专利名称：制备α-端基异构体富集的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯的方法及其制备β核苷 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于一种制备ot-端基异构体富集的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核 糖基磺酸酯的方法，所述2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯在作为抗癌 剂的(3核苷的制备中可用作中间体。具体而言，本发明属于一种将P-2-脱氧 -2, 2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯转化为a-2-脱氧-2, 2-二氟-D-呋喃核糖基磺 酸酯的方法，所述a-2-脱氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯还可以进一步转 化为所需的(3核苷。
2. 相关技术描述
用于制备核苷的立体选择性方法包括呋喃糖在端基异构位置的立体 化学反转，因此当(3-核苷是需要的产物时，优选使用适合的ot端基异构体 富集的糖中间体作为在糖基化反应中的底物。例如，已知的物质吉西他滨 是处于(3-构型的核苷，因此，它可以优选通过由在适合的oc-构型糖磺酸酯 中间体上封闭胞嘧啶的SN2置换产生的中心反转而制备。
现在已知的技术通过封闭糖内半縮醛与磺化试剂在低温下的反应来 制备oi-端基异构体富集的磺酸酯。需要的a-端基异构体可以以提高的纯度， 但是以低的产率结晶。残留的材料通常是a和P端基异构体的混合物，从中 不能容易地分离富集的(x-端基异构体。在没有回收这种材料并且将它转化 为需要的a增加的端基异构体的有效方法的情况下，a端基异构体的产率低，并且方法的商业可行性是危险的。
美国专利5,256,798公开了通过在高温下，在惰性有机溶剂中，用磺酸 的共轭阴离子源(即，磺酸盐)处理(3-端基异构体呋喃核糖基磺酸酯制备01-端基异构体富集的呋喃核糖基磺酸酯的方法。然而，将磺酸的共轭阴离子 溶解在溶剂中的困难和必须除去溶剂以及含水处理(aqueous workup)限制了这种方法的实用性。因此，仍然需要更有效的方法。
本发明提供一种用于制备(x-端基异构体富集的式(I)的呋喃核糖基甲磺 酸酯的方法，
所述方法包括在没有促进(3-端基异构体向a-端基异构体转化的有效量的 磺酸盐的情况下，将式(II)的(3-端基异构体加热以将(3-端基异构体转化为a-端基异构体；其中每一个Y独立地选自 羟基保护基，并且R是烷基、取代的垸基、芳基或取代的芳基。 另外，本发明提供一种制备式(III)的内半缩醛的方法，
发明概述
<formula>complex formula see original document page 12</formula>
所述方法包括下列步骤
a) 将式(I)的a-端基异构体和式(II)的P-端基异构体的混合物溶解于有机
溶剂(优选为极性有机溶剂)和水的混合物中；
b) 将混合物在高温下加热以引起溶剂分解反应；禾口
c) 用水稀释混合物，并且用有机溶剂萃取式(III)的内半縮醛D 可以通过与磺化试剂反应，将式III的内半縮醛转化为呋喃核糖基磺酸
酯，优选式(I)的a-端基异构体富集的呋喃核糖基磺酸酯。
可以使式I的a-端基异构体与核碱(nucleobase)衍生物反应以制备式(IV) 的(3-端基异构体富集的核苷。<formula>complex formula see original document page 12</formula>
其中R'是核碱。
参考下列描述和后附权利要求书，本发明的这些和其它特征、方面和 优点将变得更好理解。
本发明的优选实施方案详述
如在此所用的，术语"a/β混合物"指式(I)和(II)的2-脱氧-2,2-二氟-D-
呋喃核糖的磺酸酯。它表示为重量/重量比或百分比。
术语"差向异构表异构化"指式(I)和(II)的磺酸酯的异构化。
术语"内半縮醛"指式(in)的2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖。
术语"a-富集的"或"a-增加的"混合物指a和卩端基异构体的比率大于 1:1的混合物，并且包含基本上纯的a端基异构体。
术语"水解"或"溶剂分解"指磺酸酯被羟基取代以形成内半縮醛。
术语"热异构化"指在不加入磺酸盐促进(3-端基异构体转化为a-端基 异构体的情况下，加热a/p混合物以将卩端基异构体转化为a端基异构体。
术语"烷基"指直链、环状或支链脂族烃基。
术语"低级烷基"指含有至多7个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基或3-甲基戊基。 术语"芳基"指碳环或杂环基团，如苯基、萘基或噻吩基。 术语"低级芳基"指含有6至12个碳原子的芳基，如苯基、取代的苯基、萘基等。
在a-端基异构体式(I)和P-端基异构体(II)中的R优选为低级烷基或芳基。
术语"取代的"指氢或共同部分被一个或多个基团取代，所述一个或多 个基团为例如氰基、卤素、碳垸氧基(carboalkoxy)、芳基、硝基、垸氧基、 烷基和二垸基氨基。
在此所用的核碱(R')对于有机化学家通常是公知的，并且无需讨论它 们的合成。然而，为了用于本发明的糖基化方法，根据选择的核碱衍生物 的性质，含有氨基或羟基的核苷衍生物或它们的互变异构等价物优选含有 保护基，如伯氨基保护基(W)和/或羟基保护基(Z)。保护基封闭可能提供卩-或a-端基异构体碳水化合物的竞争反应位点的羟基或氨基。将保护基连接 到与式(I)的a-端基异构体富集的碳水化合物反应的核碱(R')上，随后从其 上除去。在美国专利4,526，988中描述了用于保护核碱衍生物的方法，该美 国专利的全部内容结合在此作为参考。同样，有机化学家可以容易地选择 用于将需要的核碱(R')连接到式(I)或(n)的a或卩碳水化合物上的适合的核 碱衍生物。例如，美国专利5,426,183和4,526，988公开了大量核碱和核碱衍 生物。美国专利5,426,183和4,526，988的全部内容结合在此作为参考。
例如，没有保护基的核碱包括下列<formula>complex formula see original document page 14</formula><formula>complex formula see original document page 14</formula><formula>complex formula see original document page 14</formula>
其中R,选自氢、烷基、卤素及其衍生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及
其衍生物。
被保护的核碱包括例如下列<formula>complex formula see original document page 15</formula>其中Z是羟基保护基；W是氨基保护基；R1选自氢、烷基、卤素及其衍 生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及其衍生物。
适合的核碱衍生物包括例如下列<formula>complex formula see original document page 16</formula>
其中Z是羟基保护基；W是氨基保护基；R,选自氢、烷基、卤素及其衍 生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及其衍生物。
如在美国专利5，256，798中说明，术语"磺酸盐"指磺酸的共轭阴离子 源，该美国专利的全部内容结合在此作为参考。
术语"磺化试剂"指可以与式(III)的内半縮醛反应以制备式(I)或(II)的 2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖的磺酸酯的试剂。适合的磺化试剂可以选自芳 基磺酰卤、取代的芳基磺酰卤、芳基磺酰酐和取代的芳基磺酰酐。取代的 芳基磺酰卤选自2-硝基苯磺酰氯、对氰基苯磺酰基3-硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、2，4,6-三异丙基苯磺酰氯、 2，4,6-三甲基苯磺酰氯、对碘苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯 和对甲苯磺酰氯；优选的是2-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、对溴苯磺 酰氯、对氟苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯；最优选的是对溴苯磺酰氯。优选的 芳基磺酰酐选自苯磺酸酐和对溴苯磺酸酐。优选的芳基磺酰卤选自苯磺酰 氯和2-萘磺酰氯；更优选的是苯磺酰氯。
如在此所用的，术语"羟基保护基"(Y和Z)指在合成程序中使羟基免于不需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成程序之后，可以选择性除 去如在此所述的羟基保护基。羟基保护基在本领域中是已知的，并且在下列文献中有描述Protective Groups in Organic Chemistry的第3章，McOmie Ed" Plenum Press, New York (1973); 即Protective Groups in Organic Synthesis的第2章，Green, John, J. Wiley and Sons, New York (1981);这些参考文献的全部内容结合在此作为参考。优选的羟基保护基是酯形成基团，如甲酰基、乙酰基、取代的乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、苯氧基-羰基、甲氧基乙酰基；碳酸酯衍生物，如苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、 2，2，2-三氯乙氧基羰基和节氧基羰基；烷基醚形成基团，如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、叔丁基、甲氧基-甲基、四氢吡喃基、烯丙基、四氢噻吩基、2-甲氧基乙氧基甲基；以及甲硅垸基醚形成基团，如三烷基甲硅垸基、三甲基甲硅烷基、异丙基二烷基甲硅烷基、烷基二异丙基甲硅院基、三异丙基甲硅垸基、叔丁基二垸基-甲硅垸基和1,1,3,3,-四异丙基二硅氧烷基 (disloxanyl);氨基甲酸酯如N-苯基氨基甲酸酯和N-咪唑基氨基甲酸酯。 然而，更优选的是苯甲酰基、单取代的苯甲酰基和双取代的苯甲酰基、乙酰基、新戊酰基、三苯基甲基醚以及甲硅烷基醚形成基团，特别是叔丁基 二甲基甲硅烷基；而最优选的是苯甲酰基。
如在此所用的，术语"氨基保护基"(W)指在合成程序中使氨基免于不 需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成程序之后，可以选择性除去如 在此所述的氨基保护基。氨基保护基在本领域中是已知的，在下列文献中 有概括性描述T. H. Greene和P. G. M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，John Wiley & Sons, New York (1999);其全部内容结合在此作为参考。氨基保护基的实例包括但不限于甲硅垸基醚形成基团，如三烷基甲硅烷基、叔丁基二烷基甲硅烷基和叔丁基二芳基甲硅垸基；氨基甲酸酯如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基；甲酰基、乙酰基、苯甲酰基和新戊酰氨基； 醚形成基团，如甲氧基甲基、叔丁基、苄基、烯丙基和四氢吡喃基；烷基氨甲酰、卣代烷基氨甲酰和芳基氨甲酰基，如2-三烷基甲硅垸基乙氧基甲基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、叔丁基、邻苯二酰氨基、四氢吡 喃基、四氢呋喃基、甲氧基甲基醚、甲氧基硫代甲基、三苯甲基、新戊酰 氨基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅垸基、三氯乙氧基羰基、三氟乙酰基、萘甲酰基、甲酰基、乙酰基；磺酰胺 如烷基磺基酰氨基和芳基磺基酰氨基。 术语"卤素"指氟、氯、溴和碘。
如在此所用的，术语"极性惰性溶剂"指对反应条件是惰性的极性溶 剂。极性惰性溶剂的实例包括酰胺、亚砜、腈和醚，更具体而言，二甲亚 砜、乙腈、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、吡啶、N-甲基吡咯垸酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑酮、N,N-二甲基乙 酰胺和它们的混合物；最优选的是N,N-二甲基甲酰胺。
溶剂的选择应该允许一些水溶解度以进行制备式(III)的内半縮醛的水 解反应。
可以通过任何适合的方法，例如在美国专利5,606,048中所述的方法， 该美国专利的全部内容结合在此作为参考，进行在式(I)的ct-端基异构体和 核碱衍生物之间的糖基化反应。例如，可以在约50℃至约100℃的范围 内的温度下、在惰性溶剂如芳族、卤代垸基、烷氧基以及卤素取代的芳族 溶剂中进行糖基化反应。优选惰性溶剂是极性惰性溶剂。
可以通过在现有技术中公布的方法，如美国专利4,526,988; 4,965,374;和5,252,756，容易地合成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖磺酸酯 的端基异构体混合物。这些专利的每一个的全部内容都结合在此作为参 考。已经表明反应温度极大地影响a-磺酸酯相对于P-磺酸酯的形成(参见 美国专利5,401,861)。使用更高的温度导致a-磺酸酯的形成的增加更少， 因此在结晶后的富集的a-磺酸酯的产率更低。
本发明提供再增加在结晶后留下的a/p混合物，以将再增加的混合物 反向循环到a-磺酸酯增加的产物中的几种方法。
第一种方法利用在极性有机溶剂和水的混合物中将磺酸酯溶剂分解 回到内半縮醛的能力。这在下面得到说明。<formula>complex formula see original document page 19</formula>
然后将得到的内半缩醛容易地经过磺化方法以制备a-磺酸酯，特别是 富集a-磺酸酯的端基异构体混合物。这种循环极大增加可以由最初的内半 縮醛获得的富集的(x-甲磺酸酯的产率。由内半缩醛制备ot-磺酸酯，特别是 富集cc-磺酸酯的端基异构体混合物的磺化方法可以是任何适合的方法，如 在美国专利5,401,861中公开的低温方法，该美国专利的全部内容结合在 此作为参考。
溶剂分解通过在热条件下的SNJ几制发生。优选水可溶于其中的高沸 点非亲核有机溶剂。适合的溶剂可以是但不限于水溶性醚、酰胺、腈和亚 砜。对于更好的反应速率，优选至少100。C的温度，并且更优选约100°C 至约140。C的温度范围。磺酸酯的完全转化可以在几分钟至几小时内发生， 并且可以通过加入水并且萃取到有机溶剂中容易地回收内半缩醛产物。
根据本发明的一个实施方案，由式V的磺酸酯制备式III的内半縮醛 的方法可以如下进行a)将式V的(x/(3磺酸酯混合物溶解于水混溶的溶剂、 水和任选的pH在4-9之间的弱碱性材料如羧酸盐如乙酸钠、叔胺缓冲溶 液的混合物中；b)在高温下加热a)的混合物直至溶剂分解完成；c)用水稀 释混合物并且用有机溶剂萃取以生成式(III)的内半縮醛。
用于萃取内半縮醛的有机溶剂可以是不混溶于水的任何溶剂，如甲 苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等。
回收a-增加的呋喃核糖基磺酸酯的第二种方法在不加入被美国专利 5,256,798的方法使用的任何磺酸盐的情况下，通过a/p混合物的直接热异 构化进行。
美国专利5,256,798公开了"在延长的时间内将2-脱氧-2,2-二氟呋喃核 糖基甲磺酸酯在惰性有机溶剂中的溶液加热至130℃不影响端基异构体的 端基异构体构型"。因此，美国专利5,256,798提出了通过在高温下在惰性 溶剂中用磺酸盐处理P-端基异构体呋喃核糖基磺酸酯得到a-端基异构体富集的呋喃核糖基磺酸酯的端基异构化方法。
我们己经惊奇地发现在没有任何磺酸盐的情况下，在至多约130℃的高温下只加热基本上没有任何溶剂的式(n)的β端基异构体磺酸酯，容易产生端基异构体异构化。优选的温度范围是约90℃至约130℃。实际上， 可以使用这种方法通过下列步骤直接由甲磺酰化反应制备增加的a混合物只照常规逐步建立反应，除去溶剂，加热残留物，加入适合的有机溶剂并且使富集的a磺酸酯结晶。在富集的a-磺酸酯的每次分离之后，可以通过除去溶剂，加热残留物，加入适合的有机溶剂并且使富集的a-磺酸酯 结晶，而将残留物再循环。在进行这种方法以制备增加的a混合物的上下文中，基本上没有任何溶剂的条件指在没有基本上防止增加的a混合物的 生成的量的溶剂的存在下。
实施例
下列实施例说明本发明的具体方面，并且不意图在任何方面限制其范围，并且应该是这样解释的。
实施例1: 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖甲磺酸酯的端基异构体混合物的异构化
将10g a/β比为1.43的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖甲磺酸酯放入适合的烧瓶中。在没有溶剂的情况下，将混合物在120、加热3小时以实现异 构化。将混合物冷却至75℃，并且HPLC显示了约2:1的a/β比。将28 ml 乙酸乙酯和42 ml庚烷以及l g活性炭装填到这种混合物中。将混合物在 70℃下搅拌l小时，过滤并且冷却至20℃。在搅拌的情况下，将2-脱氧 -2,2-二氟-0-呋喃核糖a-甲磺酸酯的晶种和混合物进一步冷却至0°C。在 搅拌2小时后，通过过滤收集产物并且收集a-甲磺酸酯。具有20:l的a/β比的材料的产量为2.3g。可以将溶剂从滤液中除去，并且重复异构化和结晶过程，得到类似的结果。
实施例2:将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖P-甲磺酸酯异构化为富集2-脱 氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖a-甲磺酸酯的混合物
在没有任何溶剂的情况下，将含有大量2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖 P-甲磺酸酯(a/(3 l:8)的混合物在加热3小时。HPLC分析表明a/卩比 为1.7:1。
实施例3: 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖甲磺酸酯的端基异构体混合物的水
解
将250 ml DMF和12 ml水加入容纳有50g 2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核 糖甲磺酸酯端基异构体混合物(cx/f3 1:1)的烧瓶中。将混合物在回流下加热4 小时，此时分析表明己经将所有甲磺酸酯转化回到2-脱氧-2,2-二氟-D-呋 喃核糖。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将溶液用水洗涤，并且 除去溶剂。将甲苯加入并且蒸馏以制备可以用于低温反应(例如，在美国专 禾lj 5,401,861中公开的低温方法)的油(48g)，以制备2-脱氧-2,2-二氟-D-呋 喃核糖a-甲磺酸酯富集的产物。
本发明不限于只作为实施例描述的上述实施方案，而可以在由后附专 利权利要求书所限定的保护范围内以各种方式进行修改。
权利要求
1.一种用于由式(II)的呋喃核糖基磺酸酯的β-端基异构体制备式(I)的呋喃核糖基磺酸酯的方法，所述方法包括在没有促进所述β-端基异构体向所述α-端基异构体转化的有效量的磺酸盐的情况下，将基本上没有溶剂的β-端基异构体在高温下加热，以将所述β-端基异构体转化为所述α-端基异构体；其中每一个Y独立地选自羟基保护基，并且R是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述高温是至多约130°C。
3. 权利要求1所述的方法，其中所述高温是约90°C至约130°C。
4. 权利要求1所述的方法，其中R是低级烷基或芳基。
5. 权利要求1所述的方法，其中R是甲基。
6. 权利要求l所述的方法，其中R是苯甲酰基或取代的苯甲酰基。
7. 权利要求1所述的方法，其中所述制备的a-端基异构体存在于a-端 基异构体富集的混合物中，并且所述被加热的P-端基异构体存在于端基异 构体混合物中。
8. —种制备式(IV)的核苷的方法，<formula>see original document page 3</formula>所述方法包括a)在没有促进所述p-端基异构体向所述(x-端基异构体转化的有效量的 磺酸盐的情况下，将基本上没有溶剂的式(II)的P-端基异构体<formula>see original document page 3</formula>在高温下加热，以将所述P-端基异构体转化为式(I)的a-端基异构体; <formula>see original document page 3</formula>以及b)使所述a-端基异构体与核碱衍生物反应以制备所述核苷； 其中每一个Y独立地选自羟基保护基，R是烷基、取代的垸基、芳基或取 代的芳基；并且R'是核碱。
9.权利要求8所述的方法，其中R'是下列中的任何一种<formula>see original document page 4</formula>其中&选自氢、烷基、卤素及其衍生物；并且R2选自氢、垸基、卤素及 其衍生物。
10.权利要求8所述的方法，其中R'是下列中的任何一种<formula>see original document page 5</formula>其中Z是羟基保护基；W是氨基保护基；R,选自氢、烷基、卤素及其衍 生物；并且R2选自氢、垸基、卤素及其衍生物。
11.权利要求8所述的方法，其中所述核碱衍生物选自下列<formula>see original document page 6</formula>其中Z是羟基保护基；W是氨基保护基；R,选自氢、烷基、卤素及其衍 生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及其衍生物。
12. 权利要求8所述的方法，其中核苷是吉西他滨。
13. —种制备式(III)的内半缩醛的方法，所述方法包括下列步骤 a)将式(V)的端基异构体混合物溶解于极性有机溶剂和水的混合物中，<formula>see original document page 7</formula>其中每一个Y独立地选自羟基保护基，并且R是烷基、取代的烷基、芳 基或取代的芳基；b) 将所述混合物在高温下加热以引起溶剂分解反应；和c) 用水稀释所述混合物，并且用与水不混溶的有机溶剂萃取所述内半 縮醛。
14. 权利要求13所述的方法，其中所述高温是至少100°C。
15. 权利要求13所述的方法，其中所述高温是约100。C至约140°C。
16. 权利要求13所述的方法，其中所述极性有机溶剂选自酰胺、亚砜、 腈和醚。
17. 权利要求13所述的方法，其中所述极性有机溶剂是N，N-二甲基 甲酰胺。
18. 权利要求13所述的方法，其中Y是苯甲酰基或取代的苯甲酰基， 并且R是甲基。
19. 权利要求13所述的方法，其中使所述内半縮醛与磺化试剂反应以制备(I)的a端基异构体，<formula>see original document page 7</formula>I其中每一个Y独立地选自羟基保护基，并且R是烷基、取代的垸基、芳 基或取代的芳基。
20.权利要求19所述的方法，其中所述制备的a-端基异构体存在于a-端基异构体富集的混合物中。
21. 权利要求19所述的方法，其中使所述式(I)的a-端基异构体与核碱 衍生物反应以制备核苷。
22. —种制备式(IV)的核苷的方法，<formula>see original document page 8</formula>IV其中每一个Y独立地选自羟基保护基，R'是核碱； 所述方法包括a)将式(V)的端基异构体混合物溶解于极性有机溶剂和水的混合物中，<formula>see original document page 8</formula>其中每一个Y独立地选自羟基保护基，并且R是垸基、取代的烷基、芳 基或取代的芳基；b) 将所述混合物在高温下加热以引起溶剂分解反应；和c) 用水稀释所述混合物，并且用与水不混溶的有机溶剂萃取所述内半 縮醛；d) 使所述内半縮醛与磺化试剂反应以制备式(I)的a端基异构体，其中每一个Y独立地选自羟基保护基，并且R是烷基、取代的烷基、芳基或期待的芳基；和e)使所述式(I)的α端基异构体与核苷衍生物反应以制备所述核苷。
23. 权利要求22所述的方法，其中所述制备的式(I)的a-端基异构体存 在于α-端基异构体富集的混合物中。
24. 权利要求22所述的方法，其中R'是下列中的任何一种<formula>complex formula see original document page 9</formula>其中R1选自氢、烷基、卤素及其衍生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及 其衍生物。
25.权利要求22所述的方法，其中所述核苷是吉西他滨。基或取代的芳基；和e)使所述式(I)的a端基异构体与核苷衍生物反应以制备所述核苷。
全文摘要
一种制备α-端基异构体富集的2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯的方法，所述2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯在β核苷如抗癌剂吉西他滨的制备中用作中间体。在没有促进转化的有效量的磺酸盐的情况下，将β-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯加热并且转化为α-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯。另外，可以将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯的α-端基异构体和β-端基异构体的端基异构体混合物溶解于水和溶剂的混合物中，并且加热以制备内半缩醛，所述内半缩醛可以进一步转化为α-端基异构体富集的2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯。
文档编号C07H19/00GK101203525SQ200680019520
公开日2008年6月18日 申请日期2006年5月24日 优先权日2005年6月3日
发明者乔治·施勒默尔, 王龙湖, 艾伦·刘 申请人:台湾神隆股份有限公司;乔治·施勒默尔