)，3.22-2.98(m，5H)，2.62(t，2H)，2.21(m，2H)，2.08(m，4H)，1.88-1.71(m，4H)。
实施例10
8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈 采用类似于实施例2的方法制备了8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈，其中在该方法的最后一步中用8-哌嗪-1-基-萘-2-甲腈(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.209-210℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.63(s，1H)，8.13(d，1H)，7.81(m，2H)，7.69(t，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d，1H)，6.55(d，1H)，4.23(t，2H)，3.63(m，2H)，3.54-3.38(m，5H)，3.31-3.18(m，4H)，2.61(t，2H)，2.22(m，2H)，2.10(m，2H)，1.96-1.76(m，4H)。
实施例11
2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮 采用类似于实施例2的方法制备了2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮，其中在该方法的最后一步中用1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-萘基哌嗪。在最后一步中结晶出白色固体形式的标题化合物，mp.184-185℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.76(s，1H)，7.63(s，1H)，7.03(m，3H)，6.54(d，1H)，4.22(t，2H)，3.66(m，4H)，3.36-3.18(m，7H)，3.0(m，2H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)，2.52(m，2H)，2.26(m，2H)，2.16(m，2H)，1.96-1.69(m，4H)。
实施例12 N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-甲酰-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(13) 在0℃、氮气下，用NaH(1.52g，60mmol)处理4-苄基氧基-丁-1-醇(12)(8.43mL，48mmol)在DMF(50mL)中的溶液。在该温度下搅拌混合物15分钟，然后按份用N-(6-氯-3-甲酰-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(11)处理(Journal of Organic Chemistry，55(15)，4744-50；1990，5.76g，24mmol)。添加完毕后，让混合物再搅拌1小时。添加含水NH4Cl以淬灭反应。将混合物吸收入EtOAc并用水洗涤，干燥并浓缩。硅胶上的柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物(13)(6.15g)1H-NMR(400MHz，CDCl3)11.50(s，1H)，9.75(s，1H)，7.80(d，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.45(d，1H)，4.50(m，4H)，3.50(t，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.40(s，9H)。
N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(14) 在-50℃下，将苯基锂在二乙醚(36.2mL，2.5当量)中的1.8M溶液滴加入(甲氧基甲基)-三苯基氯化鏻(22.0g，6 5.1mmol，2.5当量)在无水二乙醚(200mL)中的搅拌、冷却的混合物。在-50和-30℃之间，继续搅拌2小时，然后让混合物在30分钟内温热至0℃。将溶于二乙醚(50mL)的N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-甲酰-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(13)(10.0g，26.0mmol)加入混合物，在0℃下继续搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时。将氯化铵水溶液加入混合物并分离二乙醚层。用乙酸乙酯萃取水溶液两次。在Na2SO4上干燥合并的有机层并浓缩。采用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)作为洗脱剂，在硅胶柱上对残余物进行色谱法。获得了无色油形式的标题化合物(14)(E/Z混合物)。1HNMRδ(CDCl3，400MHz)主要异构体8.05((d，1H)，7.65(br s，1H)，7.30-7.25(m，5H)，6.50(d，1H)，6.10(d，1H)，5.05(d，1H)，4.50(s，2H)，4.25(m，2H)，3.75(s，3H)，3.50(t，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.26(s，9H)。次要异构体7.55(d，1H)，7.40(br s，1H)，7.30-7.25(m，5H)，6.80(d，1H)，6.50(d，1H)，5.60(d，1H)，4.50(s，2H)，4.25(m，2H)，3.65(s，3H)，3.50(t，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.28(s，9H)。ESMS413.03，精确质量412。
6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基胺(15) 在回流下，将N-[6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(14)(8.6g)、乙醇(100mL)和2N KOH溶液(100mL)搅拌过夜。用二氯甲烷萃取(x 3)反应混合物。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，浓缩并在高真空下干燥。获得了浅黄色固体形式的标题化合物(15)，它不须进一步纯化就用于下一步。1HNMRδ(CDCl3，400MHz)主要异构体7.38-7.25(m，5H)，7.20(d，1H)，6.70(d，1H)，6.10(d，1H)，5.55(d，1H)，4.50(s，2H)，4.30(br s，1H)，4.20(m，2H)，3.65(s，3H)，3.50(t，2H)，1.90-1.80(m，4H)。次要异构体7.60(d，1H)，7.38-7.20(m，6H)，6.10(d，1H)，5.05(d，1H)，4.50(s，3H)，3.70(s，3H)，3.50(t，3H)，1.90-1.80(m，4H)。ESMS329.0，精确质量328。
2-(4-苄基氧基-丁氧基)-7，9-二氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(16) 向6-(4-苄基氧基-丁氧基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-吡啶-2-基胺(15)(5.9g，18.0mmol)在二氯甲烷(80mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氯乙酰基异氰酸酯(5.1g，27.0mmol，1.5equiv)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后添加70％高氯酸(20mL)在乙醚(50mL)中的饱和混合物。将所得混合物搅拌1小时并且用饱和NaHCO3溶液小心地碱化。分离有机层，用DCM萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机层，并且浓缩。将残余物吸收进甲醇(50mL)并添加1N NaOH溶液(50ML)，在室温下搅拌30分钟。用DCM(X 3)萃取反应混合物。将合并的DCM层在Na2SO4上干燥并浓缩。采用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化残余物。获得了白色固体形式的标题化合物(16)。1HNMRδ(CDCl3，400MHz)9.15(br s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.35-7.20(m，5H)，6.65(d，1H)，6.45(d，1H)，5.70(br s，1H)，4.50(s，2H)，4.30(t，2H)，3.55(t，2H)，1.95-1.80(m，4H)。ESMS339.96，精确质量339。
2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(17) 将2-(4-苄基氧基-丁氧基)-7，9-二氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(16)(4.1g)溶于甲醇(150mL)并添加10％Pd-C(3.0g)。在室温下，所得浆液在40psi压力下氢化5小时。在C盐床上过滤反应混合物，用甲醇洗涤C盐上的催化剂。在高真空下浓缩并干燥合并的滤液和洗液。获得了白色固体形式的标题化合物(17)，它不须进一步纯化就用于下一步。1HNMRδ(CD3OD，400MHz)7.45(d，1H)，6.30(d，1H)，4.25(t，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(t，2H)，3.0(t，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)。ESMS252.08，精确质量251。
实施例13
2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 向在二氯甲烷(30mL)和THF(5mL)中的2-(4-羟基-丁氧基)-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮(17)(0.20g，0.8mmol)添加Dess-Martin periodinane(0.48g，1.12mmol，1.4equiv)。在室温下搅拌混合物2小时。用含有硫代硫酸钠(1.25g，8.0mmol，10.0equiv)的碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应混合物。用二氯甲烷(3×50mL)萃取后，合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的所需产物(18)，将其溶于1，2-二氯乙烷(20mL)。向该溶液中相继添加1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309，0.23g，0.96mmol，1.2eq)、三乙基胺(0.25mL，1.60mmol，2.0equiv)、NaBH(OAc)3(0.24g，1.12mmol，1.4equiv)。将如此获得的混合物在室温下搅拌1小时，用水和碳酸氢钠淬灭。用二氯甲烷(3×50mL)萃取之后，将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱(在二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp70-72℃。1H-NMRδ(CDCl3，400MHz)7.35(d，1H)，7.10(t，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，6.25(d，1H)，4.25(t，2H)，4.06(t，2H)，3.10-2.90(m，6H)，2.90-2.80(m，4H)，2.60(br s，4H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H0，1.80-1.60(m，4H)。HPLC92.93％.MS436.09，精确质量435。
实施例14
2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪盐酸化物，(Lancaster)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在所述方法的最后一步中在硅胶柱上纯化的残余物就是无色油形式的标题化合物，将其转化成HCl盐。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.40(m，4H)，7.20(m，1H)，6.30(d，1H)，4.23(t，2H)，3.60(m，2H)，3.40(m，2H)，3.20(m，8H)，2.80(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC93.99％.m.p.197-199℃.MS464。
实施例15
2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例13的方法制备了2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-萘基哌嗪盐酸化物代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在所述方法的最后一步骤中在硅胶柱上纯化的、来自二氯甲烷萃取步骤的残余物是无色油形式的标题化合物，将其转化成HCl盐。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.20(s，1H)，8.15(m，2H)，7.90(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(m，2H)，7.45(m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(s，1H)，7.20(d，1H)，6.30(d，1H)，4.23(t，2H)，3.40(m，2H)，3.50-3.10(m，10H，2.80(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)。MS446.m.p.188-190℃。
实施例16
2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到浅黄色的油，将其在第二硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇∶TH∶Et3N，8∶1∶2∶0.2)上纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，其被转化成HCl盐。mp185-186℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.50-7.40(br s，1H)，7.25(m，2H)，7.05(t，1H)，7.00(d，1H)，6.90(d，1H)，6.35(d，1H)，6.00-5.90(br s，1H)，4.25(t，2H)，3.65-3.60(m，4H)，3.40(m，2H)，3.20-3.10(m，4H)，2.90(m，2H)，2.80-2.60(m，4H)，2.30-2.20(m，4H)，1.90(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC91.81％.MS450.13(M+H)+。
实施例17
2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例1 3的方法制备了2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到浅黄色的油，将其在第二硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇∶TH∶Et3N，8∶1∶2∶0.2)上进一步纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，将其转化成HCl盐，mp154-156℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.30(m，1H)，7.05(br s，1H)，6.80-6.70(m，2H)，6.35(d，1H)，5.60(br s，1H)，4.25(m，4H)，3.45(m，2H)，3.10(m，4H)，2.90(m，2H)，2.80(t，2H)，2.70(m，4H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)。HPLC93.43％。MS452.08(M+H)+。
实施例18
2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 类似于实施例1 3的方法制备了2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在所述方法的最后一步中在硅胶柱上纯化的、来自二氯甲烷萃取步骤的残余物是无色泡沫形式的标题化合物，通过添加1.0M HCl醚溶液将其转化成HCl盐，mp234℃。1H-NMRδ(CDCl3，400MHz)8.50(br s，1H)，7.80(m，2H)，7.55(d，1H)，7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，7.10(d，1H)，6.25(d，1H)，5.60(br s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(t，2H)，3.20(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.80(br s，4H)，2.50(t，2H)，1.90-1.65(m，4H)。HPLC90.72％。MS464.18，精确质量463。
实施例19
2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No.20050043309)代替1-茚满-4-基哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到浅黄色油，在硅胶柱(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇，2∶2∶1)上进一步纯化，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp72-73℃。1H-NMRδ(CDCl3，400MHz)8.45(br s，1H)，7.40(d，1H)，6.90-6.60(m，3H)，6.25(d，1H)，5.15(br s，1H)，4.60(t，2H)，4.30-4.05(m，4H)，3.40-3.00(m，8H)，2.70(br s，4H)，2.45(t，2H)，1.90-1.60(m，4H)。HPLC90.61％。MS438.1，精确质量437。关于C24H31N5O3的元素分析计算值C，65.88；H，7.14；N，16.01。实测值C，65.51；H，7.01；N，15.45。
实施例20
2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例1 3的方法制备了2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp78-79℃。1H-NMRδ(CDCl3，400MHz)8.50(br s，1H)，7.40(d，1H)，6.90(t，1H)，6.65(m，2H)，6.25(d，1H)，5.10(br s，1H)，4.30(m，6H)，4.05(t，2H)，3.10(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.70(br s，4H)，2.50(t，2H)，2.10(t，2H)，1.80-1.65(m，4H)。HPLC90.24％。ESMS468.04，精确质量467。关于C25H33N5O4.0.5H2O的元素分析计算值C，63.01；H，7.19；N，14.69。实测值C，62.85；H，7.22；N，14.60。
实施例21
2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色粘性固体形式的标题化合物，通过添加1.0M HCl醚溶液将其转化为其HCl盐，mp155-158℃。1H-NMRδ(CDCl3，400MHz)8.50(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，2H)，7.35(d，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，2H)，6.25(d，1H)，5.15(br s，1H)，4.25(t，2H)，4.10(t，2H)，3.90(s，3H)，3.10(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.80(br s，4H)，2.55(t，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC90.58％。ESMS476.28，精确质量475。
实施例22
8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈 采用类似于实施例13的方法制备了8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈，其中在所述方法的同一步骤中添加8-哌嗪-1-基-萘-2-甲腈盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的5％MeOH)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色粘性固体形式的标题化合物，通过添加1.0M HCl醚溶液将其转化为其HCl盐，mp168-170℃。1H-NMRδ(CDCl3，400MHz)8.60(s，1H)，8.50(br s，1H)，7.90(d，1H)，7.60(m，3H)，7.40(d，1H)，7.20(m，1H)，6.25(d，1H)，5.15(br s，1H)，4.25(t，2H)，4.10(t，2H)，3.10(br s，4H)，3.00(t，2H)，2.80(br s，4H)，2.55(t，2H)，1.90-1.70(m，4H)。HPLC95.26％。ESMS471.27，精确质量470。
实施例23
2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮 采用类似于实施例13的方法制备了2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，其中在所述方法的同一步骤中添加1-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)代替1-茚满-4-基-哌嗪盐酸化物。在硅胶柱(二氯甲烷中的7％MeOH，用二氯甲烷中的4％MeOH再次纯化)上纯化来自二氯甲烷萃取步骤的残余物，得到无色泡沫形式的标题化合物，mp80-82℃。1H-NMRδ(CDCl3，400MHz)7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，7.00(m，1H)，6.25(d，1H)，4.25(t，2H)，4.10(t，2H)，3.80(br s，4H)，3.40(s，3H)，3.30-2.90(m，8H)，2.80(m，2H)，2.55(t，2H)，1. 90-1.70(m，4H)。HPLC90.77％。ESMS479.25，精确质量478。
实施例24 4-甲氧基-2-(硝基苯基)乙腈(20) 向0℃下、1-溴甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(19)(Journal ofOrganic Chemistry，49(7)，1238-46；1984，6.50g，26.4mmol)在四氢呋喃(80mL)和乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加氰化钾(3.44g，52.8mmol)在水(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下再搅拌3小时。用水(300mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×200mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，在硫酸钠上干燥并过滤。真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物(20)1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.90(s，3H)；MS(ESI)m/z 193[C9H8N2O3+H]+。
2-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙基胺(21A) 向(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈(20)(3.90g，20.3mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中添加甲硼烷-四氢呋喃复合物(41mL，41mmol，在四氢呋喃中的1.0M溶液)。将反应混合物加热至回流达4小时，冷却至室温后，通过添加甲醇(10mL)、继之以2M盐酸溶液(40mL)来淬灭。将反应混合物加热至回流达1小时，冷却至室温并通过添加1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性。用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层，合并的有机层在硫酸钠上干燥并过滤。真空中脱除溶剂，得到无色泡沫形式的粗的标题化合物(21A)1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.36(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.85(s，3H)，2.96(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ158.2，149.7，133.0，126.5，119.6，109.2，55.6，42.8，36.4；MS(ESI)m/z 197[C9H12N2O3+H]+。(CDCl3)δ159.2，145.9，131.0，117.0，103.9，101.6，55.1，41.8，34.4；MS(ESI)m/z 167[C9H14N2O+H]+。
[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(22) 向2-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙基胺(21A)(2.25g，11.5mmol)在无水四氢呋喃(28mL)中的搅拌溶液添加二叔丁基二碳酸酯(3.00g，13.8mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，用水(100mL)和1M盐酸溶液(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层，用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油形式的标题化合物(22)1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.90-4.89(m，1H)，3.85(s，3H)，3.41(q，J＝6.7Hz，2H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z 297[C14H20N2O5+H]+。
[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(23) 向氢化钠(0.36g，矿物油中60％，9.0mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的搅拌悬浮液中添加[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(22)(1.90g，6.42mmol)在无水四氢呋喃(10mL)和碘代甲烷(1.37g，9.63mmol)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭。分离两层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(250mL)洗涤、在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油形式的标题化合物(23)(产物含有残留的矿物油)1HNMR(CDCl3)7.48-7.46(m，1H)，7.40-7.20(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，3.85(s，3H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(t，J＝6.5Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z 311[C15H22N2O5+H]+。
5-甲氧基-2-(2-甲基氨基乙基)苯胺盐酸化物(24) 向[2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基]甲基-氨基甲酸叔丁基酯(23)(2.10g，6.77mmol)在1，4-二烷(10mL)中的搅拌溶液中添加在1，4-二烷(40mL)中的4M氯化氢。在80℃下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温。在真空中脱除溶剂，将所得残余物与乙醚一起研磨。过滤收集白色固体，在4 0℃下的真空烘箱中干燥过夜，得到胺(1.4g，84％)MS(ESI)m/z 211[C10H14N2O3+H]+。
在氮气氛下，向含有湿10％披钯碳(0.14g)的Parr瓶中添加甲醇(20mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡5分钟以预先还原催化剂。将上述胺(1.40g，5.68mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入预先还原的催化剂，在氢气(50psi)下将反应混合物振荡2小时。混合物经硅藻土垫过滤，在真空中浓缩滤液，得到浅黄色固体形式的标题化合物(24)1H NMR(CD3OD)δ6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(d，J＝2.5Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.09-3.04(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)m/z 181[C10H16N2O+H]+。
8-甲氧基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(25) 将5-甲氧基-2-(2-甲基氨基乙基)苯胺盐酸化物(2 4)(1.3g，7.2mmol)、三乙胺(2.00mL，14.4mmol)、1，1’-羰基二咪唑(1.80g，10.8mmol)和四氢呋喃(40mL)置于10mL玻璃容器中，密封并搅拌混合物。对样品进行后继的微波照射处理(采用CEM Explorer MicrowaveTechnology)20分钟，保持150℃的温度。冷却至室温后，用乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸(100mL)稀释反应混合物。分离有机相，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到前黄色固体形式的标题化合物(25)1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.47-3.44(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95-2.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 207[C11H14N2O2+H]+。
8-羟基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(26) 在-78℃下，向8-甲氧基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(25)(0.45g，2.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加三溴化硼(5.0mL，5.0mmol，在二氯甲烷中的1.0M溶液)。让反应混合物过夜暖至室温。搅拌16小时后，通过添加乙醚将反应淬灭。将混合物倾入冰中，搅拌30分钟，分离有机层。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取水层，在硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(26)1H NMR(CD3OD)δ6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39-6.35(m，2H)，3.50-3.47(m，2H)，2.99(s，3H)，2.95-2.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 193[C10H12N2O2+H]+。
8-(4-氯丁氧基)-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(27) 向8-羟基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(26)(0.40g，2.1mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.4g，4.2mmol)和1-溴-4-氯丁烷(0.75mL，6.2mmol)。将反应混合物加热至回流达16小时，然后用水(100mL)稀释。搅拌混合物1小时，过滤收集沉淀物。在45℃下的真空烘箱中干燥白色固体过夜，得到标题化合物(27)1H NMR(CDCl3)δ6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.47(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49-3.47(m，2H)，3.04(s，3H)，2.99-2.96(m，2H)，1.99-1.90(m，4H)；MS(ESI)m/z 28 3[C14H19ClN2O2+H]+。
实施例25
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向氯化物(27)(0.50g，1.8mmol)在乙腈(60mL)中的搅拌溶液中添加二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.56g，2.1mmol)、碘化钠(0.53g，3.5mmol)和碳酸钾(0.73g，5.3mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水(140mL)稀释。搅拌混合物4小时，过滤收集沉淀物。在45℃下的真空烘箱中干燥白色固体过夜，得到标题化合物，mp 139-140℃(从乙腈中重结晶)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.3Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40-3.38(m，2H)，2.98-2.97(m，4H)，2.88(s，3H)，2.86-2.85(m，2H)，2.52-2.50(m，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.62-1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z 477[C24H30Cl2N4O2+H]+。
实施例26 2-(2-氨基乙基)-5-甲氧基苯胺(21B) 向腈20(3.90g，20.3mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中添加甲硼烷-四氢呋喃复合物(41mL，41mmol，在四氢呋喃中的1.0M溶液)。将反应混合物加热至回流达4小时，冷却至室温后，通过添加甲醇(10mL)继之以2M盐酸溶液(40mL)来淬灭。将反应混合物加热至回流达1小时，冷却至室温，通过添加1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性。用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层，在硫酸钠上干燥合并的有机物并过滤。在真空中脱除溶剂，得到无色泡沫形式的粗的2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基胺1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.36(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.85(s，3H)，2.96(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ158.2，149.7，133.0，126.5，119.6，109.2，55.6，42.8，36.4；MS(ESI)m/z 197[C9H12N2O3+H]+。
在氮气氛下，向含有湿10％披钯炭(0.9g)的Parr瓶中添加甲醇(80mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡10分钟以预先还原所述催化剂。将上述胺(4.20g，21.4mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入预先还原的催化剂，在氢(40psi)气氛下将反应混合物振荡1小时。经硅藻土垫过滤混合物并浓缩，得到浅黄色油形式的苯胺22B1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29-6.23(m，2H)，3.73(s，3H)，2.94(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ159.2，145.9，131.0，117.0，103.9，101.6，55.1，41.8，34.4；MS(ESI)m/z 167[C9H14N2O+H]+。
8-甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(28) 历经5分钟，向2-(2-氨基乙基)-5-甲氧基苯胺(21B)(4.30g，25.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中分小份添加固体1，1’-羰基二咪唑(5.00g，31.1mmol)。将反应混合物加热至回流达20小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(200mL)和1M盐酸溶液(100mL)稀释。分离有机相，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到浅黄色固体形式的标题化合物1H NMR(CDCl3)δ9.54(br s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.43(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.59(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)；MS(ESI)m/z 193[C10H12N2O2+H]+。
8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)。
将三溴化硼(20mL，在二氯甲烷中的1.0M溶液)滴加入8-甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(28)(1.75g，9.10mmol)在二氯甲烷(300mL)中的被冷却至-78℃的搅拌溶液中。让反应温热过夜至室温。搅拌16小时后，通过添加乙醚淬灭反应。将混合物倾入冰中，搅拌30分钟，分离有机层。用乙酸乙酯(5×50mL)萃取水层，合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(br s，1H)，8.47(s，1H)，6.92(br s，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，3.18-3.13(m，2H)，2.77(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 179[C9H10N2O2+H]+。
用二卤代烷对8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(29)进行烷基化的一般程序。
如下所述，采用一般烷基化程序，用二卤代烷将8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)烷基化。向8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)在乙醇中的溶液中添加碳酸铯和二卤代烷。将反应混合物加热至回流达4-6小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过与乙酸乙酯/己烷一起研磨来纯化残余物，得到标题化合物。
8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)。
按照上述的一般烷基化程序，8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)(0.45g，2.5mmol)、1-溴-3-氯丙烷(1.19g，7.58mmol)和碳酸铯(1.65g，5.10mmol)在乙醇(40mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(30)1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.01(br s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.77(t，J＝6.5Hz，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.82(t，J＝4.7Hz，2H)，2.18-2.09(五重峰，J＝6.2Hz，2H)；MS(ESI) m/z 254[C12H15ClN2O2+H]+。
8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)。
按照上述的一般烷基化程序，8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)(1.20g，6.74mmol)、1-溴-4-氯丁烷(3.47g，20.2mmol)和碳酸铯(4.40g，13.5mmol)在乙醇(100mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(31)mp 177-179℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.00(brs，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.35-3.15(m，2H)，2.83(t，J＝4.7Hz，2H)，1.85-1.80(m，4H)；MS(ESI) m/z 269[C13H17ClN2O2+H]+。
实施例27 用二氯苯基哌嗪置换卤化物的一般程序。
向卤化物、化合物30或31在乙腈中的溶液中添加二氯苯基哌嗪盐酸化物、碘化钠和碳酸钾。将反应混合物加热至回流达2天，冷却至室温，用水稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相，在硫酸钠上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂90∶10乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的所需化合物。
实施例28
8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 按照上述实施例27的一般程序，8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(0.52g，2.0mmol)、二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.65g，2.5mmol)、碘化钠(0.61g，4.1mmol)和碳酸钾(0.85g，6.1mmol)在乙腈(60mL)中，得到灰白色固体形式的标题化合物mp 183-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，6.99(br s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，3.18-3.15(m，2H)，2.99-2.96(m，4H)，2.81(t，J＝4.7Hz，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.50-2.46(m，4H)，1.92-1.86(m，2H)；MS(ESI)m/z 449[C22H26Cl2N4O2+H]+。
实施例29
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(1.87g，6.96mmol)、二氯苯基哌嗪盐酸化物(2.60g，9.75mmol)、碘化钠(2.10g，13.9mmol)和碳酸钾(2.90g，20.9mmol)在乙腈(100mL)中，得到灰白色固体形式的标题化合物mp 185-186℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，J＝1.7Hz，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.14(dd，J＝6.1，3.5Hz，1H)，7.00(brs，1H)，1.60-1.57(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.97-2.95(m，4H)，2.81(t，J＝4.7Hz，2H)，2.53-2.52(m，4H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，1.74-1.69(m，2H)；MS(ESI)m/z 463[C23H28Cl2N4O2+H]+。
实施例30
8-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.323g，1.20mmol)、1-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪(US专利申请公开No.20050043309)(0.320g，1.20mmol)和2M碳酸钾(1.3ml，2.40mmol)得到标题化合物，MSAPCIM+1461.2(精确质量460.20)。
实施例31
8-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.323g，1.20mmol)和1-(2-氯-4-氟-5甲基-苯基)-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309)(0.350g，1.20mmol)和2M碳酸钾(1.3ml，2.40mmol)得到标题化合物，MSAPCIM+1461.2。
实施例32
8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.128g，1.20mmol)和1-萘-1-基-哌嗪(0.152g，0.612mmol)、碘化钾(0.106g，0.637mmol)和碳酸钾(1.1g，0.79mmol)得到以二盐酸盐形式回收的标题化合物MSAPCIM+1445.3(精确质量444.57)。
实施例33
8-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向两个可密封微波管中每个管中的1ml水和3ml乙腈的混合物中添加碳酸钾(4.96mmol，0.685g)、1-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，1.24mmol，0.237g)和8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.237g，1.24mmol)。在120℃下加热2小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，在硫酸镁上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色泡沫形式的标题化合物。MSAPCIM+1424.3(精确质量423.26)。
实施例34
8-{4-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向两个可密封微波管中每个管中的1ml水和3ml乙腈的混合物中添加碳酸钾(5.2mmol，0.72g)、1-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪(US专利申请公开No.20050043309，1.3mmol，0.27g)和8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.42g，1.56mmol)。在120℃下加热2小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，在硫酸镁上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色泡沫形式的标题化合物。MSAPCIM+1438.2(精确质量437.28)。
实施例35
8-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 按照实施例27的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.500g，1.86mmol)和1-(2-氯-4-氟苯基)-哌嗪(US专利申请公开No2005004 3309)(0.52g，2.41mmol)和碳酸钾(1.03g，7.44mmol)得到标题化合物，MSAPCIM+1447.1(精确质量446.19)。
实施例36
8-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 按照实施例2 7的一般程序，8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.417g，1.55mmol)和1-(2，3-二氯-4-氟苯基)-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，0.50g，1.55mmol)和碳酸钾(1.73g，12.4mmol)得到标题化合物，MSAPCIM+1482.1(精确质量480.15) 实施例37
8-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向三个可密封微波管中每个管中的1ml水和3ml乙腈的混合物中添加碳酸钾(3.3mmol，0.46g)、1-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，90.83mmol，0.21g)和8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.27g，0.99mmol)。在110℃下加热2小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，在硫酸镁上干燥合并的有机层。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物，MSAPCIM+1436.2(精确质量435.26)MP155-156℃。
实施例38
8-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.454g，1.69mmol)，和1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪TFA盐(US专利申请公开No 20050043309，0.612g，1.78mmol)，碘化钾(0.149g，0.901mmol)和含水碳酸钠(2.0M，2mL，4mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过液相色谱(LC)(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到一种油状物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物，MSAPCIM+1463.3(精确质量462.5)。
实施例39
8-{4-[4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂-2-酮 向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(US专利申请公开No 20050043309，0.238g，0.887mmol)，和4-哌嗪-1-基-苯并[2，1，3]噻二唑HCl盐(0.203g，0.793mmol)，碘化钾(0.0814g，0.490mmol)和含水碳酸钠(2.0M，0.8mL，2mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，将反应混合物浓缩。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到一种油状物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到以盐酸盐形式回收的标题化合物，MSAPCIM+1453.3(精确质量452.5) 实施例40
8-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.287g，1.06mmol)，和1-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪HCl盐(US专利申请公开No 20050043309，0.269g，1.01mmol)，碘化钾(0.102g，0.616mmol)和含水碳酸钠(2.0M，1.0mL，2mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶和浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇乙酸乙酯)纯化，得到一种油状物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物，MSAPCIM+1463.3(精确质量462.5)。
实施例41
8-{3-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向含有8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(US专利申请公开No 20050043309，0.1875g，0.736mmol)，和2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉TFA盐(0.251g，0.704mmol)，碘化钾(0.070g，0.422mmol)和含水碳酸钠(2.0M，0.37mL，0.74mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到油形式的所需产物，用在乙醚中的1N HCl对其进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物，MSAPCIM+1462.1(精确质量461.5) 实施例42
8-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向含有8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.323g，1.2mmol)，和1-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪HC l盐(US专利申请公开No 20050043309，0.419g，1.30mmol)，碘化钾(0.120g，0.725mmol)和含水碳酸钠(2.0M，0.6mL，1mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇乙酸乙酯)纯化，得到固体形式的标题化合物MSAPCIM+1463.3(精确质量462.5)。
实施例43
8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向含有8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(US专利申请公开No 20050043309，0.334g，1.31mmol)，和1-萘-1-基-哌嗪HCl盐(0.324g，1.30mmol)，碘化钾(0.103g，0.619mmol)和含水碳酸钠(2.0M，1.8mL，3.6mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到固体形式的标题化合物，MSAPCIM+1431.1(精确质量430.5)。
实施例44
8-{3-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向含有8-(3-氯-丙氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(30)(0.321g，1.256mmol)，和1-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪TFA盐(US专利申请公开No 20050043309，0.446g，1.30mmol)，碘化钾(0.110g，0.668mmol)和含水碳酸钠(2.0M，2.0mL，1mmol)和水(5mL)的烧瓶在97℃下加热16小时。添加乙腈，将反应冷却至室温。添加硅胶，浓缩反应混合物。通过LC(0-5％甲醇∶乙酸乙酯)纯化，得到固体形式的标题化合物，MSAPCIM+1449.1(精确质量448.5)。
实施例45
8-[4-(4-异并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 向含有8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(31)(0.128g，1.20mmol)，和1-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪(US专利申请公开No 20050043309，0.152g，0.612mmol)含水碳酸钠(2.0M，0.435mL，0.870mmol)和水(4mL)的烧瓶在95℃下加热～2小时。添加4mL的乙腈，在～80℃下将反应加热过夜。将氮气蒸汽吹过反应以较少体积至～4mL。粗混合物是CH2Cl2和水，将两层分离。向收集的有机物质中添加硅胶，在真空中脱除溶剂。通过LC(1-8％甲醇w/10％NH4OH(基于MeOH的量)在CH2Cl2中，AnaLogix，RS-40)纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物，MSAPCIM+1451.1(450.3)。
实施例46 7-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(33)。
将7-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮32(6.50g，25.7mmol，Endo，Y.et al.J.Med.Chem.1998，41，1476-1496.)，羟基胺盐酸化物(2.16g，31.1mmol)和乙酸钠(4.21g，51.3mmol)在乙醇(38mL)和水(38mL)中的混合物加热至回流达14小时。冷却至室温后，添加二氯甲烷(100mL)，分离两层。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色油形式的标题化合物(33)1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，1.73(t，J＝6.9Hz，2H)，1.2 8(s，6H)；MS(ESI)m/z 2 6 9[C12H14BrNO+H]+。
8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(34)。
通过注射器，历经5分钟，将7-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(33)(6.50g，24.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加到用油浴加热至110℃、用高架搅拌器搅拌的多磷酸(150mL)中。通过蒸馏脱除二氯甲烷，在110-120℃下将残留的混合物加热10分钟，并迅速地倾入冰水(1.5L)。搅拌1小时后，过滤收集所得沉淀物。滤液用二氯甲烷(2×200mL)萃取，将有机层合并，用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与收集的固体合并，用于色谱(硅胶急骤柱，75∶25己烷/乙酸乙酯)，得到褐色固体形式的标题化合物(33)1H NMR(CDCl3)δ7.89(brs，1H)，7.27-7.26(m，2H)，7.11(s，1H)，2.39(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(t，J＝7.0Hz，2H)，1.39(s，6H)；MS(ESI)m/z 269[C12H14BrNO+H]+。
8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35) 将8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]-氮杂-2-酮(34)(1.50g，5.60mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液冷却至-78℃，添加N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(3.60mL，23.5mmol)继之以正丁基锂(14.0mL，22.4mmol，在己烷中的1.6M溶液)。在78℃下搅拌1小时后，添加硼酸三甲酯(2.90g，28.0mmol)，让反应混合物温热至室温。又1小时后，小心地添加水(10mL)，搅拌10分钟，然后添加含水过氧化氢(30％，9mL)并在室温下搅拌溶液过夜。通过缓慢添加固体亚硫酸氢钠来淬灭反应，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。有机层被合并，用1M氢氧化钠溶液(3×40mL)洗涤，丢弃有机层。将水层合并，用1M盐酸酸化至pH 1-2，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体形式的所需产物，标题化合物(35)1H NMR(CD30D)δ7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，6.47(d，J＝1.6Hz，1H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05(t，J＝7.0Hz，2H)，1.34(s，6H)；MS(ESI)m/z 206[C12H15NO2+H]+。
实施例48 用二卤代烷对8-羟基-四氢苯并[b]氮杂-2-酮进行烷氧基化的一般程序 向8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)在乙醇中的搅拌溶液添加碳酸铯继之以二卤代烷。在55℃下搅拌4至24小时后，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
实施例49 8-(3-溴丙氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(36)。
按照实施例48的一般程序，8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)(0.50g，2.44mmol)，1，3-二碘丙烷(0.98g，4.9mmol)和碳酸铯(1.19g，3.65mmol)在乙醇(8mL)中得到标题化合物(36)和副产物烯烃的不能分离的混合物(3∶2)，分别为白色固体1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.28(m，2H)，7.21(br s，1H)，6.71(dd，J＝7.2，1.4Hz，1H)，6.46(d，J＝1.4Hz，1H)，6.08-5.99(m，0.3H)，5.38-5.28(m，0.7H)，4.53-4.52(m，0.6H)，4.14(t，J＝7.3Hz，1.2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，1.2H)，2.41-2.27(m，3H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，1.38(s，6H)。
实施例50 8-(4-溴丁氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(37)。
按照实施例48的-般程序，8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)(0.42g，2.1mmol)、1，4-二溴丁烷(0.89g，4.1mmol)和碳酸铯(1.00g，3.08mmol)在乙醇(5mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(37)1H NMR(CDCl3)δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(br s，1H)，6.68(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.43(d，J＝2.7Hz，1H)，3.97(t，J＝5.9Hz，2H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10-1.97(m，6H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 340[C16H22BrNO2+H]+。
实施例51 8-(5-溴戊氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(38) 按照实施例48的一般程序，8-羟基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(35)(0.39g，1.9mmol)、1，5-二溴戊烷(1.09g，4.75mmol)和碳酸铯(1.24g，3.80mmol)在乙醇(15mL)中，得到棕色液体形式的标题化合物(38)1H NMR(CDCl3)δ7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(br s，1H)，6.68(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，3.94(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，1.96-1.76(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 354[C17H24BrNO2+H]+。
实施例52 用2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物置换卤化物的一般程序 将2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物、碘化钠和碳酸钾添加到卤化物，化合物36-38中任一个在乙腈中的溶液。将反应混合物加热至回流达从3小时到3天范围内的时间，将混合物冷却并用水稀释。用二氯甲烷(2x)萃取水悬浮液，将有机层合并，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到所需产物。
实施例53
8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮 按照实施例5 2的一般程序，8-(3-溴-丙氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(36)(0.45g，0.83mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.27g，0.99mmol)、碘化钠(0.15g，0.99mmol)和碳酸钾(0.34g，2.5mmol)在乙腈(25mL)中，得到白色固体形式的标题化合物mp 162-164℃；1H NMR(CDCl3)δ7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14-7.16(m，3H)，6.96(dd，J＝6.2，3.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，4.02(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(brs，4H)，2.68(br s，4H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.38(t，J＝7.1Hz，2H)，2.07(t，J＝6.9Hz，2H)，2.0(t，J＝7.1Hz，2H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 476[C25H31Cl2N3O2+H]+。
实施例54
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮 按照实施例52的一般程序，8-(4-溴丁氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]-氮杂-2-酮(37)(0.36g，1.1mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.34g，1.3mmol)、碘化钠(0.19g，1.3mmol)和碳酸钾(0.44g，3.2mmol)在乙腈(25mL)中，得到灰白色固体形式的标题化合物mp106-108℃；1H NMR(CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15-7.14(m，2H)，6.95(dd，J＝6.1，3.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.7，3.7Hz，1H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H)，3.08(br s，4H)，2.66(br s，4H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07(t，J＝7.4Hz，2H)，1.69-1.85(m，4H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z490[C26H33Cl2N3O2+H]+。
实施例55
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-戊氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮 按照实施例52的一般程序，8-(5-溴戊氧基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(38)(0.40g，1.1mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.36g，1.4mmol)、碘化钠(0.20g，1.4mmol)和碳酸钾(0.47g，3.4mmol)在乙腈(20mL)中，得到白色固体形式的标题化合物mp128-130℃；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.96(dd，J＝6.1，3.5Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)；6.43(d，J＝2.6Hz，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.08(br s，4H)，2.65(br s，4H)，2.47-2.36(m，4H)，2.07(t，J＝7.3Hz，2H)，1.81-1.79(m，2H)，1.59-1.48(m，4H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z504[C27H35Cl2N3O2+H]+。
实施例56 8-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(40)。
向7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(39)(2.00g，10.4mmol)(Beilstein Registry Number 3091415；CAS Registry Number21568-66-1；Klemm，L.H.et al.J.Org.Chem.1968，33，1480-1488)在吡啶(50mL)中的搅拌溶液中添加羟基胺盐酸化物(2.17g，31.2mmol)，在80℃下将混合物加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，将水(75mL)加入残余物并用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。然后在115℃下将粗的肟加到多磷酸(50mL)中，搅拌5分钟。将热的混合物倾入冰/水，搅拌过夜。过滤出沉淀的固体，用水洗涤，干燥得到灰白色固体形式的标题化合物(40)1H NMR(CD3OD)δ7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，3.8(s，3H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H)，1.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.03(s，6H)；MS(ESI)m/z 220[C13H17NO2+H]+。
8-羟基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(41) 将8-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(40)(1.0g，4.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液冷却至-78℃，向其添加三溴化硼(10mL，在二氯甲烷中的1.0M溶液)。让反应混合物温热至室温并搅拌过夜。添加乙醚(5mL)，将混合物倾入冰/水(30g)混合物，搅拌2小时，过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(41)1H NMR(CDCl3)δ7.3(s，1H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，5.34(br s，1H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.98(t，J＝6.5Hz，2H)，1.10(s，6H)；MS(ESI)m/z 206[C12H15NO2+H]+。
8-(4-氯丁氧基)-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(42) 按照实施例48的一般程序，采用在乙醇(5mL)中的8-羟基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(41)(0.30g，1.5mmol)、1-溴-4-氯丁烷(0.50g，2.9mmol)和碳酸铯(0.70g，2.2mmol)，得到白色固体形式的标题化合物(42)1H NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.5Hz，1H)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.91(m，6H)，1.10(s，6H)；MS(ESI)m/z296[C16H22ClNO2+H]+。
实施例57
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮 按照实施例52的一般程序，采用8-(4-氯丁氧基)-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]-氮杂-2-酮(42)(0.16g，0.54mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.17g，0.65mmol)、碘化钠(0.10g，0.65mmol)和碳酸钾(0.22g，1.6mmol)在乙腈(15mL)中，得到白色固体形式的标题化合物mp 110-112℃；1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.14(m，3H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97-6.94(dd，J＝6.0，3.5Hz，1H)，6.62-6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(t，J＝6.1Hz，2H)，3.07(br s，4H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(brs，4H)，2.46(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(t，J＝6.9Hz，2H)，1.85-1.66(m，4H)，1.58(s，6H)；MS(ESI)m/z490[C26H33Cl2N3O2+H]+。
实施例58 4-甲氧基-1-甲基-2-硝基-苯(44) 向4-甲基-3-硝基-苯酚(43)(6.12g，40mmol)在DMSO(40mL)中的溶液添加NaOH(2.4g，60mmol)和MeI(3.75mL，60mmol)。在RT下搅拌这样获得的混合物16小时。添加水(100mL)以淬灭反应。用EtOAc(250mL)萃取混合物。有机相用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥和浓缩，得到标题化合物(44)，不须进一步纯化就将其用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(m，1H)，7.22(d，1H)，7.05(m，1H)，3.85(s，3H)，2.58(s，3H)。
1-溴甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(45) 将4-甲氧基-1-甲基-2-硝基-苯(44)(6.7g，40mmol)、NBS(8.54g，48mmol)和过氧化苯甲酰(0.48g，2mmol)在CCl4(50mL)中的混合物回流16小时，冷却至RT，用己烷(200mL)稀释，通过C盐垫过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(45)，不须进一步纯化就将其用于下一步1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(dd，1H)，4.80(s，2H)，3.90(s，3H)。
乙酸4-甲氧基-2-硝基-苄基酯(46) 向化合物1-溴甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(45)在DMF(60mL)中的溶液添加NaOAc(16.4g，0.2mol)。在80℃下加热混合物3小时，冷却至RT，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(200mL)萃取。有机相用H2O(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱将残余物纯化，分三步得到标题化合物(46)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.20(dd，1H)，5.40(s，2H)，3.80(s，3H)，2.20(s，3H)。
(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲醇(47) 向乙酸4-甲氧基-2-硝基-苄基酯(46)(7.23g，32.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液按份添加MeONa(5.25g，97.3mmol)。添加完毕后，在RT下搅拌混合物3小时。然后用EtOAc(200mL)稀释，用H2O(2×50mL)和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱将残余物纯化，得到标题化合物(47)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.20(d，1H)，4.90(s，2H)，3.90(s，3H)，2.60(br s，1H)。
1-氯甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(48) 向(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲醇(47)(4.48g，24.5mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液按份添加PCl5(5.88g，28.2mmol)。添加完毕后，在RT下将混合物搅拌1小时。将它倾入冰-水(100mL)。用CHCl3(100mL)萃取混合物。有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(48)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.20(dd，1H)，4.95(s，2H)，3.90(s，2H)。
4-甲氧基-1-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-硝基-苯(49) 向1-氯甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯(48)(1.31g，6.5mmol)在HMPA(10mL)中的溶液按份添加化合物2-硝基丙烷锂(3.09g，32.5mmol)。在RT下搅拌混合物1小时。用冰-水(20mL)淬灭反应。用EtOAc(50mL)萃取混合物。有机相用1N HCl(30mL)、H2O(20mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱纯化残余物，得到标题化合物49，(0.82g，50％)。HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.10(m，2H)，3.90(s，3H)，3.61(s，2H)，1.60(s，6H)。
2-(2-氨基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯基胺(50) 在50psi下，将4-甲氧基-1-(2-甲基-2-硝基-丙基)-2-硝基-苯(49)(0.82g，3.23mmol)和阮内镍(0.5g)在MeOH中的混合物氢化3小时。然后通过C盐垫过滤。浓缩滤液，得到标题化合物50，不须进一步纯化就将其用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(d，1H)，6.40(d，1H)，6.30(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.60(s，2H)，1.20(s，6H)。
8-甲氧基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(51) 向最后一步中获得的2-(2-氨基-2-甲基-丙基)-5-甲氧基-苯基胺(50)(0.62g，3.2mmol)在THF(50mL)中的溶液添加羰基二咪唑(CDI)(0.55g，3.4mmol)。将混合物回流16小时，冷却至RT，用EtOAc(150mL)稀释并用1N HCl(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(51)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(m，2H)，6.60(m，1H)，6.40(d，1H)，5.20(s，1H)，3.80(s，3H)，2.90(s，2H)，1.20(s，6H)。
8-羟基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(52) 向8-甲氧基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(51)(0.40g，1.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冷却(-78℃)溶液滴加BBr3(0.38mL)。添加完毕后，在RT下搅拌混合物4小时。添加乙醚(50mL)，在RT下搅拌混合物10分钟。收集固体，用乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(52)，不须进一步纯化就将其用于下一步。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，7.80(d，1H)，6.55(s，1H)，6.40(s，1H)，6.30(m，1H)，2.70(s，2H)，1.10(s，6H)。
8-(4-氯-丁氧基)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(53) 向8-羟基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(52)(0.18g，0.87mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaOH(87mg，2.15mmol)和1-溴-4-氯丁烷(75mg，0.43mmol)。在RT下搅拌混合物16小时。添加水(20mL)。过滤收集所获得的固体，用H2O、己烷和少量的乙醚洗涤，得到标题化合物(53)，不须进一步纯化就将其用于下一步。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.00(m，1H)，6.60(m，2H)，4.00(t，2H)，3.65(m，3H)，2.65(s，2H)，2.00(m，4H)。
8-(3-氯-丙氧基-)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(54) 在类似于上文用于制备化合物(53)的方法的过程中，向8-羟基-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(52)(0.32g，1.5mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaOH(90mg，2.25mmol)和1-溴-3-氯丙烷(165mg，1.05mmol)。在RT下搅拌混合物16小时。添加水(20mL)。过滤收集所获得的固体，用H2O、己烷和少量的乙醚洗涤，得到标题化合物(54)，不须进一步纯化就将其用于下一实施例。
实施例59
4，4-二甲基-8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 将8-(4-氯-丁氧基)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮53(0.1g，0.34mmol)、1-萘-1-基-哌嗪盐酸化物(US专利申请公开No 20050043309，0.1g，0.34(86mg，0.41mmol)、NaI(0.10g，0.68mmol)和K2CO3(0.14g，1.02mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物回流36小时。将它冷却至RT，用二氯甲烷(50mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱纯化残余物，转化成HCl盐，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.17(m，1H)，7.95(m，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.40(m，3H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，6.65(m，2H)，6.50(m 1H)，4.00(t，2H)，3.80-3.10(m，10H)，2.80(s，2H)，2.00-1.70(m，4H)。MS473(M++1)。
实施例60
4，4-二甲基-8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮 将8-(3-氯-丙氧基)-4，4-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(54)(0.2g，0.71mmol)、1-萘-1-基-哌嗪盐酸化物((US专利申请公开No 20050043309，18mg，0.84mmol)、NaI(0.21g，1.42mmol)和K2CO3(0.29g，1.02mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物回流36小时。将其冷却至RT，用二氯甲烷(50mL)稀释，用H2O(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(m，1H)，8.17(m，1H)，7.85(m，1H)，7.70-7.40(m，5H)，7.10(d，1H)，6.96(d，1H)，6.80(s，1H)，6.60(m1H)，5.00(s，1H)，4.10(t，2H)，3.20(m，4H)，3.00-2.60(m，8H)，2.10(br s，2H)，1.60(br s，2H)，1.20(s，6H)。MS459(M++1)。
实施例61 8-甲氧基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(56)。
向7-甲氧基-1-四氢萘酮55(5.00g，28.4mmol)在乙醇和水(70mL)中的1∶1混合物中添加羟基胺盐酸化物(2.40g，34.1mmol)和乙酸钠(4.70g，56.8mmol)，将混合物加热至回流。16小时后，将反应混合物冷却至室温并添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)。混合物用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，将有机层合并，用盐水(75mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到中间体肟(5.4g)，不须进一步纯化就将其直接重排。在115℃下将所述握添加到多磷酸(60mL)的预热溶液中，搅拌5分钟。将热溶液倾入冰/水混合物，剧烈搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤，用水(1L)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到灰白色固体形式的标题化合物(56)1HNMR(CDCl3)δ7.14(s，1H)，7.11(s，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.18(m，2H)。
8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(57) 将8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(56)(1.1g，5.8mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加三溴化硼(12.6mL，12.6mmol)在二氯甲烷中的1.0M溶液。让反应混合物温热至室温并搅拌过夜。16小时后，将反应混合物倾入冰/水(30mL)混合物，剧烈搅拌以蒸发二氯甲烷。过滤所获得的固体，用水洗涤，并干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(57)1H NMR(CD3OD)δ7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(ESI)m/z 178[C10H11NO2+H]+。
8-(4-氯丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(58) 按照用于上述合成的程序，8-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(57)(0.40g，2.3mmol)、1-溴-4-氯丁烷(0.77g，4.5mmol)和碳酸铯(1.10g，3.38mmol)在乙醇(5mL)中，得到白色固体形式的标题化合物(58)1H NMR(CDCl3)δ7.72(br s，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，3.97(t，J＝5.5Hz，2H)，3.62(t，J＝6.1Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，2.24-2.17(m，2H)，2.08-1.94(m，4H)；MS(ESI)m/z 268[C14H18ClNO2+H]+。
实施例62
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮。
按照实施例52的一般程序，8-(4-氯-丁氧基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(58)(0.32g，1.2mmol)、2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.39g，1.4mmol)、碘化钠(0.21g，1.4mmol)和碳酸钾(0.50g，3.6mmol)在乙腈(20mL)中得到白色固体形式的标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.09(m，4H)，6.96(d，J＝3.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(br s，4H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(br s，4H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.21-2.17(m，2H)，1.86-1.69(m，4H)；MS(ESI)m/z 462[C24H29Cl2N3O2+H]+。
实施例63 三氟甲烷璜酸2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d][1，3]-二氮杂-8-基酯(59) 在0℃下，向8-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(29)(0.59g，3.3mmol)在无水乙腈(20mL)中的搅拌悬浮液中添加N，N-二异丙基乙基胺(0.75mL，4.3mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.54g，4.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时，用水(50mL)和2M盐酸溶液(50mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂乙酸乙酯)将粗的物质纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物(59)。1H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.26(br s，1H)，3.48-3.44(m，2H)，3.09-3.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 311[C10H9F3N2O4S+H]+。
8-(5-氯戊-1-烯基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(60) 向三氟甲烷璜酸2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d][1，3]-二氮杂-8-基酯(59)(0.72g，2.3mmol)在二甲氧基乙烷(12mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯膦)合钯(O)(130mg，0.12mmol)。将反应容器抽空，用氮气再充气。将(E)-5-氯-1-戊烷硼酸(0.72g，4.9mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液加入反应混合物继之以碳酸钠(0.52g，4.9mmol)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流达4小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5二氯甲烷/甲醇)将粗的物质纯化，得到白色固体形式的标题化合物(60)。1H NMR(CDCl3)δ9.20(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.26(d，J＝15.9Hz，1H)，6.11(dt，J＝15.8，6.8Hz，1H)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.38-3.36(m，2H)，2.97(t，J＝4.5Hz，2H)，2.23(q，J＝7.0Hz，2H)，1.83(quintet，J＝6.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ158.8，137.9，136.8，130.2，130.1，128.8，127.7，119.8，116.6，44.4，42.5，34.8，31.9，30.0；MS(ESI) m/z 265[C14H17ClN2O+H]+。
实施例64
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-1，3，4，5-四氢苯并[d]1，3]二氮杂-2-酮 向8-(5-氯戊-1-烯基)-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(60)(0.52g，2.0mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液中添加3，2-二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.63g，2.36mmol)、碘化钠(0.44g，3.0mmol)和碳酸钾(0.82g，5.9mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水稀释。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5二氯甲烷/甲醇)来纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。mp219-220℃；1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.14(m，2H)，7.04(br s，1H)，6.98-6.91(m，3H)，6.76-6.75(m，1H)，6.33(d，J＝15.9，1H)，6.19(dt，J＝15.8，6.6Hz，1H)，5.59(br s，1H)，3.46-3.41(m，2H)，3.09-3.08(m，4H)，3.05-3.01(m，2H)，2.67-2.66(m，4H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(q，J＝6.9Hz，2H)，1.72(quintet，J＝7.6Hz，2H)；MS(ESI)m/z 459[C24H28Cl2N4O+H]+。
实施例65
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-1，3，4，5-四氢苯并[d]1，3]二氮杂-2-酮 在氮气氛下，向含有氧化铂(IV)(55mg)的Parr瓶中添加甲醇(60mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡5分钟以预先还原催化剂。将8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基-1-烯基}-1，3，4，5-四氢苯并[d]1，3]-二氮杂-2-酮(0.55g，1.2mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入预先还原的催化剂，在氢(50psi)气氛中将反应混合物振荡2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。mp 159-161℃(从甲醇预先结晶)；1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.14(m，3H)，7.00-6.95(m，2H)，6.76(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.63-6.60(m，1H)，5.72(br s，1H)，3.46-3.42(m，2H)，3.09-3.08(m，4H)，3.04-3.00(m，2H)，2.66-2.64(m，4H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.51(m，4H)，1.41-1.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 461[C24H30Cl2N4O+H]+。
实施例66 2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙腈(62) 在0℃、氮气下，借助加料漏斗将(2-硝基-苯基)-乙腈(61)(20.2g，125mmol)和碘代甲烷(17.0mL，274mmol)在四氢呋喃(170mL)中的溶液滴加入氢化钠(12.5g，在矿物油中60％，310mmol)在四氢呋喃(300mL)中的浆液。添加完毕后，移除冷却浴，在室温下将混合物搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭混合物，分离两层。水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(250mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到红色油形式的标题化合物(62)(产物含有残留的矿物油)。1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.61(m，3H)，7.52-7.46(m，1H)，1.90(s，6H)；MS(ESI)m/z 191[C10H10N2O2+H]+。
2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙基胺(63) 在氮气、剧烈搅拌下，将2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙腈62(4.10g，21.6mol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液冷却至0℃。借助注射器历经15分钟滴加甲硼烷-四氢呋喃复合物(43.0mL，43.0mmol，1M溶液in四氢呋喃)。一旦添加完毕，就将混合物加热至回流达4小时，然后另其冷却至室温。分成小份添加甲醇(约10mL)，直至气体释放停止时为止。添加3M盐酸溶液(200mL)，将混合物加热至回流达2小时，然后让其冷却。在真空中脱除挥发性溶剂，用水(500mL)稀释用剩余的水层。通过添加2M氢氧化钠溶液来使水溶液成为强碱性的(pH＞10)，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油形式的标题化合物(63)。1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.44(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，2.94(s，2H)，1.37(s，6H)；MS(ESI)m/z 195[C10H14N2O2+H]+。
[2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(64) 向2-甲基-2-(2-硝基苯基)丙基胺63(2.45g，12.6mmol)在三氟乙酸(10mL)和浓硫酸(4mL)中的搅拌溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(4.50g，25.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物48小时，在真空中脱除挥发性物质。将残余物小心地倾入冰/水中，通过添加6M氢氧化钠溶液使水相成为碱性(pH 10)。将二叔丁基二碳酸酯(5.50g，25.3mmol)在1，4-二烷(60mL)中的溶液加入碱性混合物并在室温下搅拌过夜。用2M盐酸溶液酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油形式的[2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(64)MS(ESI)m/z 372[C15H21BrN2O4+H]+。
[2-(2-氨基-4-溴苯基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(65) 向如上述获得的[2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(64)(1.0g，2.7mmol)在乙醇(25mL)和冰乙酸(25mL)中的搅拌溶液添加铁粉(0.89g，16mmol)。将反应混合物加热至回流达45分钟，然后冷却至室温。添加乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)和碳酸钠(13.5g)，将混合物搅拌45分钟。通过硅藻土过滤来除去固体，用乙酸乙酯(4×50mL)清洗滤饼。分离滤液层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。采用硅胶色谱(洗脱剂95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油形式的标题化合物(65)。1H NMR(CDCl3)δ6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，4.66-4.65(m，1H)，4.23(br s，2H)，3.39(d，J＝6.6Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.33(s，6H)；MS(ESI)m/z 343[C15H23BrN2O2+H]+。
8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(66) 向[2-(2-氨基-4-溴苯基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(65)(0.50g，1.5mmol)在1，4-二烷(10mL)中的搅拌溶液添加在ether(20mL)中的2M氯化氢溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中脱除溶剂，得到白色固体形式的粗二胺(0.7g，＞99％)，MS(ESI)m/z 243[C10H15BrN2+H]+。
历经5分钟，向粗二胺(0.70g，2.2mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中分小份添加三乙基胺(1.00mL，6.60mmol)和固体1，1’-羰基二咪唑(0.54g，3.3mmol)。将反应混合物加热至回流达16小时，冷却至室温，在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸溶液(50mL)之间分配。除去有机相，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂20∶80己烷s/乙酸乙酯)纯化残余物，得到浅黄色固体形式的标题化合物(66)。1H NMR(CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.15-7.13(m，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.26(br s，1H)，3.20(d，J＝5.1Hz，2H)，1.33(s，6H)；MS(ESI)m/z 269[C11H13BrN2O+H]+。
8-(5-氯-戊烯-1-基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(67) 向8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]-二氮杂-2-酮(66)(0.15g，0.57mmol)在二甲氧基乙烷(6mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯膦)合钯(O)(33mg，0.030mmol)。将反应容器抽空并用氮气再充气。将(E)-5-氯-1-戊烯硼酸(0.18g，1.2mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液加入反应混合物继之以碳酸钠(0.13g，1.20mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流达2小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化粗物质，得到白色固体形式的中间体氯化物(67)(0.17g，98％)MS(ESI)m/z 293[C16H21ClN2O+H]+。
向上述氯化物(0.17g，0.57mmol)在乙腈(16mL)中的搅拌溶液中添加二氯苯基哌嗪盐酸化物(0.22g，0.80mmol)、碘化钠(0.17g，1.2mmol)和碳酸钾(0.24g，1.7mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水稀释。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空中脱除溶剂，然后通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.10-7.09(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.92(s，2H)，6.28(d，J＝15.8Hz，1H)，6.18(dt，J＝15.8，6.4Hz，1H)，3.16(d，J＝4.8Hz，2H)，3.05(br s，4H)，2.61(br s，4H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，2.18(q，J＝6.9Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.30(s，6H)；MS(ESI)m/z 487[C26H32Cl2N4O+H]+。
实施例67
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮甲璜酸 在氮气氛下，向含有氧化铂(IV)(17mg)的Parr瓶中添加甲醇(20mL)。将混合物与氢气(40psi)一起振荡5分钟以预先还原催化剂。将8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮(0.17g，0.34mmol)在甲醇(100mL)中的溶液加入预先还原的催化剂，在氢气(50psi)下将反应混合物振荡2小时。通过硅藻土垫过滤混合物，浓缩，通过硅胶色谱(洗脱剂95∶5乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到无色油形式的氢化产物(0.15g，89％)。将该油(0.15g，0.31mmol)溶于EtOAc(5mL)并用甲璜酸(在乙醚中的2M，0.16mL，0.32mmol)处理。搅拌10分钟后，过滤收集沉淀物，用乙醚(4×10mL)洗涤，在55℃下的真空烘箱中干燥过夜，得到白色固体形式的标题化合物，mp 215-218℃(从乙腈重结晶)；1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(br s，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.24-7.20(m，2H)，7.15-7.14(m，1H)，6.84(d，J＝1.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.48-3.44(m，2H)，3.19-3.16(m，4H)，3.01-2.99(m，4H)，2.46-2.44(m，2H)，2.30(s，3H)，1.64-1.52(m，4H)，1.34-1.29(m，2H)，1.21(s，6H)；MS(ESI)m/z 489[C26H34Cl2N4O+H]+。
实施例68 8-(5-氯戊-1-烯基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(68) 在氩气下，向8-溴-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(34)(1.00g，3.72mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的溶液中添加四(三苯膦)合钯(O)(0.13g，0.11mmol)。将(E)-5-氯-1-戊烯硼酸(1.24g，8.40mmol)在乙二醇二甲醚(4mL)中的浆液加入反应混合物继之以碳酸钠(4mL中0.84g)的2M水溶液，将混合物加热至回流。17小时后，将反应混合物冷却并真空浓缩。残余物用四氢呋喃(100mL)稀释，搅拌15分钟，过滤固体。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(洗脱剂75∶25己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到胶质液体形式的标题化合物(68)。1H NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.89(d，J＝1.2Hz，1H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，6.36-6.10(m，1H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.38(q，J＝6.3Hz，4H)，2.11-1.92(m，4H)，1.38(s，6H)；MS(ESI)m/z 292[C17H22ClNO+H]+。
实施例69
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮 如下所示，采用类似于实施例64中所述的程序，制备了8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮。向8-(5-氯戊-1-烯基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(68)(1.00g，3.43mmol)在乙腈(70mL)中的搅拌溶液中添加2，3-二氯苯基哌嗪盐酸化物(1.1g，4.1mmol)、碘化钠(0.62g，4.1mmol)和碳酸钾(1.42g，10.3mmol)。将反应混合物加热至回流达48小时，冷却至室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机层在硫酸钠上干燥。在真空中脱除溶剂，然后用硅胶纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物。mp 108-109℃；1HNMR(CDCl3)δ7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.98(dd，J＝8.0，3.6Hz，1H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.36(d，J＝15.8Hz，1H)，6.23(dt，J＝15.8，6.5Hz，1H)，3.08(br s，4H)，2.65(br s，4H)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(q，J＝7.0Hz，2H)，2.08(t，J＝6.7Hz，2H)，1.71(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(s，6H)；MS(ESI)m/z 486[C27H33Cl2N3O+H]+。
实施例70
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮甲璜酸 向氧化铂(IV)(60mg)在甲醇(70mL)中的悬浮液中添加8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(0.20g，0.41mmol)，在Parr氢化器上在氢(50psi)气氛下振荡混合物90分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物(0.18g)溶于乙酸乙酯(3mL)，添加甲璜酸(0.19mL，在乙醚中的2.0M溶液)溶液，搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，在真空烘箱中干燥，得到白色固体形式的标题化合物。mp 168-170℃；1H NMR(CDCl3)δ11.2(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.10(m，3H)，7.04(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.77(d，J＝1.4Hz，1H)，3.69(d，J＝11.1Hz，2H)，3.55-3.37(m，4H)，3.14-3.00(m，4H)，2.83(s，3H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.08(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.81-1.60(m，2H)，1.52-1.30(m，7H)；MS(ESI)m/z 488[C27H35Cl2N3O+H]+。
实施例71 多巴胺D2受体结合测定 如下所述，在多巴胺D2受体结合测定中测试了上述实施例1-70中制备的每一种化合物。
[3H]螺环哌啶酮与得自CHO-hD2L细胞的膜制剂的结合在pH 7.4下，在250μl的50mM Tris-HCl缓冲剂中进行，所述缓冲剂含有100mM NaCl、1mM MgCl2和1％DMSO。在室温下，将含有(按照添加顺序)测试化合物、0.4nM[3H]螺环哌啶酮和大约12μg蛋白质的平行样品保温120分钟。结合的放射性配体通过在减压下通过用0.3％聚乙烯亚胺预先处理过的Whatman GF/B玻璃纤维滤器快速过滤来分离。滤器上保留的放射性通过液体闪烁分光光度法来测定。
在1mM氟哌啶醇存在下测定特异性结合为95％。关于从每种测试化合物获得的结果，请参见下表1。
表1 如上所述，在这个测定中测试的所有化合物都显示出低于80nM的Ki值。
权利要求
1.式1的化合物
或其可药用的盐，其中
G是选自如下式(i)或式(ii)的基团
而且其中
A是-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-、或-(CH2)mNH-，其中m是从3到5的整数，其中-(CH2)mCH2-的碳原子中的两个任选地由一个双键连接，而且其中-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-和-(CH2)mNH-的碳或氮原子中一个或两个可以任选地和独立地被甲基或乙基取代；
D是N、C或CH，条件是，当D是N时，每个与D连接的碳原子是通过一个单键连接的；
J和K独立地选自N、CH和C；
Q、Y和Z独立地选自N或C；
V和W独立地是N、C或CH；
环AA是饱和的或不饱和的5-、6-或7-元碳环，其中环AA中没有与基团(ii)的6-元芳环共享的碳原子中的一、二或三个可以任选地和独立地被氮、氧或硫原子替代；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤、氰基、羟基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的烷基部分是直链或支化的而且也可以任选地被一至三个氟原子取代而且也可以任选地被氨基或羟基取代基取代，条件是，当Q是N时，R1不存在，而且当Y是N时，R2不存在；
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、氟、羟基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的烷基部分是直链或支化的；条件是，当Z是N时，R8不能是氟或羟基，而且当Z是N时，R9不存在；
R10独立地选自氢、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的烷基部分是直链或支化的；
R11、R12、R13、R14和R15独立地选自氢、卤、-(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、芳基和芳氧基，其中所述(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团中的烷基部分以及芳基和芳氧基部分可以任选地被一至三个氟原子取代而且还可以任选地被氨基或羟基取代基取代；
R16和R17独立地选自氢、卤、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的烷基部分，以及-C(＝O)CH3基团可以任选地被一至三个氟原子取代而且也可以任选地被氨基或羟基取代基取代。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、氟或((C1-C4)烷基；条件是，当Q是N时，R1不存在，当Y是N时，R2不存在，当Z是N时，R8不能是氟或羟基，而且当Z是N时，R9不存在。
3.权利要求2的化合物或盐，其中A是-(CH2)mCH2-或-(CH2)mO-而且m是从3到5的整数。
4.权利要求3的化合物或盐，其中D是N。
5.权利要求4的化合物或盐，其中Q是N。
6.权利要求5的化合物或盐，其中G是式(i)的基团，V是C或CH，而且R11、R12和R13独立地选自由卤、甲基、乙基、异丙基和环丙基组成的组。
7.权利要求5的化合物或盐，其中G是式(ii)的基团，J和K各自是C或CH，环AA是不饱和的6-元碳环，而且R16和R17独立地选自由H、F、甲基、CN和甲氧基组成的组。
8.权利要求1的化合物或盐，选自由如下物质组成的组
2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈；
2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-b]氮杂-8-酮；
2-[4-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-{4-[4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-[4-(4-苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-{4-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-{4-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-6-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
2-{4-[4-(7-甲氧基-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
8-{4-[4-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-2-基氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-萘-2-甲腈；
2-{4-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，6，7，9-四氢-1，7，9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮；
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基-}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2-氯-4-氟-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2-氯-4-氟-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2，3-二氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基}-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(5-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{3-[4-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-]-基]-丙氧基-}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(8-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{3-[4-(7-氟-萘-1-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-[4-(4-异苯并二氢吡喃-8-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基-}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-戊氧基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮；
4，4-二甲基-8-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
4，4-二甲基-8-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
8-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊烯-1-基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{5-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-戊基}-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-2-酮；
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]戊-1-烯基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂-2-酮；
8-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮。
9.药物组合物，它包含
(a)权利要求1的化合物或其可药用的盐，它在处理所述障碍或病况中是有效的；和
(b)可药用的载体。
10.处理哺乳动物的障碍或病况的方法，包含给需要这种处理的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述障碍或病况选自单次发作的或复发性大抑郁障碍、心境劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁性抑郁症；非典型性抑郁；双相型障碍；循环情感性障碍；行为紊乱；破坏性行为障碍；注意缺陷多动症；与智力落后、孤独症和行为紊乱有联系的行为障碍；焦虑性障碍；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘症和其它认知或神经变性障碍；运动失调，运动障碍；锥体束外的运动失调；化学品依赖性和成瘾；行为成瘾；以及眼部障碍。
11.权利要求10的方法，其中所述障碍或病况选自下组精神分裂症、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、物质诱导的精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、由-般医疗条件引起的精神障碍、以及精神分裂症样精神障碍。
12.用作药物的权利要求1的化合物或盐。
13.用于处理选自下组的障碍或病况的权利要求1的化合物或盐单次发作的或复发性大抑郁障碍、心境劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁性抑郁症；非典型性抑郁；双相型障碍；循环情感性障碍；行为紊乱；破坏性行为障碍；注意缺陷多动症；与智力落后、孤独症和行为紊乱有联系的行为障碍；焦虑性障碍；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘症和其它认知或神经变性障碍；运动失调、运动障碍；锥体束外的运动失调；化学品依赖性和成瘾；行为成瘾；以及眼部障碍。
14.包含用作药物的权利要求1的化合物或盐的组合物。
15.包含用于处理选自下组的障碍或病况药物的权利要求1的化合物或盐的组合物单次发作的或复发性大抑郁障碍、心境劣障碍、抑郁性神经症和官能性抑郁症、忧郁性抑郁症；非典型性抑郁；双相型障碍；循环情感性障碍；行为紊乱；破坏性行为障碍；注意缺陷多动症；与智力落后、孤独症和行为紊乱有联系的行为障碍；焦虑性障碍；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘症和其它认知或神经变性障碍；运动失调，运动障碍；锥体束外的运动失调；化学品依赖性和成瘾；行为成瘾；以及眼部障碍。
全文摘要
公开了式1的化合物，其中G、D、A、Q、Y、Z和R1至R10在说明书中有定义。还描述了制备式1的化合物的方法，制备所述化合物中采用的中间体，以及含有这类化合物的药物组合物和它们在治疗中枢神经系统障碍和其它障碍中的用途。
文档编号C07D471/04GK101189237SQ200680019740
公开日2008年5月28日 申请日期2006年3月20日 优先权日2005年4月1日
发明者D·A·菲沃, D·S·约翰森, J·T·雷派恩, A·D·怀特 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司