铁屎米-6-酮衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种铁屎米-6-酮衍生物及其制备方法和用途，特别是涉及一种铁屎 米-6-酮2位羧基衍生物及其制备方法、以及此类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长 的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止 生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其 明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并 常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最 终造成患者死亡。
[0003] 铁屎米-6-酮类化合物是一种在苦木、柳兰等多种植物中均有分布的生物碱，现代 研究表明，此类生物碱已被证明具有抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。但是此种生物碱在植物 中的含量不高，未能进行系统的研究。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于全合成带有2位取代基的铁屎米-6-酮母核，并对该铁屎米-6-酮母核进行修饰，以发现具有更强的抗肿瘤活性的化合物，从而提供一种具有药用价值的 铁屎米-6-酮衍生物。
[0005] 本发明的目的可以通过以下措施来达到：
[0006] -种铁屎米-6-酮衍生物或其在药学上可接受的盐、水合物，所述的铁屎米-6-酮 衍生物如结构式I所示：
[0007]
[0008] 其中：?选自-01?2、-順1?3、-謝41^、含一个或多个_勺杂环基团 ；
[0009] R2选自除甲基外的烷基、取代烷基、苯环取代的烷基、环烷基、苯基、取代苯基；
[0010] R3、R4、R5分别独立地选自烷基、苯环取代的烷基、苯基、取代苯基。
[0011 ] 优选的，R2选自C2-C8烷基、苯环取代的&-C3烷基、C5-C6环烷基、苯基；
[0012 ] R3选自Ci-Cs烷基、苯环取代的&-C3烷基、苯基、卤素取代苯基；
[0013] R4、R5分别独立地选自&-(：8烷基、苯环取代的&-C3烷基、苯基、卤素取代苯基。
[0014] 含一个或多个N的杂环基团选自以下基团
[0015] t为0、1、或2，R6选自氢、羟基、羧基、羟甲基、4烷基、4烷氧基、&-4烷氧基取代 的Cl-4烷基；
[0016] m为0、1、或2，R7选自甲基、甲氧基取代的&―2烷基；
[0017] R8选自选自氢、Ci-4烷基、卤素取代苯基取代的（^-(：3烷基、
嘧啶基、吡啶基;Rio选自4烷基;P为1或2;q为1、 2、 2或3，Rn、R12相同或不同，各自独立选自Η、&-3烷基；
[0018] R9选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、&-4烷基、&-3烷氧基。
[001 9] 进一步优选的，R2选自C2-C4烷基;R3选自Ci-C4烷基、苯环取代的&-C3烷基;R4、R5分 别独立地选自&-C4烷基；
' ' V-f Ο
~·
[0024] 更进一步优选的，R2选自C2-C4烷基;R3选自C2-C4烷基、苯环取代的Ci-Cs烷基;R4、R 5 分别独立地选自&-C3烷基；
[0025] 含一个或多个N的杂环基团选自以下基@
[0026] 具体的，本发明所述的铁屎米-6-酮衍生物优选自：乙氧基羰基铁屎米-6-酮，2-异 丙氧基羰基铁屎米-6-酮，2-正丁氧基羰基铁屎米-6-酮，2-乙氨基羰基铁屎米-6-酮，2-丙 氨基羰基铁屎米-6-酮，2-异丙氨基羰基铁屎米-6-酮，2-正丁氨基羰基铁屎米-6-酮，2-二 乙氨基羰基铁屎米-6-酮，2-苄氨基羰基铁屎米-6-酮，2-吗啉基羰基铁屎米-6-酮，2-吡咯 烷基羰基铁屎米-6-酮，2-(4-甲基哌嗪基)羰基铁屎米-6-酮，2-(4-乙基哌嗪基)羰基铁屎 米-6-酮，2-(4-乙氧基羰基哌嗪基)羰基铁屎米-6-酮，2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)羰基 铁屎米-6-酮，2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)羰基铁屎米-6-酮，2-(4-(2-氟苯基)哌嗪基)羰基 铁屎米-6-酮，2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)羰基铁屎米-6-酮，2-(4-(4-氯苯基)哌嗪基)羰基 铁屎米-6-酮，2-(4-(3-氯苄基)哌嗪基)羰基铁屎米-6-酮，2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基） 羰基铁屎米-6-酮。
[0027] 本发明中烷基表示直链或支链饱和烃基，例如Ch烷基表示含有1-8个碳的直链或 支链饱和烃基。&-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基。
[0028] 苯环取代的&-C3烷基包括苯甲基、2-苯乙基(苄基）、3-苯丙基。
[0029] 取代烷基包括卤素、氧、硫取代的直链或支链烷基。
[0030] c5-c6环烷基包括环戊基、环己基。
[0031]卤素选自氟、氯、溴；
[0032] 取代苯基选自对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对 溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、 3_甲氧基苯基、4_甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4_氛基苯基、4_羟基苯基、4_駿基苯基。
[0033] 卤素取代苯基取代的Q-C3烷基选自2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基。
[0034] 本发明的另一目的在于提供一种铁屎米-6-酮衍生物的制备方法。
[0035] 本发明结构式I所示的铁屎米-6-酮衍生物的制备方法，包括:先合成2-羧基铁屎 米-6-酮，在催化剂作用下，2-羧基铁屎米-6-酮与foX反应对2-羧基铁屎米-6-酮的2位羧基 进行结构修饰得到铁屎米-6-酮衍生物；
[0036]其中，2-羧基铁屎米-6-酮的合成方法为：以L-色氨酸为原料与二氯亚砜在甲醇中 反应得到L-色氨酸甲酯，L-色氨酸甲酯在酸性水溶液中与乙二醛二甲基缩醛反应得到1-二 甲氧基甲基-3-甲氧基羰基-1，2,3,4-4Η-β-咔巴啉，再脱质子得到卜(二甲氧基甲基)-3-甲 氧基羰基-β-咔巴啉，1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉水解得到1-甲醛基-3-甲 氧基羰基-β-咔巴啉，1 -甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉进一步与乙酸酐在吡啶溶液中回 流反应的得到2-甲氧基羰基-铁屎米-6-酮，在温度20°C~30°C下2-甲氧基羰基-铁屎米-6-酮在碱性溶液水溶液中水解得到2-羧基铁屎米-6-酮；
[0037]
[0039] u ^
cr v
[0040] 其中：选自-0R2、-NHR3、-NR4R5、含一个或多个N的杂环基团，X选自H;
[0041] R2选自除甲基外的烷基、取代烷基、苯环取代的烷基、环烷基、苯基、取代苯基；
[0042] R3、R4、R5分别独立地选自烷基、苯环取代的烷基、苯基、取代苯基；
[0043] 当心选自0R2时，催化剂为EDCI和DMAP;iRi选自-NHR3、-NR4R5、含一个或多个N的杂 环基团时，催化剂为EDCI和Η0ΒΤ;
[0044] 2-羧基铁屎米-6-酮与RiX的反应温度为20~30°C。
[0045]优选的，所述的酸性水溶液为pH2~3的无机酸水溶液;所述的碱性溶液水溶液为 pHl 0~12的无机碱水溶液。
[0046] 所述的1-二甲氧基甲基-3-甲氧基羰基-1，2，3，4-4Η-β-咔巴啉在高锰酸钾、Pd/C 或者三氯三嗪三酮的催化下脱质子得到1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉。 [0047]所述的1_(二甲氧基甲基)-3_甲氧基羰基-β-咔巴啉在乙酸与水的混合溶液中加 热回流水解得到1-甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉;所述的乙酸与水按照体积比2:3混合。 [0048] 优选的，所述的1?(与2-羧基铁屎米-6-酮的摩尔比为1~1.2:1;所述的EDCI与2-羧基铁屎米-6-酮的摩尔比为1~1.2:1;所述的DMAP的用量为催化量;所述的Η0ΒΤ与2-羧基 铁屎米-6-酮的摩尔比为1~1.2:1。
[0049] 进一步的，2-羧基铁屎米-6-酮与RiX反应结束后，反应液中加入二氯甲烷稀释，用 水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得混合物，再采用硅胶柱色谱 纯化得到铁屎米-6-酮衍生物;其中硅胶柱色谱采用的洗脱液为CH 2Cl4PMe0H的混合溶液， CH2CI2和Me0H的体积比为100:1~30，优选为50:1。
[0050] 具体的，本发明中所述的RiX选自乙醇、异丙醇、丁醇、乙胺、丙胺、异丙胺、正丁胺、 二乙胺、苄胺、吗啉、吡咯烷、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、N-哌嗪甲酸乙酯、1-(4-甲氧基苯基） 哌嗪、1-(2-嘧啶基）哌嗪、1-(2-氟苯基）哌嗪、1-(2-吡啶基）哌嗪、1-(4-氯苯基）哌嗪、1-(4-吡啶基)哌嗪、1-(3-氯苄基哌嗪）、1-(3_甲氧基苯基)哌嗪。
[0051] 发明人对合成的铁屎米-6-酮衍生物进行抗肿瘤实验发现该类化合物对A549、 HepG2肿瘤细胞具有显著的抑制活性，是一种良好的抗肿瘤化学实体，对治疗癌症有重要意 义。因此，本发明的另一目的在于提供结构式I所示的铁屎米-6-酮衍生物或其在药学上可 接受的盐、水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0052]本发明的有益效果：
[0053]本发明通过简单高效的制备方法合成了一系列铁屎米-6-酮衍生物或其在药学上 可接受的盐、水合物，首先通过6步反应合成2-羧基铁屎米-6-酮原料，反应条件温和，容易 重复，再对合成的2-羧基铁屎米-6-酮进行结构修饰。研究了铁屎米-6-酮衍生物的抗肿瘤 活性，其中，CAN-4、CAN-6、CAN-10、CAN-18 对A549具有显著的抑制活性，CAN-6、CAN-10、CAN-17对HepG2具有显著的抑制活性，是潜在的治疗肿瘤疾病的新化学实体。对于抗肿瘤药物的 研究与开发具有重要意义。
【具体实施方式】
[0054]结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明，但本发明并不限于以 下实施例。
[0055]实施例1制备2-羧基铁屎米-6-酮 [0056] a、L-色氨酸甲酯
[0057] N
- Η
[0058] 向冰浴条件下的150mL甲醇溶液中逐滴加入S0Cl2(8mL，107mmol)，滴加完毕后，撤 去冰浴，室温搅拌反应lh后，加入L-色氨酸（10g，50mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完 毕，减压蒸