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[0080] 另一方面，为根据消化道的pH值变化控制在消化道内的药物释放部位的pH值依 赖型的释放调节制剂时，要求其在到达作为靶标的消化道部位的pH值区域后，被膜立即迅 速溶解而释放出药物。将制剂在pH值为7. 2的稀Mcllvine缓冲液中的溶出试验中的滞后 时间（溶出所需时间）示于图2。确认了制剂的滞后时间很大程度上依赖于甲基丙烯酸共 聚物S的量而延迟，本剂的情况下，若超过6mg/cm2则滞后时间为60分钟以上，因此认为外 侧包衣层中的甲基丙烯酸共聚物S的量优选为3~6mg/cm2。
[0081] 假定实际生产时，用滚筒容积约550L的包衣锅实施包衣，结果各层的包衣所需时 间如（表6)所示。若考虑包衣液的制备时间、喷雾后的干燥操作所需的作业，则在1天以 内结束包衣作业时，喷雾时间优选最长为6小时左右。因此，内侧包衣量的上限值以羟丙甲 纤维素计为12mg/cm2。
[0082][表6]
[0083]
[0084] *1 :以羟丙甲纤维素或甲基丙烯酸共聚物S计
[0085] 若综合上述的耐冲击性、耐酸性、肠溶性和喷雾时间考虑，可知被膜（B)(内侧包 衣（水溶性高分子））与被膜（C)(外侧包衣（pH值值为7以上时溶解的被膜））的合计量 优选为10~18mg/cm2,被膜⑶优选为6~12mg/cm2,被膜（C)优选为3~6mg/cm2。
[0086](实施例2)
[0087] 向滚筒容积约550L的包衣锅中投入参考例1中记载的素片约140kg，并喷雾（表 7)的配方的包衣液，以羟丙甲纤维素相对于素片的表面积为Smg/cm2的方式实施内侧包衣 层。
[0088][表7]
[0089]
[0090] 接着，对上述的实施了羟丙甲纤维素的内侧包衣层的片剂喷雾（表1)的配方的包 衣液，以甲基丙烯酸共聚物S相对于素片的表面积为4mg/cm2的方式实施外侧包衣层。此 时，得到的片剂的硬度（利用硬度计即PHARMATEST公司制PTB502进行测定）为约405N。 [0091] 得到的包衣片的试验结果如（表8)所示，确认了具有肠溶性制剂所要求的耐 酸性，且通过改善耐冲击性，包衣后的片剂破损即便在实际生产规模中不合格率也低于 0. 1%，为生产率优异的制剂。
[0092][表 8]
[0093] 包衣片的试验结果
[0094]
[0095] 合格品数/试验数、破损片：素片露出的片剂缺损、膜龟裂
[0096](参考例3)
[0097] 将5-氨基水杨酸（活性成分）85. 7 %和羟丙甲纤维素约2 %进行湿式造粒后，干 燥，并与结晶纤维素约9. 2%、淀粉羟基乙酸钠约3%和硬脂酸镁约0. 5%混合。用旋转压片 机将该混合物压缩成型为含有1200mg活性成分的约1400mg的片剂。形状为长径21mmX短 径10mm。素片的硬度（利用硬度计即PHARMATEST公司制PTB302进行测定）为约170N。
[0098](实施例3)
[0099] 对参考例1中记载的素片喷雾（表3)的配方的包衣液，以羟丙甲纤维素相对于素 片的表面积为6mg/cm2的方式实施内侧包衣层。
[0100] 接着，对实施了上述的羟丙甲纤维素的内侧包衣层的片剂喷雾（表9)的配方的包 衣液，以甲基丙烯酸共聚物S和L的总量相对于素片的表面积为6mg/cm2的方式实施外侧 包衣层。此时，得到的片剂的硬度（利用硬度计即PHARMATEST公司制PTB502进行测定） 为约280N~约320N。
[0101] 得到的包衣片的试验结果如（表10)所示，具有肠溶性制剂所要求的耐酸性，且显 示了耐冲击性。
[0102][表9]
[0103]
[0104][表 10]
[0105] 包衣片的试验结果
[0106]
[0107] 合格品数/试验数
[0108](实施例4)
[0109] 对参考例1中记载的素片喷雾（表11)的配方的包衣液，以聚乙烯醇?聚乙二 醇?接枝共聚物相对于素片的表面积为8mg/cm2的方式实施内侧包衣层。
[0110] [表 11]
[0111]
[0112] 接看，对买施/上述的聚乙烯醇?聚乙二醇?接枝共聚物的内侧包衣层的片刑喷 雾（表1)的配方的包衣液，以甲基丙烯酸共聚物S相对于素片的表面积为3~6mg/cm2的 方式实施外侧包衣层。此时，得到的片剂的硬度（利用硬度计即PHARMATEST公司制PTB502 进行测定）为约270N~约300N。
[0113] 得到的包衣片的试验结果如（表12)所示，具有肠溶性制剂所要求的耐酸性，且显 示了耐冲击性。
[0114][表 12]
[0115] 包衣片的试验结果
[0116] ]
[0117] 合格品数/试验数
[0118](参考例4)
[0119] 将聚普瑞锌（活性成分）60%、结晶纤维素24%、甘露醇10%、交联聚乙烯吡咯烷 酮3%和羟丙基纤维素约2%进行湿式造粒后，干燥，并与硬脂酸镁约1%混合。用旋转压片 机将该混合物压缩成型为含有700mg活性成分的约1167mg的片剂。形状为长径20. 5mmX 短径9. 5mm。素片的硬度（利用硬度计即PHARMATEST公司制PTB502进行测定）为约220N。
[0120] (实施例5)
[0121] 对参考例4中记载的素片喷雾（表3)的配方的包衣液，以羟丙甲纤维素相对于素 片的表面积为8mg/cm2的方式实施内侧包衣层。
[0122] 接着，对实施了上述的羟丙甲纤维素的内侧包衣层的片剂喷雾（表1)的配方的包 衣液，以甲基丙稀酸共聚物S相对于素片的表面积为4mg/cm2、6mg/cm2的方式实施外侧包衣 层。此时，得到的片剂的硬度（利用硬度计即PHARMATEST公司制PTB502进行测定）分别 为约 380N、约 430N。
[0123] 得到的包衣片的试验结果如（表13)所示，具有肠溶性制剂所要求的耐酸性，且显 示了耐冲击性。
[0124][表 13]
[0125] 包衣片的试验结果
[0126]
[0127]合格品数/试验数
【主权项】
1. 一种肠溶片，其特征在于，具有（A)含有药效成分的重量为1000 mg以上的素片、位于 该素片的表面的（B)含有水溶性高分子的被膜、以及位于该含有水溶性高分子的被膜的表 面的（C) pH值为7以上时溶解的肠溶性被膜，被膜（B)与被膜（C)的合计量为10~18mg/ cm2,被膜⑶为6~12mg/cm 2,被膜（C)为3~6mg/cm2。2. 根据权利要求1所述的肠溶片，其中，素片A的重量为1000~1500mg。3. 根据权利要求1或2所述的肠溶片，其中，药效成分的含量为700~1300mg。4. 根据权利要求1~3中任1项所述的肠溶片，其中，水溶性高分子是选自水溶性纤维 素醚中的1种或2种以上。5. 根据权利要求1~4中任1项所述的肠溶片，其中，pH值为7以上时溶解的肠溶性 被膜是由选自甲基丙烯酸共聚物中的1种或2种以上的高分子形成的被膜。6. 根据权利要求1~5中任1项所述的肠溶片，其中，肠溶片的总重量为1200~ 1600mg〇7. 根据权利要求1~6中任1项所述的肠溶片，其中，药效成分为大肠疾病治疗剂。8. 根据权利要求1~6中任1项所述的肠溶片，其中，药效成分为炎症性肠疾病治疗 剂。9. 根据权利要求1~6中任1项所述的肠溶片，其中，药效成分为5-氨基水杨酸。10. 根据权利要求1~9中任1项所述的肠溶片，其中，被膜B与被膜C的质量比B/C 为 I. 0 ~2. 5〇
【专利摘要】本发明提供含有大量的药效成分且在不增厚肠溶性被膜的情况下具有充分的耐冲击性的肠溶片。该肠溶片的特征在于，具有(A)含有药效成分的重量为1000mg以上的素片、位于该素片的表面的(B)含有水溶性高分子的被膜、以及位于该含有水溶性高分子的被膜的表面的(C)pH值为7以上时溶解的肠溶性被膜，被膜(B)与被膜(C)的合计量为10～18mg/cm2，被膜(B)为6～12mg/cm2，被膜(C)为3～6mg/cm2。
【IPC分类】A61K9/36, A61K47/38, A61K47/32, A61P1/04, A61K31/606, A61K45/00
【公开号】CN105025888
【申请号】CN201480009951
【发明人】龙明郎, 长田京子
【申请人】志瑞亚新药工业株式会社
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年2月21日
【公告号】CA2901166A1, WO2014129568A1