专利名称：抗真菌三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗真菌三唑衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
进行癌症化疗、接受器官移植或HIV或AIDS患者有很大的被真菌感染的风险，其中大部分为机会致病菌，例如假丝酵母属(Candida spp.)、曲霉属(Aspergillus spp.)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)。市售的抗真菌剂具有例如毒性和活性窄谱的缺点。随着目前变得“免疫缺失”的患者数量的增加以及患有严重的真菌感染，越来越需要具有优良内在药代动力学特性和对广泛真菌具有有效的抑制活性的抗真菌剂。
已知许多具有抗真菌活性的衍生物，并且其已经被开发用于治疗被真菌感染的哺乳动物，包括人。例如，二十世纪八十年代末报道了口服给药的三唑衍生物，代表性的有氟康唑(Fluconazole)(英国专利第2099818号)、伊曲康唑(Itraconazole)(美国专利第4,267,179号)，特别是伏立康唑(Voriconazole)(欧洲专利第0440372号)。然而，它们都没有对导致免疫力低下患者的致命感染的一些机会真菌显示出显著的抑制活性。
人们发现许多已经开发的或正在研究中的抗真菌剂具有除了三唑以外的另外的杂环取代基。例如，氟康唑具有五元杂环，而伏立康唑中包含六元杂环。此外，异噁唑(isoxazole)(欧洲专利第0241232号，ShionogiCo.)和三唑酮(欧洲专利第0659751号，Takeda Co.)分别具有五元杂环。另外，在喹唑啉酮(quinazolinone)(韩国专利公开(Laid-Open Publication)第2002-0075809号，Uriach Co.)、喹啉(韩国专利公开第1996-7003895号，Fujisawa Co.)、苯并三唑(美国专利第5,648,372号，Eisai Co)、苯并咪唑(中国专利第1081189号)和吲哚(美国专利公开第2004/67998号)中发现了二环杂基(bicyclic heterogroup)。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抗真菌活性的三唑衍生物、其异构体、或其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含所述三唑衍生物、或其异构体或者药学上可接受盐的抗真菌组合物。
具体实施例方式 在一个实施方案中，本发明涉及具有如下化学式1的三唑衍生物、其异构体及其药学上可接受的盐 [化学式1]
其中， Ar是被至少一个卤素或C1-C4卤代烷基取代的苯基； R1是氢、一个或两个氟原子或C1-C3低级烷基； R2是氢、卤素、C1-C3低级烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-C(＝NR4)NHR3或-C(＝NR4)OR3； A是苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其可以是非稠合的或者与苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合，其中不具有或具有至少一个取代基X，X是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、羟甲基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环； R3是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、苄氧基、苯基或羟甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合至苯环上的双环； R4是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定义的相同的芳基C1-C4烷基； R5是氢、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2； R6是C1-C4烷基； R7是D型或L型的α-或β-氨基酸残基，选自20种氨基酸残基； z是0、1或2；并且 点线(...)代表双键，其中吡唑环中1或2位的氮原子键合至被三唑环、Ar和R1取代的丙醇上。
根据本发明的优选实施方案，在化学式1中， Ar是被两个或更多个卤素或C1-C4卤代烷基取代的苯基； R1是氢、一个或两个氟原子、或C1-C3低级烷基； R2是氢、卤素、C1-C3低级烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、COOR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3； A是苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其可以是非稠合的或与苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合，其中不具有或具有至少一个取代基X，X是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环； R3是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、苄氧基、苯基或羟甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合至苯环上的双环； R4是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定义的相同的芳基C1-C4烷基； R5是氢、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2； R6是C1-C4烷基； R7是D型或L型的α-或β-氨基酸残基，选自20种氨基酸残基； z是1或2；并且 点线(...)代表双键，其中吡唑环中1或2位的氮原子键合至被三唑环、Ar和R1取代的丙醇上。
在更优选的实施方案中，化学式1的化合物是 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(1)、 1-(5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-氟-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-氯-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-溴-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-硝基-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(联苯-4-基-甲基-氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(4-苄氧基-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2，4-二氯-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2-氯苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2-氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-2-(三氟甲基)苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇、 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)-3-(5-(2-(三氟甲基)苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、 4-((2-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-2H-吲唑-5-基氨基)甲基)苄腈、 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、 1-(5-2，4-二氟苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2，6-二氟苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、 1-(5-(2，6-二氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)丙-2-醇、 叔丁基-4-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸酯、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (3R)-3-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 1-((2R)-3-(2，4-三唑)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-腈、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5，6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-乙基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3，5-二氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3，5-二氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-1H-吲唑-5-腈、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-2H-吲唑-5-腈、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-腈、 1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2H-吲唑-5-腈、 (2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、或 (2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
本文所使用的术语“卤素”或“卤”代表卤素原子，包括氟、氯、溴、碘等。
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，代表性的有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
除非另有说明，本文中所使用的术语“卤代烷基”指其中烷基(如上所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代的基团，其实例包括三氟甲基、三氯甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、五氯乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氯丙基、3，3-二氯丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氯丙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氯丁基、4-氟丁基、4-碘丁基和4-溴丁基。
除非另有说明，本文中所使用的术语“环烷基”指具有3至6个碳原子的饱和环烃基，代表性的有环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷氧基”指O-烷基(烷基部分如上所定义)，代表性的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
除非另有说明，本文中所使用的术语“卤代烷氧基”指其中一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代的烷氧基基团(如上所述)，其示例性但非限定性的实例包括三氟甲氧基、氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和4-氯丁氧基。
本文中所使用的术语“杂环或杂环化合物”指脂肪或芳香环结构，除碳以外其还包含例如O、N或S的原子作为环的一部分。
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳基”指芳烃基团，代表性的有苯基或萘基。
根据本发明的化学式1的化合物在C2和C3位置包含两个手性中心。根据它们的绝对构型，化学式1的化合物可以是例如(2R/S)-外消旋体或(2R，3R)-对映体。因此，除非另有说明，应当理解为本发明的化合物包括所有可能的立体异构体。
本发明的一个优选实施方案提供了化学式1的化合物的药学上可接受的盐。对于化学式1的化合物的药学上可接受的盐，它们可以包含抗真菌剂领域已知的无机或有机盐并且可以使用本领域公知的方法进行制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于以下盐，所述盐包括无机酸例如盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等的盐，有机酸例如乙酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等的盐，碱金属例如钠、钾等的盐，和有机碱例如氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶(2，6-rutidine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺等的盐。
根据另一个实施方案，本发明涉及制备化学式1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将化学式2的化合物与化学式3的化合物在碱的存在下进行反应，或将化学式4的化合物与化学式5的化合物进行反应 [化学式2]
[化学式3]
其中，Ar、R1、R2和A都如上所定义。
更具体地，在碱的存在下通过化学式2的化合物与化学式3的化合物反应进行的化学式1的化合物的制备可以由以下反应式1来表示。在这种情况下，吲唑部分中的氮原子的位置提供了两种可能的位置异构体。
(反应式1)
代替地，化学式1的化合物可以通过将可由化学式2的化合物得到的化学式4的化合物与化学式5的化合物进行反应而合成。在化学式5中，Y可以代表卤素原子，特别是氟或氯原子，或可以是甲磺酰氧基。化学式5的化合物可商购得到或可以通过常规方法(如以下反应式4所示)制备 (反应式2)
作为化学式2的化合物的起始化合物，环氧化合物是公知的，并且其可以如反应式3所示使用文献[Chem.Pharm.Bull.Tasaka等，1993，41(6)，1035-1042]中所描述的方法进行制备 (反应式3)
化学式3的化合物可商购得到，或如反应式4所示，可以使用公知的方法进行制备[Tetrahedron，58，6061-6067(2002)；美国专利第693176号；J.Med.Chem.37，2721-2734(1994)；Synthesis，588-592(1999)；Org.Proc.Res.&Dev.5，587-592(2001)；Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1153-1156(2001)；Tetrahedron，55，6917-6922(1999)等] (反应式4)
用于合成本发明的化合物的反应可以在极性有机溶剂中进行，所述极性有机溶剂优选的实例为甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃等。
可用于本发明的碱可以是无机碱例如氢化钠(NaH)、碳酸钾(K2CO3)或甲醇钠(MeONa)，或有机碱例如三乙胺或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。
本发明化合物的制备反应在0至150℃，优选为0至120℃下进行，搅拌15分钟至24小时。代替地，当使用微波3至10分钟时，反应温度的范围可以为130至180℃。
根据另外的实施方案，本发明提供了包含化学式1的化合物或其药用盐作为活性成分的抗真菌组合物。
使用常规方法，可以用本发明的化合物或其药学上可接受的盐与适于口服或非口服或局部给药的惰性药用赋形剂或载体组合，将本发明的药物组合物配制成多种剂型。
作为非口服剂型的代表，注射剂优选等渗水溶液剂或混悬剂。口服剂型的实例可以是片剂、胶囊剂等。除了活性成分以外，这些剂型可以包含单独的稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如，硅石、滑石、硬脂酸或其镁或钙盐和/或聚乙二醇)或其组合。片剂可以包含粘合剂例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮，以及任选的崩解剂例如淀粉、琼脂和海藻酸或其钠盐，沸点混合物(boilingmixture)，吸湿剂，着色剂、调味剂和/或甜味剂。
活性成分的剂量可以根据多种因素而改变，所述因素包括患者的状况，例如疾病严重程度、性别、体重等，给药途径，医生的处方等。本领域技术人员可以容易地确定本发明化合物的治疗有效剂量。例如，对于治疗真菌感染的哺乳动物包括人来说，本发明的化合物可以1毫克/公斤/天至500毫克/公斤/天，优选为1.0毫克/公斤/天至200毫克/公斤/天的量通过口服或注射途径进行给药。
通过以下实施例可以更好的理解本发明，所述实施例用于举例说明，但是不能理解为是对本发明的限定。
实施例 实施例12-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 在0℃下，向吲唑(0.27g，2.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中缓慢加入氢化钠(0.093g，2.32mmol)，接着搅拌30分钟，然后在室温下继续搅拌30分钟。然后加入1-((2-(2，4-二氟苯基)环氧乙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.50g，2.11mmol)，接着在60℃下搅拌2小时。在0℃下加入水(1ml)结束(quench)反应。接着用乙酸乙酯(20ml)稀释，依次用饱和氯化铵溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥并通过在真空条件下蒸发来浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化从而得到标题化合物(产率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl)d 8.15(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43(m，1H)，7.35(d，2H，J＝6.2Hz)，7.09(m，1H)，6.65(m，2H)，5.95(br，1H)，5.00(d，1H，J＝14.5Hz)，4.76(d，1H，J＝14.3Hz)，4.55(d，1H)，4.52(d，1H，J＝14.5Hz)。
实施例22-(2，4-二氟苯基)-1-(2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 对实施例1中得到的粗产品进行硅胶色谱得到标题化合物(产率41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl)d 8.17(s，1H)，7.81(d，2H，J＝4.4Hz)，7.61(m，2H)，7.25(m，1H)，7.08(m，1H)，6.78(m，1H)，6.65(m，1H)，6.09(br，1H)，4.78(d，1H，J＝14.3Hz)，4.64(m，2H)，4.53(d，1H，J＝14.3Hz)。
实施例32-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 将5-硝基吲唑(3.44g，21.08mmol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，在0℃下向悬浮液中缓慢加入氢化钠(0.93g，23.19mmol)，接着搅拌30分钟，然后在室温下继续搅拌30分钟。加入1-((2-(2，4-二氟苯基)环氧乙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(5g，21.08mmol)，接着在60℃下搅拌2小时。在0℃下加入水(1ml)使反应终止。用乙酸乙酯(200ml)稀释之后，依次用饱和氯化铵溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并真空蒸发将其浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化从而得到标题化合物(产率47％)。发现此化合物的熔点为63至64℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.69(d，1H，J＝2.1Hz)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.1Hz，2.2Hz)，7.74(m，2H)，7.11(m，2H)，6.77(m，1H)，6.23(s，1H)，5.70(br，-OH)，4.93(d，1H，J＝5.8Hz)，4.85(d，1H，J＝14.5Hz)，4.82(d，1H，J＝14.7Hz)，4.60(d，1H，J＝14.5Hz)。
13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)164.50，163.75，157.68，150.76，145.04，142.56，141.75，136.28，129.77，123.67，120.50，122.62，120.70，118.69，110.95，103.86，75.30，55.01。
实施例42-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 对实施例3中得到的粗产品进行硅胶色谱得到标题化合物(产率43％)。
熔点181-182℃ 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.75(d，1H，J＝2.1Hz)，8.57(s，1H)，8.24(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝7.3Hz，2.1Hz)，7.70(s，1H)，7.56(d，1H，J＝9.5Hz)，7.10(m，2H)，6.72(m，1H)，6.44(s，1H)，6.17(br，-OH)，4.94(d，1H，J＝14.0Hz)，4.80(d，1H，J＝20.0Hz)，4.76(d，1H，J＝20.5Hz)，4.51(d，1H，J＝14.4Hz)。
13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)164.50，160.36，157.57，150.81，148.52，145.16，141.91，130.90，129.73，123.36，120.52，119.66，117.96，111.01，103.97，74.09，59.43，54.97。
实施例52-(2，4-二氟苯基)-1-(6-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 用与实施例3中相同的方法制备标题化合物，所不同的是用6-硝基-1H-吲唑代替5-硝基吲唑。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.44(s，1H)，8.43(s，2H)，7.97(d，1H，J＝1.5Hz)，7.79(d，1H，J＝7.3Hz)，7.76(s，1H)，7.43(m，1H)，6.73(m，2H)，5.58(br，1H)，4.96(t，2H)，4.74(d，1H，J＝14.7Hz)，4.47(d，1H，J＝14.3Hz)。
实施例6(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 向2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(3.57g，8.92mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入5％的钯炭(palladiumcharcoal)(Pd/C)(0.35g)和氢气，接着搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应溶液。通过真空蒸发浓缩滤液从而制备标题化合物(产率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.15(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，1H)，6.83(m，2H)，6.67(m，2H)，5.90(br，-OH)，4.92(d，1H，J＝14.5Hz)，4.73(d，1H，J＝14.3Hz)，4.53(d，1H，J＝14.3Hz)，4.45(d，1H，J＝14.5Hz)。
实施例7(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 除了使用2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇以外，进行与实施例6中相同的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.27(m，2H)，6.92(m，2H)，6.84(m，1H)，6.69(m，1H)，4.95(d，2H)，4.63(m，2H)。
实施例8(6-氨基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 除了2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇以外，进行与实施例6中相同的步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.07(s，2H)，6.67(s，2H)，7.23(m，2H)，6.65(m，2H)，6.43(m，1H)，6.18(br，1H)，4.67(d，2H，J＝14.3Hz)，4.39(m，2H)。
实施例91-(5-(苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇 在0℃下，向(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(0.065g，0.17mmol)的乙腈(1ml)溶液中缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(0.033ml，0.19mmol)，在相同条件下将溶液搅拌30分钟。向溶液中加入苄基氯(0.024g，0.19mmol)，然后将其在室温下搅拌2小时并使用真空蒸发进行浓缩。粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，从而得到标题化合物(产率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，1H)，7.35(m，8H)，7.03(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(s，1H)，5.95(br，-OH)，4.96(d，1H，J＝14.4Hz)，4.78(d，1H，J＝14.3Hz)，4.66(s，1H)，4.57(d，1H，J＝14.4Hz)，4.51(d，1H，J＝14.6Hz)，4.36(s，1H)。
实施例10至39
进行与实施例9类似的步骤以合成由以上化学式所表示的化合物，其中Het部分列于下表1中。
表1
实施例401-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇 参照文献(J.Med.Chem.Boehm等，2000，43(14)，2664-2674)，通过以下三个步骤合成标题化合物。
步骤1)合成3-甲基-1H-吲唑-4-醇 向2，6-二羟基苯乙酮(0.50g，3.31mmol)的乙二醇(7ml)溶液中缓慢加入水合肼(3.3g，6.59mmol)的乙二醇(2ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌20分钟，并在160℃下继续搅拌2小时。冷却至室温并用蒸馏水(20ml)稀释之后，加入乙酸(0.25ml)将溶液的pH调节至6。用乙酸乙酯将得到的混合物萃取四次，用5％的亚硫酸钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并使用真空蒸发进行浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到0.37g 3-甲基-1H-吲唑-4-醇(产率68％)。
步骤2)合成4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-1H-吲唑 在0℃下，向3-甲基-1H-吲唑-4-醇(0.13g，0.90mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入咪唑(0.31g，4.52mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.16g，1.04mmol)。接着在室温下搅拌12小时并加入蒸馏水(10ml)，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，用蒸馏水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并使用真空蒸发进行浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到0.21g 4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-1H-吲唑(产率89％)。
步骤3)合成1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇 在0℃下，向4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-1H-吲唑(0.13g，0.49mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)的悬浮液中缓慢加入氢化钠(0.18g，0.44mmol)，接着在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下继续搅拌30分钟。加入1-((2-(2，4-二氟苯基)环氧丙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.99g，0.85mmol)并在60℃下搅拌2小时，然后在0℃下用水(1ml)将反应终止。反应溶液用乙酸乙酯(5ml)稀释，并依次使用饱和氯化铵溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥，并使用真空蒸发进行浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物(产率45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.72(br，1H)，8.20(s，1H)，7.81(s，1H)，7.41(m，1H)，7.02(m，1H)，6.66(m，3H)，6.27(d，1H，J＝7.5Hz)，6.21(br，1H)，4.74(q，2H)，4.43(q，2H)，2.64(s，3H)。
实施例41至43
除了使用实施例40中制备的1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-3-甲基-1H-吲唑-4-醇以外，使用与实施例9中相同的步骤合成以上化学式所表示的化合物，其Het部分列于下表2中。
表2
实施例44(E)-3-(4-溴苯基)-N-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)丙烯酰胺 向(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸(0.034g，0.15mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.023g，0.17mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.032g，0.17mmol)。然后在0℃下缓慢加入三乙胺(0.045ml，0.32mmol)，接着搅拌反应混合物30分钟。加入(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(0.057g，0.15mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.004g，0.03mmol)，在室温下搅拌2小时并在真空条件下通过蒸发进行浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.83(s，1H)，7.82(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.5Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(m，3H)，7.30(m，1H)，6.68(m，2H)，6.55(d，1H，J＝15.5Hz)，5.84(br，1H)，4.92(d，1H，J＝14.6Hz)，4.76(d，1H，J＝14.4Hz)，4.52(m，2H)。
实施例45(2S)-2-氨基-N-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯丙酰胺 以与实施例44类似的方法制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.23(s，1H)，8.15(s，2H)，8.11(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58(d，1H)，7.24～7.15(m，6H)，6.63(m，2H)，4.30(d，2H)，4.05(d，2H)，3.95(t，1H)，3.28(d，2H)。
实施例462-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺 在0℃下向(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(0.1g，0.27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中缓慢加入碳酸钾(0.037g，0.27mmol)，接着搅拌30分钟。向溶液中加入2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(0.065g，0.27mmol)，然后在室温下搅拌20小时，并在真空条件下通过蒸发浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物(产率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.21(m，2H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(m，1H)，7.04(m，4H)，6.93(m，1H)，6.69(m，2H)，4.95(d，1H，J＝14.5Hz)，4.75(d，1H，J＝14.3Hz)，4.52(m，2H)，4.03(s，2H)，2.08(s，6H)。
实施例472-(3-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)-2-氧代丙基)-4，5，6，7四氢苯并[b]噻吩-3-腈 使用与实施例46类似的步骤得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.17(s，1H)，7.81(m，2H)，7.43(m，1H)，7.28(m，2H)，6.92(m，1H)，6.70(m，2H)，4.90(d，1H，J＝14.5Hz)，4.76(d，1H，J＝14.3Hz)，4.50(m，4H)，4.22(s，2H)，4.03(s，2H)，2.57(m，4H)，1.86(m，4H)。
实施例482-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮 使用与实施例46类似的步骤得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.14(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41(m，1H)，7.30(m，2H)，7.20(d，1H)，6.93(d，3H)，6.88(dd，1H)，6.66(m，2H)，6.59(d，1H)，5.98(br，1H)，4.90(d，1H，J＝14.5Hz)，4.72(d，1H，J＝14.3Hz)，4.48(m，2H)，3.91(s，2H)，3.74(m，8H)。
实施例492-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基氨基)乙酸甲酯 使用与实施例46类似的步骤得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.22(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(m，1H)，7.26(s，2H)，6.92(d，1H)，6.70(m，2H)，4.91(d，1H，J＝14.3Hz)，4.75(d，1H，J＝14.3Hz)，4.51(m，2H)，3.93(s，2H)，3.78(s，3H)。
实施例50(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 向吲唑(0.059g，0.5mmol)，1-(((2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(0.105g，0.416mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(2.5ml)悬浮液中加入无水碳酸钾(0.069g，0.5mmol)，接着在微波辐射的条件下于180℃下搅拌5分钟。然后，在0℃下加入水(0.5ml)终止反应。反应溶液用乙酸乙酯(10ml)稀释并依次用饱和氯化铵溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物(产率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.8(d，1H)，7.69(d，1H)，7.59(s，1H)，7.55(m，2H)，7.22(m，1H)，6.81(m，2H)，6.05(br，1H)，5.43(q，1H)，4.75(d，1H)，3.55(d，1H)，1.37(d，3H)。
实施例51至65
使用与实施例50类似的步骤合成以上化学式的化合物，其中Het列于下表3中。
表3
实施例66(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 参照文献(J.Med.Chem.1994，37(17)，2721-2734)进行下述两步以合成标题化合物。
步骤1)合成4-氟-3-甲基-1H-吲唑 将2’，6’-二氟苯乙酮(0.468g，3mmol)溶于无水肼(2ml)中，接着在微波照射的条件下于150℃下搅拌5分钟。在0℃下加入水(0.5ml)以终止反应。然后用乙酸乙酯(10ml)稀释反应溶液，并水洗。有机层通过无水硫酸镁干燥，并使用真空蒸发进行浓缩。剩余物在二氯甲烷中重结晶从而得到标题化合物(产率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.37～7.32(m，2H)，6.91(m，1H)，2.79(s，3H)。
步骤2)合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 使用与实施例50类似的方法，由步骤1)中得到的4-氟-3-甲基-1H-吲唑制备标题化合物(产率40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.29(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(m，1H)，7.38(m，1H)，7.24(m，1H)，6.82(m，3H)，5.30(m，1H)，4.80(d，1H，J＝14.1Hz)，3.75(d，1H，J＝14.2Hz)，2.75(s，3H)，1.35(d，3H)。
实施例67(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 用硅胶色谱法纯化实施例66的粗产物从而得到标题化合物(产率41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.31(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48(m，2H)，7.24(m，1H)，6.82(m，3H)，5.98(br，1H)，5.30(m，1H)，4.80(d，1H)，3.76(d，1H)，2.75(s，3H)，1.31(d，3H)。
实施例68至105
使用与实施例66类似的方法合成以上化学式所表示的化合物，其中Het列于下表4中。
表4
实施例106(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 参照文献(Synthesis，1999，4，588～592)和实施例66，进行以下三个步骤合成标题化合物。
步骤1)合成1-(2-羟基-5-硝基苯基)乙酮 将4-硝基苯酚(1.61g，11.6mmol)溶于二氯乙烷(10ml)中，将氯化铝(2.31g，17.3mmol)分三部分缓慢加入。加入乙酰氯(0.818ml，11.51mmol)然后在50℃下搅拌2小时。在0℃下加入冰水(10ml)和2N盐酸溶液(10ml)以终止反应。反应混合物用二氯甲烷(10ml)萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥并使用真空蒸发进行浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物(产率78％)。
步骤2)合成3-甲基-5-硝基-1H-吲唑 将1-(2-羟基-5-硝基苯基)乙酮(0.54g，3mmol)的无水肼(2ml)溶液用微波辐射，同时在150℃下搅拌5分钟。在0℃下加入水(0.5ml)以终止反应。反应溶液用乙酸乙酯(10ml)稀释并水洗。有机层通过无水硫酸镁干燥并使用真空蒸发进行浓缩。剩余物在二氯甲烷中重结晶从而产生标题化合物(产率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.78(s，1H)，8.27(m，1H)，7.86(m，1H)，2.79(s，3H)。
步骤3)合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 使用与实施例50类似的步骤，由步骤2)中得到的3-甲基-5-硝基-1H-吲唑制备标题化合物(产率40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.12(s，1H)，7.79(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.74(br，1H)，5.43(q，1H)，4.88(d，1H，J＝14.2Hz)，3.76(d，1H，J＝14.2Hz)，2.81(s，3H)，1.49(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例107(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-2H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 用硅胶色谱法纯化实施例106的粗产物从而得到标题化合物(产率45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.33(s，1H)，8.01(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.74(br，1H)，5.43(q，1H)，4.98(d，1H，J＝14.2Hz)，3.76(d，1H，J＝14.2Hz)，2.82(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例108(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，进行与实施例6相同的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，6.05(br，1H，-OH)，5.37(q，1H)，4.76(d，1H，J＝15.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.2Hz)，2.89(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例109(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-2H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，进行与实施例6相同的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，6.02(br，1H，-OH)，5.38(q，1H)，4.68(d，1H，J＝14.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.2Hz)，2.91(s，3H)，1.55(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例110(2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 参照文献(Syn.Comm.27(12)，1997，2181～2191)，按照如下方式合成。
在氮气气氛中，将氯化铜(II)(0.524g，3.9mmol)和亚硝酸叔丁基酯(0.57ml，4.8mmol)加入乙腈(10ml)中并加热至65℃。在10分钟内向其中缓慢加入(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的乙腈(8ml)溶液。搅拌1小时后，在0℃下加入6N HCl溶液(30ml)以终止反应。反应混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取三次并用水(30ml)洗涤三次。有机层通过无水硫酸镁干燥并通过真空干燥进行浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物(产率53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.62(s，1H)，7.95(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(m，2H)，7.23(s，1H)，6.84(m，2H)，6.13(s，1H)，5.35(q，1H)，4.79(d，1H，J＝14.2Hz)，3.78(d，1H，J＝14.2Hz)，2.63(s，3H)，1.39(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例111至233
按照与实施例106至110类似的步骤合成以上化学式所表示的化合物，其中Het列于下表5中。
表5
实施例234(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用5-硝基吲唑以外，进行与实施例50中相同的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.79(s，1H)，8.36(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.74(br，1H)，5.43(q，1H)，4.88(d，1H，J＝14.2Hz)，3.76(d，1H，J＝14.2Hz)，1.49(d，3H，J＝7.0Hz)。
实施例235(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 用硅胶色谱法纯化实施例234的粗产物从而得到标题化合物(产率43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.81(s，1H)，8.36(m，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，3H)，6.83(m，2H)，5.92(br，1H)，5.43(q，1H)，4.88(d，1H，J＝14.2Hz)，3.68(d，1H，J＝14.2Hz)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例236(2R，3R)-3-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，进行与实施例6中相同的步骤制备标题化合物。(产率90％) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.83(m，2H)，6.05(br，1H，-OH)，5.37(q，1H)，4.76(d，1H，J＝15.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.2Hz)，1.38(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例237(2R，3R)-3-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，进行与实施例6中相同的步骤制备标题化合物。(产率87％) 1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，6.83(m，2H)，6.06(br，1H，-OH)，5.36(q，1H)，4.76(d，1H)，3.58(d，1H)，1.35(d，3H，J＝6.9Hz)。
实施例238(2R，3R)-3-(5-(苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用(2R，3R)-3-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，进行与实施例9中相同的步骤制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 7.89(d，2H)，7.55(m，1H)，7.36(m，8H)，6.94(s，1H)，6.80(m，2H)，6.09(br，1H，-OH)，5.32(q，1H)，4.74(d，1H)，4.69(s，2H)，3.54(d，1H，J＝14.2Hz)，1.33(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例239至314
按照与实施例238类似的方法合成以上化学式的化合物，其中Het列于下表6中。
表6
实施例315(2R，3R)-3-(5-((4-氯苄基)(乙基)氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 向实施例244中制备的(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.043g，0.08mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.015ml，0.08mmol)，接着搅拌30分钟。向反应溶液中加入溴乙烷(0.019ml，0.17mmol)之后，在80℃下继续搅拌18小时。反应产物用乙酸乙酯(10ml)稀释并依次用饱和氯化铵溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥并使用真空蒸发进行浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.56(m，2H)，7.41(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，1H)，6.82(m，4H)，6.11(br，1H，-OH)，4.74(d，1H，J＝14.2Hz)，4.38(s，2H)，3.54(d，1H，J＝14.2Hz)，3.39(q，2H)，1.35(d，3H，J＝6.8Hz)，1.13(t，3H)。
实施例316至346
按照与实施例315类似的步骤合成以上化学式的化合物，其中Het列于下表7中。
表7
实施例3474-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 向(2R，3R)-3-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.419g，1.09mmol)和4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(0.22g，1.09mmol)的无水乙醇(2ml)溶液中加入异丙氧基钛(IV)(0.358ml，1.20mmol)，溶液在室温下搅拌2小时。向溶液中加入硼氢化氰钠(sodiumcyanotrihydridoborate)(0.137g，2.18mmol)，然后在室温下搅拌18小时。通过加入10％氢氧化钠溶液(2ml)终止反应，然后用二氯甲烷(20ml)进行萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥并在真空下蒸发将其浓缩。粗产物用硅胶色谱法进行纯化从而得到标题化合物(产率52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55(m，5H)，6.82(m，2H)，6.00(br，1H)，5.37(q，1H)，4.72(d，1H)，4.08(m，2H)，3.59(d，1H)，3.29(m，1H)，2.31(m，2H)，2.2(m，2H)，1.82(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(d，3H)。
实施例348至367
进行与实施例347类似的步骤合成以上化学式的化合物，其中Het列于下表8中。
表8
实施例368(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 除了使用实施例108中得到的(2R，3R)-3-(5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇以外，进行与实施例9中相同的步骤合成标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d 8.13(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，7.25(m，4H)，6.82(m，2H)，5.36(m，1H)，4.79(d，1H)，4.05(s，2H)，3.57(d，1H)，2.69(s，3H)，1.39(d，3H)。
实施例369至397
进行与实施例368类似的步骤合成以上化学式的化合物，其中Het列于下表9中。
表9
实施例398(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐 将实施例245中得到的(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.2g)溶于乙醚(2ml)和乙酸乙酯(0.2ml)的混合物中，在0℃下向溶液中注入氯化氢气体5至10秒钟。接着加入乙醚(10ml)，反应溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将产物过滤并真空干燥从而得到标题化合物(产率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d 7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53(m，2H)，7.43(d，1H，J＝9.0Hz)，7.32(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.88(br，1H)，6.80(m，2H)，6.06(br，1H，-OH)，5.34(q，1H)，4.74(d，1H，J＝15.2Hz)，3.54(d，1H，J＝14.2Hz)，1.36(d，3H，J＝6.8Hz)。
制剂实施例1片剂 将实施例245中制备的(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(50mg)和硬脂酸镁(20mg)用可溶性淀粉(35mg)造粒。然后将颗粒干燥并使用机械振荡器和混合器将其与乳糖(65mg)和玉米淀粉(30mg)混合30分钟。将混合物压制成片剂。
制剂实施例2液体 将实施例398中得到的(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐(1g)和氯化钠(9g)的盐水(1000ml)溶液进行灭菌并过滤，将滤液装入用于静脉注射的50ml小瓶。
测试实施例1抗真菌活性试验 将待测试的真菌菌株接种至沙氏(Sabouraud)葡萄糖琼脂、YM琼脂和马铃薯葡萄糖琼脂上，在35℃下培养两至三天。将从培养的菌株中选择出的酵母菌单独的单一菌落悬浮于5ml 0.85％无菌盐水中，接着将其在530nm处的吸光度调节至0.108。将悬浮液依次以1∶50和1∶20的比例在RPMI 1640培养基中连续地稀释，以制备细胞计数范围为1.0×103至5.0×103CFU/ml的液体接种体(inocula)。对于丝状真菌，将它们的孢子悬浮于0.85％的无菌盐水中，并用无菌盐水将悬浮液在530nm处的光透射率修正至80至82％。用RPMI 1640培养基进行1∶50的稀释从而制备细胞计数范围为0.4×102至5.0×104CFU/ml的液体接种体。
通过将本发明的化合物在RPMI 1640培养基中稀释至从0.0625至32μg/ml的连续浓度而制备抗真菌样品。作为载体(vehicle)，DMSO以1体积％的最终浓度包含于抗真菌样品中。将0.1ml的每种连续稀释液加入到等体积的每种真菌接种体中。
在所提供的浓度下，用肉眼观察真菌，观察24小时后除了新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)以外的所有酵母菌的生长情况，及48小时后丝状真菌的生长情况，并使用生长指示剂alamarBlue测定相对于阴性对照90％的真菌被抑制的化合物浓度。
对于每个测试组，所有测试都进行两次，结果列于下表10中。
表10 抗菌活性的体外测试(MIC90μg/ml) 测试实施例2体内抗菌活性试验 对本发明的实施例中合成的唑类化合物进行体内抗真菌活性试验。在旋转振荡器(200rpm，26℃)上将白色念珠菌(ATCC 36082)在YM肉汤中培养约12小时以达到2.5×107CFU/ml的浓度，并用其以0.2ml/头的剂量通过尾静脉感染ICR小鼠。以20mg/kg的剂量用所述唑类化合物的25％β-羟丙基甲基纤维素基混悬剂或溶液剂对各组每组10只感染的ICR小鼠进行口服给药，监测小鼠的状况和体重，并最终进行尸体解剖。对于阴性对照仅使用载体，而向阳性对照给药氟康唑。在开始给药的当天用真菌制备物对小鼠接种一次。将所研究的测试物质和阳性对照物质通过口服向接种的小鼠给药，在从第0天至第6天的七天中每天给药一次，其中第一次口服给药是在真菌接种(第0天)后五小时进行的。计算感染小鼠的存活时间周期。
对于每一个试验组，将在接种后经历真菌感染存活21天的小鼠的数量用存活％表示，结果示于下表11中。阴性对照小鼠在真菌感染后8天全部死亡，而用化合物50进行给药的组的小鼠在真菌感染后18天全部死亡。
表11体内抗菌活性试验(21天时的存活％) 测试实施例3在人类肝细胞中的细胞毒性试验 在人类肝细胞中对本发明的实施例中合成的唑类化合物进行体外细胞毒性试验。将HepG2细胞等分在96孔板上，每孔计数为5×104个细胞，在37℃下将其在5％CO2孵化器中培养1天。用包含所研究化合物的新鲜培养基替换每孔中的培养基，接着在孵化器中培养过夜。在每孔中加入100μl的100μg/ml中性红溶液之后，将细胞在孵化器中染色3小时并在包含1％CaCl2的1％甲醛中进行固色(fix)。在1％冰醋酸加50％乙醇中将细胞脱色，然后测定在540nm处的吸光度。细胞毒性以相对于对照的光密度百分数表示，所述对照未用所述化合物处理。对于每组，所有测试都进行三次，结果在下表12中给出。
表12 测试实施例4急性细胞毒性试验 从使用本发明化合物50、60、234、245和310在含水的25％β-羟丙基甲基纤维素基或聚乙二醇400的混悬剂的急性细胞毒性试验中，以1000mg/kg的剂量口服给药两星期，没有观察到小鼠患有中毒综合症，包括生存状态和脏器的剧烈变化。
工业实用性 如以上所描述，由于化学式1表示的三唑衍生物或其药学上可接受的盐对广谱的真菌具有优秀的抑制活性，并且除了对身体安全之外，与常规药物相比还显示出对真菌感染具有高得多的疗效以及低得多的肝脏毒性，因此其作为抗真菌剂的活性成分是非常有效的，对于口服来说，允许使用高剂量。
权利要求
1.由以下化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
(化学式1)
其中，
Ar是被至少一个卤素或C1-C4卤代烷基取代的苯基；
R1是氢、一个或两个氟原子、或C1-C3低级烷基；
R2是氢、卤素、C1-C3低级烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-C(＝N4)NHR3或-C(＝NR4)OR3；
A是苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其可以是非稠合的或与苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合，其中不具有或具有至少一个取代基X，X是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、羟甲基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环；
R3是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、苄氧基、苯基或羟甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合至苯环上的双环；
R4是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定义的相同的芳基C1-C4烷基；
R5是氢、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2；
R6是C1-C4烷基；
R7是D或L型的α-或β-氨基酸残基，选自20种氨基酸残基；
z是0、1或2；并且
点线(...)代表双键，其中吡唑环中1或2位的氮原子键合至被三唑环、Ar和R1取代的丙醇上。
2.如权利要求1中所定义的化合物、异构体或药学上可接受的盐，其中，
Ar是被两个或更多个卤素或C1-C4卤代烷基取代的苯基；
R1是氢、一个或两个氟原子或C1-C3低级烷基；
R2是氢、卤素、C1-C3低级烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、-NR3R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3；
A是苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，其可以是非稠合的或与苯环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合，其中不具有或具有至少一个取代基X，X是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、苄氧基、-NR3R4、-NR3COR4、-NR3SO2R4、-CONR3R4、-CH2-OCO-R3、-CO-R3、-COOR3、-SOzR3、-C(＝NR4)NHR3、-C(＝NR4)OR3或包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环；
R3是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环、-CH2COR4、-CH2CONR4或芳基C1-C4烷基，所述芳基部分是未取代的或被至少一个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、苄氧基、苯基或羟甲基取代的苯基，或者所述芳基是包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合至苯环上的双环；
R4是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-COR3、-COCF3、-CHR7NHR3R4、-CHR7COR3、或如R3中定义的相同的芳基C1-C4烷基；
R5是氢、-CONH2、-COCH3、-CN、-SO2NHR3、-SO2R3、-OR3、-OCOR3或-(C1-4烷基)-NH2；
R6是C1-C4烷基；
R7是D或L型的α-或β-氨基酸残基，选自20种氨基酸残基；
z是1或2；并且
点线(...)代表双键，其中吡唑环中1或2位的氮原子键合至被三唑环、Ar和R1取代的丙醇上。
3.如权利要求1中所定义的化合物，其中所述化合物选自
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-1-基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(1)、
1-(5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-氟-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-氯-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-溴-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-硝基-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(联苯-4-基-甲基-氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(4-苄氧基-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2，4-二氯-苄基氨基)-1H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2-氯苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2-氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-2-(三氟甲基)苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇、
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-(2-(三氟甲基)苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、
4-((2-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-2H-吲唑-5-基氨基)甲基)苄腈、
2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇、
1-(5-2，4-二氟苄基氨基)-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2，6-二氟苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇、
1-(5-(2，6-二氯苄基氨基)-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)丙-2-醇、
叔丁基-4-(1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸酯、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(3R)-3-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
1-((2R)-3-(2，4-三唑)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-1H-吲唑-5-腈、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-3-苯基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吲唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5，6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(6-氯-5-氟-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-乙基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-乙基-2H-吲唑-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3，5-二氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3，5-二氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-氯-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-1H-吲唑-5-腈、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-氟-2H-吲唑-5-腈、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-溴-3-甲基-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-腈、
1-((2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-基)-3-甲基-2H-吲唑-5-腈、
(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-3-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(5-(4-氯苄基氨基)-3-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氟-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-1H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇、和
(2R，3R)-3-(3-氨基-5-氯-2H-吲唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，或其药学上可接受的盐。
4.制备以下化学式1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的方法，所述方法通过在碱的存在下将以下化学式2的化合物与以下化学式3的化合物进行反应实现
(化学式1)
(化学式2)
(化学式3)
其中，Ar、R1、R2和A分别如权利要求1中所定义。
5.如权利要求4所定义的方法，其中所述碱是选自氢化钠、碳酸钾和甲醇钠的无机碱，或选自三乙胺和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯的有机碱。
6.制备以下化学式1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的方法，所述方法通过将以下化学式4的化合物与以下化学式5的化合物进行反应实现
(化学式1)
(化学式4)
(化学式5)
7.抗真菌药物组合物，其包含权利要求1至3之一的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了抗真菌三唑衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及包含它们的药物组合物。
文档编号C07D403/06GK101213191SQ200680019063
公开日2008年7月2日 申请日期2006年3月30日 优先权日2005年3月30日
发明者朴埈爽, 刘景雅, 郑一宁 申请人:(株)大熊制药