肠溶片的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及肠溶片。
【背景技术】
[0002] 医药品的药效成分中，有些成分在酸性条件下不稳定，因而口服通常的制剂时，会 被胃酸分解等而不显示充分的药效。
[0003] 另一方面，对于溃疡性大肠炎、克罗恩病等炎症性肠病的治疗药，希望药效成分在 作为患部的肠道内从制剂释放出来。作为配合了这样的药效成分的医药品制剂，有肠溶片 等肠溶性制剂。
[0004]例如，作为炎症性肠病的治疗药的5-氨基水杨酸（美沙拉嗪）、柳氮磺胺吡啶以肠 溶性制剂、灌肠剂、栓剂等制剂形式销售，被广泛使用。这样的制剂中，肠溶片在口服的服用 性、携带性、品质管理等方面优异而被广泛使用。作为上述肠溶片，市场上有用溶出试验第 2液（pH值6. 8)溶解的一般性肠溶性包衣片和pH值为7以上时溶解的肠溶性包衣片。其 中，pH值为7以上时溶解的肠溶性包衣片在到达作为患部的下消化道（回肠末端~大肠） 后，释放药效成分，因而对大肠的疾病特别有用。
[0005] 另外，具有胃粘膜保护作用、细胞保护作用的聚普瑞锌一直用作胃溃疡、十二指肠 溃疡的治疗剂，但最近研究了将其以灌肠剂的形式用于溃疡性大肠炎、直肠粘膜损伤（非 专利文献1~4)。聚普瑞锌的灌肠疗法中，内窥镜观察到的有效改善的部位是灌肠剂到达 的范围，而现有的口服制剂难以到达大肠的下部。因此，聚普瑞锌对溃疡性大肠炎、直肠粘 膜损伤的治疗中，从服药依从性上来讲，需要一种能可靠地到达大肠而充分作用于患部的 大型的肠溶性包衣制剂。
[0006]另外，作为其它的与肠溶性包衣制剂相关的技术，报告了肠溶性包衣和pH依赖型 溶解包衣的双层肠溶性包衣技术（专利文献1和2)。
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献1:日本特表2001-502333号公报
[0010] 专利文献2:日本特表2005-510539号公报
[0011] 非专利文献
[0012] 非专利文献 1 :http://informahealthcare.com/doi/abs/10. 3109/00365521. 20 13.863963
[0013]非专利文献 2 :http://ir.jikei.ac.jp/bitstream/10328/7851/l/KKN2011-89. pdf
[0014]非专利文献 3:TheJournalofJASTRO21(3/4):149-1542009
[0015]非专利文献 4:http://kaken.nii.ac.jp/pdf/2011/seika/C-19/34519/21591622seika.pdf
【发明内容】
[0016] 例如，5-氨基水杨酸制剂的情况下，含有400mg的5-氨基水杨酸的肠溶片1次需 要服用3片，因而期待一种1次服用1片即可的片剂。但是，想要制造出为含有大量药效 成分的大型片剂且具有耐冲击性的肠溶片时，需要增厚被膜，此时，存在药物释放延迟的问 题。另一方面，如果使被膜变薄或者减少赋形剂的量则存在得不到充分的耐酸性，并且耐冲 击性下降这样的问题。
[0017]因此，本发明的课题在于提供一种含有大量的药效成分且在不增厚肠溶性被膜的 情况下具有充分的耐冲击性的肠溶片。
[0018] 因此，本发明人对配合了大量的有效成分的肠溶片的肠溶性能和耐冲击性与被膜 组成的关系进行了各种研究，结果得知如果像专利文献1和2那样使肠溶性被膜为2层则 在包衣操作时很多片剂破损，如果为了提高耐冲击性而使被膜层为3层则工序操作变得繁 琐，工序时间增多，因此从技术或者成本方面上来看，将本技术直接用于大型的片剂在工业 上是困难的。另外，需要对各肠溶性被膜分别进行适当地工序管理，难以控制肠溶性。因 此，经过进一步深入研究，结果发现通过形成水溶性高分子被膜和肠溶性被膜这样的2层 包衣，并使水溶性高分子被膜为内部被膜，且将这些被膜的合计量和被膜量调整成一定的 范围，能够兼得在下消化道稳定释放的特性和耐冲击性，从而完成了本发明。
[0019] BP，本发明提供以下的〔1〕~〔10〕。
[0020] 〔1〕一种肠溶片，其特征在于，具有（A)含有药效成分的重量为lOOOmg以上的素 片、位于该素片的表面的（B)含有水溶性高分子的被膜、和位于该含有水溶性高分子的被 膜的表面的（C)pH值为7以上时溶解的肠溶性被膜，被膜（B)与被膜（C)的合计量为10~ 18mg/cm2,被膜（B)为 6 ~12mg/cm2,被膜（C)为 3 ~6mg/cm2。
[0021] 〔2〕根据〔1〕所述的肠溶片，其中，素片（A)的重量为1000~1500mg。
[0022] 〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的肠溶片，其中，药效成分的含量为700~1300mg。
[0023] 〔4〕根据〔1〕~〔3〕中任一项所述的肠溶片，其中，水溶性高分子为选自水溶性纤 维素醚中的1种或2种以上。
[0024] 〔5〕根据〔1〕~⑷中任一项所述的肠溶片，其中，pH值为7以上时溶解的肠溶性 被膜是由选自甲基丙烯酸共聚物中的1种或2种以上的高分子形成的被膜。
[0025] 〔6〕根据〔1〕~〔5〕中任一项所述的肠溶片，其中，肠溶片的总重量为1200~ 1600mg〇
[0026] 〔7〕根据〔1〕~〔6〕中任一项所述的肠溶片，其中，药效成分为大肠疾病治疗剂。
[0027] 〔8〕根据〔1〕~〔6〕中任一项所述的肠溶片，其中，药效成分为炎症性肠病治疗剂。
[0028] 〔9〕根据〔1〕~〔6〕中任一项所述的肠溶片，其中，药效成分为5-氨基水杨酸。
[0029] 〔10〕根据〔1〕~〔9〕中任一项所述的肠溶片，其中，被膜（B)与被膜（C)的质量比 (B/C)为 1. 0 ~2. 5〇
[0030] 本发明的肠溶片尽管在1片中含有大量的药效成分，但仍具有良好的消化道下部 释放特性，且耐冲击性优异，以往需要1次服用多片的制剂现在1次服用1片就能够进行治 疗。
【附图说明】
[0031] 图1是表示包衣片的落下试验结果（高度60cm)的图。
[0032] 图2是表示外侧包衣量与肠液（pH7. 2)溶出试验中的制剂的滞后时间的图。
【具体实施方式】
[0033] 本发明的肠溶片的特征在于，具有（A)含有药效成分的重量为lOOOmg以上的素 片、位于该素片的表面的（B)含有水溶性高分子的被膜、和位于该含有水溶性高分子的被 膜的表面的（C)pH值为7以上时溶解的肠溶性被膜，被膜（B)与被膜（C)的合计量为10~ 18mg/cm2,被膜（B)为 6 ~12mg/cm2,被膜（C)为 3 ~6mg/cm2。
[0034] 本发明的肠溶片中的素片（A)是含有药效成分的重量为lOOOmg以上的素片。作 为药效成分，可举出非留体类抗炎剂、溃疡治疗剂、抗菌剂、肽、蛋白质、留体等适合在肠道 释放的药物，特别优选在下消化道（回肠末端~大肠）释放的药物。即，优选炎症性肠病治 疗剂、大肠癌治疗剂等。其中，作为适合作用于大肠的药物，可举出5-氨基水杨酸（美沙拉 嗪）、柳氮磺胺吡啶、泼尼松龙、倍他米松、聚普瑞锌，其中更优选5-氨基水杨酸。5-氨基水 杨酸用作溃疡性大肠炎、克罗恩病等炎症性肠病治疗药。
[0035] 素片（A)的重量优选为lOOOmg以上，从服用性、携带性的方面考虑，更优选为 1000~1500mg，进一步优选为1200~1500mg。另外，从服用性、耐冲击性、携带性、用法的 方面考虑，素片（A)中的药效成分的含量优选为700mg以上，更优选为900~1300mg，进一 步优选为1000~1300mg。
[0036] 素片（A)中除药效成分以外还可以配合通常的片剂中配合的赋形剂、崩解剂、润 滑剂、粘合剂、流动剂、矫味剂、矫臭剂、增塑剂等。这些添加剂的合计含量在素片（A)中优 选为100~600mg，更优选为150~400mg，进一步优选为200~400mg。作为赋形剂，可举 出乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇等糖类、淀粉、部分糊化淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、硫酸妈、碳 酸氢钠等。优选乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素，更优选结晶纤维素。作为崩解剂，可举出淀 粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交 联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙、碳酸氢钠、淀粉羟基乙酸钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基 纤维素等。优选交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基 纤维素，更优选淀粉羟基乙酸钠。作为润滑剂，可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化植物 油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠等。优选硬脂酸钙、滑石，更优选硬脂酸镁。作为粘合剂，可举 出淀粉、阿拉伯胶、明胶、海藻酸