一种更昔洛韦眼用凝胶及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种更昔洛韦眼用凝胶，它由以下重量配比的成分组成：更昔洛韦0.1～0.2％、卡波姆934P 0.3～0.4％、甘露醇4～6％、氢氧化钠0.1～0.2％、新洁尔灭0.1～0.2％、注射用水余量，本发明还公开了该眼用凝胶的制备方法。本发明提供的为水性溶液型凝胶剂，完全满足眼用制剂的无菌要求，更昔洛韦原料药在制剂中的杂质更低，稳定性更好，具有较高的安全性及有效性。
【专利说明】
一种更昔洛韦眼用凝胶及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种更昔洛韦眼用凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 更昔洛韦是一种2脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。临床已 证实，更昔洛韦对巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒(HSV)所致的感染有效。更昔洛韦眼用 制剂是治疗HSK的首选药物。
[0003] 传统的眼用制剂包括滴眼液和眼膏。滴眼液存在的主要问题是生物利用度较低， 约95%的活性药物会流失，药效维持短，给药频繁，给药剂量也不易控制，并且由于夜间给 药不便，使得药理峰谷现象突出；而软膏剂、乳膏剂等半固体制剂中的基质因其透明度和折 光率的因素，易造成视野模糊，给患者用药带来不便。
[0004]眼用凝胶制剂经选用合适的赋型剂，制成透明的半固体眼用制剂，可避免以上两 种剂型的缺点。但由于凝胶剂为半固体制剂，无法过滤除菌;而因其热穿透力很低，也不宜 采用常规的热压灭菌工艺进行终端灭菌;辐照灭菌对凝胶基质的立体结构产生影响，进而 改变凝胶的黏稠度，影响凝胶的疗效。因此，现有技术很难生产出无菌水平符合要求的产 品，给眼用凝胶的临床使用带来安全隐患。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种更昔洛韦眼用凝胶，该 眼用凝胶具有适当的黏度，较高的无菌水平以及很好的质量稳定性，本发明还提供该眼用 凝胶的制备方法。
[0006] 本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
[0007] -种更昔洛韦眼用凝胶，它由以下重量配比的成分组成： 更昔洛韦 0.1~0.2%
[0008] 卡波姆 9·Ρ 0,3~0.4% 甘露醇 4-6% 氢氧化钠 0.1~0.2%
[0009] 新洁尔灭 0.1-0.2% 注射用水 余量β
[0010] 优选地，所述更昔洛韦眼用凝胶由以下重量配比的成分组成： 更昔洛韦 0.15% 卡波姆934P 0.35% 甘露醇 5*%
[0011] 氢氧化钠 0,14% 新洁尔灭 0.15% 注射用水 余量。
[0012]本发明所提供的制备方法包括以下步骤：
[0013] ⑴将卡泊姆934P置入占总量30~50%的注射用水中溶胀，直至形成均匀的凝胶， 然后转入高压灭菌罐中，搅拌下，以121°C、0.11MPa灭菌30分钟，降温至40~50°C备用； [0014] (2)用占总量40~60 %的注射用水将甘露醇、氢氧化钠、更昔洛韦溶解后，经0.22μ m孔径的微孔滤膜除菌过滤，滤液加入(1)中，边加边搅拌，搅拌速度维持在40~50rpm;
[0015] (3)用剩下的注射用水将新洁尔灭稀释后用0.22μπι孔径的微孔滤膜除菌过滤，加 入(2)中，搅拌1~3小时，至搅拌均匀，得更昔洛韦眼用凝胶；
[0016] (4)将制得的更昔洛韦眼用凝胶经无菌灌装于软膏管中。
[0017] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0018] 本发明所得的更昔洛韦眼用凝胶为水性溶液型凝胶剂，完全满足眼用制剂对无菌 保证水平的要求;凝胶各项质量指标完全符合质量标准的规定;更昔洛韦原料药在制剂中 的杂质更低，稳定性更好;保证了更昔洛韦眼用凝胶临床使用的安全性及有效性。具体体现 在以下几个方面：
[0019] (1)选用合适规格的卡波姆及合适的浓度，制得的凝胶黏度在50~lOOcpa · s范围 内，在此黏度范围，正好使凝胶在房水中有合适的滞留时间，不仅保证了药物的吸收，同时 保证药物不会经鼻泪管流入鼻腔引起患者不适;而且该黏度使凝胶具有一定的流动性，便 于患者自己给药。
[0020] (2)灭菌方式采用热压灭菌、过滤除菌、无菌操作相结合的方式，能有效保证产品 的无菌水平。
[0021] (3)联合灭菌的方式与单纯的热压灭菌相比，避免了因热穿透力不够导致的灭菌 不彻底的风险;与辐照灭菌相比，凝胶的黏度不会改变，保证了凝胶的质量。
[0022] (4)在制备过程中，原料药未经过高温破坏，其杂质可保证在很低的水平，保证了 临床用药的安全。
【具体实施方式】
[0023]下述各实施例用于进一步说明本发明。
[0024] 实施例1:
[0025] -种更昔洛韦眼用凝胶，其配方组成(w/w)如下： 更昔洛韦 0,15% 卡波姆934P 035% 甘露醇 5.0%
[0026] 氢氧化钠 0.14% 新洁尔灭 0.15% 注射用水（加至） 100%
[0027]上述配方的原料制备成更昔洛韦眼用凝胶的方法步骤如下：
[0028] (1)将卡泊姆934P置入占总量40%的注射用水中溶胀12小时以上，至形成均匀的 凝胶，在高压灭菌罐中，搅拌下，在温度为121°C、压力为O.llMPa条件下灭菌30分钟，随后降 温至40~50°C备用。
[0029] (2)用占总量50%的注射用水将甘露醇、氢氧化钠、更昔洛韦溶解后，经0.22μπι孔 径的微孔滤膜除菌过滤，滤液加入(1)中，边加边搅拌，搅拌速度维持在40~50rpm。
[0030] (3)用剩余的10%注射用水将新洁尔灭稀释后用0.22μπι孔径的微孔滤膜除菌过 滤，加入(2)中，搅拌2小时，至搅拌均匀，得更昔洛韦眼用凝胶。
[0031] (4)将制得的更昔洛韦眼用凝胶经无菌灌装于软膏管中，即得成品。
[0032]制得的凝胶为透明的水性溶液型凝胶，ρΗ7.8,黏度76cpa · s。
[0033] 对照例1:
[0034] -种更昔洛韦眼用凝胶，其配方组成与实施例1相同。
[0035]制备方法为：
[0036] (1)将卡泊姆934P置入占总量40%的注射用水中溶胀12小时以上，至形成均匀的 凝胶；用占总60%的注射用水将甘露醇、氢氧化钠、新洁尔灭、更昔洛韦溶解后，加入其中， 边加边搅拌，至形成均匀的凝胶。在高压灭菌罐中，搅拌下，以12rC、0.11MPa对凝胶灭菌30 分钟，降至室温，得更昔洛韦眼用凝胶。
[0037]制得的凝胶为透明的水性溶液型凝胶，pH7.2,黏度68cpa · s。
[0038] 对照例2:
[0039] -种更昔洛韦眼用凝胶，其配方组成与实施例1相同。
[0040] 制备方法为：
[0041] (1)将卡泊姆置入占总量40%的注射用水中溶胀12小时以上，至形成均匀的凝胶； 用剩下的60%注射用水将甘露醇、氢氧化钠、新洁尔灭、更昔洛韦溶解后，加入其中，边加边 搅拌，至形成均匀的凝胶。
[0042] (2)将制得的更昔洛韦眼用凝胶经无菌灌装于软膏管中。
[0043] (3)灌装好的凝胶经γ射线辐照灭菌。
[0044]制得的凝胶为透明的水性溶液型凝胶，ρΗ7.6,黏度24cpa · s。
[0045] 对上述实施例及对照例制得的更昔洛韦眼用凝胶进行了研究：
[0046] (1)毒理学研究
[0047]根据《化学药物刺激性过敏性和溶血性研究技术指导原则》，对实施例1和对照例 1、对照例2进行了刺激性和过敏性研究，研究结果表明，实施例1、对照例1、对照例2均不存 在药物眼刺激性；
[0048] (2)稳定性研究
[0049] 各组样品置于40±2°C、相对湿度为75±5%条件下观察6个月，分别于1、2、3、6个 月取样检测，结果见表1。
[0050]表1稳定性试验结果
[0053]结果表明：加速试验6个月，三组药物的性状、含量没有明显变化，无菌检查均符合 规定;对照例1组有关物质明显高于实施例1组和对照例2组，且有增加趋势，表明更昔洛韦 眼用凝胶不适于用单纯的热压灭菌，更昔洛韦在高温下有一定的降解;对照例2组的黏度显 著低于实施例1组和对照例1组，较低的黏度不利于药物在房水中的滞留和药物吸收，表明 辐照灭菌对更昔洛韦眼用凝胶的黏度产生了较大影响。
【主权项】
1. 一种更昔洛韦眼用凝胶，其特征在于由W下重量配比的成分组成： 更昔洛韦 0.1~0.2% 卡波姆934P 0.3~0.4% 甘露醇 4~6% 氨氧化钢 0.1~0.2% 新洁尔灭 0.1~0.2% 注射用水 余量。2. 根据权利要求1所述的更昔洛韦眼用凝胶，其特征在于由W下重量配比的成分组成： 更昔洛韦 0.15% 卡波姆％仲 0.35% 甘露醇 5% 氨氧化纳 0.14% 新洁尔灭 0.15% 注射用氷 余量。3. 根据权利要求1或2所述的更昔洛韦眼用凝胶的制备方法，其特征在于包括W下步 骤： (1) 将卡泊姆934P置入占总量30~50%的注射用水中溶胀，直至形成均匀的凝胶，然后 转入高压灭菌罐中，揽拌下，Wl2rC、0.11M化灭菌30分钟，降溫至40~50°C备用； (2) 用占总量40~60%的注射用水将甘露醇、氨氧化钢、更昔洛韦溶解后，经0.22WI1孔 径的微孔滤膜除菌过滤，滤液加入(1)中，边加边揽拌，揽拌速度维持在40~50rpm; (3) 用剩下的注射用水将新洁尔灭稀释后用0.22WI1孔径的微孔滤膜除菌过滤，加入(2) 中，揽拌1~3小时，至揽拌均匀，得更昔洛韦眼用凝胶； (4) 将制得的更昔洛韦眼用凝胶无菌灌装于软膏管中。
【文档编号】A61K9/06GK105902484SQ201610322109
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】余修祥, 肖琴, 李旻, 方征远, 李瑛 , 王钢莲
【申请人】湖北丽益医药科技有限公司