一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法
【专利摘要】一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法，该类化合物的结构经过1HNMR、13CNMR、Ms、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明使用邻硝基苯甲醛和原甲酸三乙酯一系列化合物反应制得的喹唑啉?3?氧化物与甲酰胺类化合物反应生成一系列喹唑啉酮氨基甲酸酯类化合物。本发明方法反应新颖，操作简便，成本简便，副反应较少，反应条件绿色环保，对环境友好，产品纯度高，便于分离提纯，而且由于喹唑啉酮类化合物骨架具有良好的生物活性，在药物研发中有非常好的应用前景。
【专利说明】
一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法
技术领域
[0001] 本发明属有机化学技术领域，具体涉及喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉酮通常指4-喹唑啉酮，是一类非常重要的含氮杂环化合物，其具有良好的 生物活性和药理活性，广泛存在于自然界中，在杀菌、除草、杀虫、消炎、抗高血压、止痛、抗 肿瘤、抗肿瘤等方面表现出很好的活性，因喹唑啉酮类化合物良好的生物活性和广泛的药 理活性，一直以来都是化学家们关注的焦点之一，尤其是药物化学家。因此，国内外对喹唑 啉酮类化合物的合成以及性质研究都很丰富。比如，2000年，Lee小组报道了邻氨基苯甲酰 胺和芳香醛在碱NaHSO 3的作用下，能合成2-芳基取代喹唑啉酮类化合物（Hour，M.J.; Huang，L.J. ;Kuo，S.C. ;Lee，K.H.et &1.了.]^(1.〇16111.2000,43,4479)。2006年，1^11小组报道 了邻氨基茴酸与羧酸为原料在微波条件下"一锅法"合成2-烷基取代喹唑啉酮类化合物 (Liu,J.F.；Kaselj,M.；Isome,Y.；Ye,Ρ.；Sargent,Κ.；Sprague,Κ.；Cherrak,D.；Wi I son, C. J. ;Si，Υ· ;Yohannes，D. ;Ng，S.C.J.Comb.Chem.2006,8,7-10)。同一年，Khosropour小组 报道了邻氨基苯甲酸、芳香胺或一级脂肪胺及原甲酸三甲酯为原料，在离子液中合成3-取 代喹挫啉酮类衍生物（Kosropour ,A · R· ;Mohammadpoor_BaItork，I ·; Ghorbankhani， H. Tetrahedron Letts. 2006，47，3561)。随着对喹唑啉酮类化合物的活性研究的不断深入， 所以需要更多的喹唑啉酮类衍生物用于研究。综合以上背景，我们课题组利用喹唑啉-3-氧 化物与N，N-二取代甲酰胺类发明了一种铜催化的在有机相中高效合成喹唑啉酮氨基甲酸 酯类衍生物的方法。
【发明内容】
[0003] 本发明目的在于提供一种高效便捷的合成喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法。
[0004] 本发明使用邻氨基苯甲醛1与盐酸羟胺2在碳酸钾和乙醇的条件下生成邻氨基苯 甲醛肟3，随后，在原甲酸三乙酯中加入冰乙酸发生环化反应生成喹唑啉-3-氧化物4;喹唑 啉-3-氧化物4与N，N-二取代甲酰胺类5用Cu (OH M乍为催化剂，TBHP为氧化剂，在100 °C的条 件下反应得到喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6。
[0005] 所述铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的反应式为：
[0006]
[0007] 其中R1为H或者-OCH3基团；R2，R3是烷基（甲基，乙基，异丙基等）；R 4是H，-CH3，_ CH2CH3，-Ph基团。
[0008] 所述铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的具体步骤为：
[0009] (1)将由邻氨基苯甲醛肟类化合物3制得的喹唑啉-3-氧化物4 (0.2mmol)和催化剂 Cu(OH)2加入到耐压管中，用注射器注入氧化剂TBHP(5.5~6M in decane)和溶剂1，2-二氯 乙烷，加温反应至TLC检测反应结束；
[0010] (2)反应结束后，待反应液冷却至室温后，往反应液中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃 取3~5次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并经过柱层析分离得到喹唑啉酮氨 基甲酸酯化合物6。
[0011]本反应的最佳反应条件：
[0012] ⑴反应体系中催化剂的用量为20mol%Cu(0H)2;
[0013] (2)反应体系中所用的氧化剂为3当量的TBHP(5.5M in decane);
[0014] (3)反应体系所用的溶剂I，2-二氯乙烷的用量为2mL;
[0015] (4)所述反应体系中的反应温度为100°C ;反应时间为6-24小时。
[0016] 本发明的有益效果:本发明所述方法条件温和，操作简单，底物的适用范围也比较 广(其中R1为H或者-OCH 3基团；R2，R3是烷基（甲基，乙基，异丙基等）；R4是H，-CH 3，-CH2CH3，-Ph 基团）。反应中所用的原料和催化剂都很廉价易得，原子经济性高，具有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0017] 实例 1
[0018]
[0019] 将无取代的喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压 管中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in decane)，N，N-二甲基甲酰胺 (4mmol)，和溶剂1，2_二氯乙烷(2mL)，100 °C下反应8小时至TLC检测反应结束。待反应液冷 却至室温后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干 燥，过滤浓缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6a，黄色固体，收率 74%，熔点：81-83。(：。1!1匪1?(40010^，0)(：13)38.34((1，了 = 7.9!^，1!〇,8.11(8，1!1)，7.84-7.78(m，2H)，7.58-7.54(m，lH)，3.23(s，3H)，3.09(s，1H). 13C NMR(100MHz，CDC13)S156.5， 152.8.147.1.144.0. 134.6.128.0.127.5.126.9.123·5,37·8,36·4·IR(KBr)V~3045， 1759,1698,1604,1301,1241,981cm_1.HRMS(ESI-TOF)calcd for CiiHnN3Na〇3[M+Na] +, 256.0698；found,256.0697.
[0020] st 仿ll5>
[0021]
[0022] 将无取代的喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压 管中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in decane)，N，N-二乙基甲酰胺 (4mmol)，和溶剂1，2_二氯乙烷(2mL)，100°C下反应12小时至TLC检测反应结束。待反应液冷 却至室温后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干 燥，过滤浓缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6b，黄色固体，收率 58%，熔点：82-83。(：。 1!1匪1?(40010^，0)(：13)38.21((1，了 = 8.0!^，1!〇,8.02(8，1!1)，7.71-7.68(m,2H) ,7.45-7.42(m,lH) ,3.43(d,J = 6.3Hz,2H) ,3.33(d,J = 6.3Hz,2H) ,1.27(s, 3H),1.14(s，3H).13C 匪R(100MHz,CDCl3)δ156·6，152·3,147.I,144.1,134.5,127.9, 127.4.126.8.123.4.43.6.42.2.14.0. 13.1.1R(KBr)v~2976,1759,1706,1602,1302， 1272,972cm_1. HRMS (ES I-TOF )ca led for Ci3Hi5N3NaO3 [M+Na] +, 284.1011； found, 284.1016.
[0023] 实例3
[0024]
[0025] 将无取代的喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压 管中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP (5.5~6M in decane)，N-甲酰吗啉(4mmo 1)，和溶 剂1，2-二氯乙烷(2mL )，100 °C下反应17小时至TLC检测反应结束。待反应液冷却至室温后， 往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并 经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6c，黄色固体，收率66%，熔点：110_ 113Γ。 1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 7.9Hz，lH)，8·13-8·10(ι?，1H) ,7.83-7·77(ι?， 2H) ,7.57-7 ·53(ι?，1H) ,3.85-3 ·75(ι?，6H) ,3.63-3 ·58(ι?，2H) .13C 匪R(100MHz，CDCl3)S 156.4.151.7.147.0. 143.7.134.7.128.0.127.6.126.9.123.4.66.4.66.2.45.2.1R(KBr)V ~2925，1758，1693，1603，1321，1226,980cm-1 .HRMS(ESI-TOF)Calcd for Ci3Hi4N3〇4[M+H] +， 276.0984；found,276.0986.
[0026] 实例4
[0027]
[0028] 将无取代的喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压 管中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in decane)，哌啶-1-甲醛(4mmol)，和溶 剂1，2_二氯乙烷(2mL)，100°C下反应24小时至TLC检测反应结束。待反应液冷却至室温后， 往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并 经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6d，黄色固体，收率66%，熔点：110_ 113Γ。1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 7.8Hz，lH)，8·11-8·10(ι?，1H) ,7.82-7·76(ι?， 2H)，7.56-7.52(m，1H)，3.70-3.69(m，2H),3.56-3.51(m，2H),1.76-1.65(m，6H). 13C NMR (100MHz，CDCl3)Sl56.6,151.7,147.1,144.1,134.5,128.0,127.5,126.9,123.5,46.5， 45.9.25.7.25.3.24.0.1 R(KBr)V-2950,1756,1728,1600,1321,1229,974(311^.111^5^51-TOF)calcd for Ci4Hi5N3Na03[M+Na] + ,296.1011 ；found,296.1009.
[0029] 实例5
[0030]
[0031] 将2-甲基喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压管 中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in (^〇&1^)，叱1二甲基甲酰胺(4111111〇1)， 和溶剂1，2_二氯乙烷(2mL)，100°C下反应8小时至TLC检测反应结束。待反应液冷却至室温 后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓 缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6e，黄色固体，收率66%，熔点： 113-115Γ</Η NMR(400MHz，CDCl3)S8.24(d，J = 7.6Hz，lH)，7.77-7.66(m，2H)，7.48-744(m， 1H)，3.22(s，3H)，3.08(s，3H)，2.54(s，3H) .13C NMR(100MHz，CDC13)S157·1,152.9,152.6， 146.6.134.5.127.2.126.9.126.5.122.3.37.8.36.4.20.0. 1R(KBr)V~2928,1758,1698， 1602，1333，1245，986cm-1 · HRMS(ESI-TOF)calcd for Ci2Hi3N3Na〇3[M+Na]+，270 · 0855 ; found,270.0858.
[0032] 实例6
[0033]
[0034] 将2-甲基喹唑啉-3-氧化物（0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压管 中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in decane)，N，N-二乙基甲酰胺(4mmol)， 和溶剂1,2-二氯乙烷(2mL)，100°C下反应16小时至TLC检测反应结束。待反应液冷却至室温 后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓 缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6f，黄色固体，收率67%，熔点： 137-13%~。 1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.24(d，J = 7.9Hz，lH)，7.77-7.73(m，lH) ,7.67-7.65 (m，lH)，7.47-7.44(m，lH)，3.58-3.43(m，4H)，2.54(s，3H)，1.37(t，J=6.7Hz，3H)，1.25(t， J = 6.7Hz，3H) .13C NMR(K)IMHz，αχη3)δ157· 2,153.1,152.0,146.6,134.5,127.1,126.8， 126.5,122.3,43.7,42.3,20.1,14.2,13.2.IR(KBr)v~2975,1758,1704,1604,1147， 952cm _1. HRMS(ESI-TOF)caIcd for Ci4Hi7N3NaO3[M+Na] +, 298.1168； found, 298.1173.
[0035] 实例7
[0036]
[0037] 将2-甲基喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压管 中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in decane)，哌啶-1-甲醛(4mmol)，和溶剂 1，2-二氯乙烷(2mL )，100 °C下反应17小时至TLC检测反应结束。待反应液冷却至室温后，往 反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并经 过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6g，黄色固体，收率67%，熔点：137-139 cC131H 匪R(400MHz，CDC13)S8.24((1, J = 7.9Hz，lH) ,7.76-7 ·73(ι?，1H) ,7.67-7 ·65(ι?，1H)， 7.47-7.43(m，lH)，3.76-3.50(m，4H)，2.53(s，3H)，1.80-1.58(m，6H) .13C 匪R(100MHz, CDC13)S157.2,153.I,151.5,146.6,134.5,127.2,126.8,126.5,122.3,46.5,46.I,25.8， 25.4,24.1,20.0.IR(KBr)V~2940,1760,1702,1471,1226,Iooscnrl-HRMS(ESI-TOF)Calcd for Ci5HisN3O3[M+H]+, 288.1348 ； found, 288.1344.
[0038] 实例8
[0039]
[0040] 将2-乙基喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压管 中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in (^〇&1^)，叱1二甲基甲酰胺(4111111〇1)， 和溶剂1，2_二氯乙烷(2mL)，100°C下反应6小时至TLC检测反应结束。待反应液冷却至室温 后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓 缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6h，黄色固体，收率61%，熔点： 110-113Γ。 1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.24(d，J = 7.3Hz，lH)，7.75-7.69(m，2H) ,7.47-7.43 (m，lH)，3.22(s，3H)，3.08(s，3H)，2.86-2.74(m，2H)，1.38(t，J = 7.3Hz，3H) .13C 匪R (100MHz，CDCl3)Sl57.2,156.2,152.6,146.7,134.4,127.4,126.8,126.4,122.2,37.8， 36.4,25.9,10.2.IR(KBr)V~2937,1764,1705,1595,1141 ,Qgicnrl-HRMS(ESI-TOF)Calcd for Ci3Hi5N3Na〇3[M+Na] + ,284.1011；found 284.1010.
[0041 ]实例9
[0042]
[0043] 将2-乙基喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压管 中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in deCane)，N，N-二异丙基甲酰胺 (4mmol)，和溶剂1，2_二氯乙烷(2mL)，100 °C下反应9小时至TLC检测反应结束。待反应液冷 却至室温后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干 燥，过滤浓缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6i，黄色固体，收率 70%，熔点：118-120 cC。1H NMR(400MHz，CDCl3)S8.24(d，J = 8.0Hz，lH) ,7.75-7.68(m，2H)， 7.46-7.42(m,lH),4.17-4.16(m,lH),4.03-4.00(m,lH),2.82-2.74(m,2H),1.43-1.34(m, 15H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S157.4,156.5,151.3,146.8,134.3,127.4,126.8,126.3, 122.3.48.1.47.3.26.0. 21.6.21.2.20.5.20.2.10.3.1R(KBr)v~2980,1753,1695,1608， 1299，1153，989cm- 1 · HRMS(ESI-TOF)calcd for Ci7H23N3Na03[M+Na] +，340 · 1637 ; found， 340.1632.
[0044] 实例10
[0045]
[0046] 将2-苯基喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压管 中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in deCane)，N，N-二异丙基甲酰胺 (4mmol)，和溶剂1，2_二氯乙烷(2mL)，100°C下反应24小时至TLC检测反应结束。待反应液冷 却至室温后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干 燥，过滤浓缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6j，黄色固体，收率 63%，熔点：178-180 cC131H NMR(400MHz，CDCl3)S8.32((1, J = 7.9Hz，lH) ,7.81-7.76(m，2H)， 7.72-7.70(m,2H),7.53-7.45(m,4H),4.01-3.99(m,1H),3.76-3.73(m,1H), 1.21-1.11(m, 12H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S157.8，154.0，150.7，146.7，134.6，132.5，130.3，128.8， 128.2.128.0. 127.1.127.0.122.6.47.5.47.2.21.1.20.7.20.4.19.9.1R(KBr)v~2970, 1762,1698,1604,1311,1181,986cm _1.HRMS(ESI-T0F)calcd for C2iH23N3Na03[M+Na] +, 388.1637；found,388.1647.
[0047]
[0048] 上为该化合物的单晶化学结构式(6j)
[0049] 实例 11
[0050]
[0051 ] 将7-甲氧基喹唑啉-3-氧化物(0.2mmol)和催化剂Cu(0H)2(20mol%)加入到耐压 管中，用注射器注入氧化剂3当量的TBHP(5.5~6M in deCane)，N，N-二异丙基甲酰胺 (4mmol)，和溶剂I，2-二氯乙烷(2mL)，100°C下反应24小时至TLC检测反应结束。待反应液冷 却至室温后，往反应中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干 燥，过滤浓缩并经过柱层析分离得到相应喹唑啉酮氨基甲酸酯化合物6k，黄色固体，收率 40%，熔点：94-96。(：。 1!1匪1?(4001泡，。0(：13)38.19((1，了 = 7.6泡，1!1)，8.08-8.05(111，1!1)， 7.15-7.13(m,lH),7.10-7.07(m,lH),4.24-4.12(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.92(s,3H), 1.38-1.36(m，12H). 13C 匪R(100MHz，CDC13)S164.7，156.3，151.6，149.4，145.0，128.3， 117.3,116.8,108.9,55.7,47.9,47.5,21.2,20.3.IR(KBr)V~2963,1755,1710,1612， 1309,1245,970cm _1.HRMS(ESI-T0F)calcd for Ci6H22N3〇4[M+H] +, 320.1610 ； found , 320.1615。
【主权项】
1. 一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法，其特征是： (1) 所述铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的反应式为：其中R1为Η或者-〇CH3基团；R2，R3是甲基、乙基、异丙基中的一种;R 4是Η，-CH3，-CH2CH3，-Ph基团； (2) 所述铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的具体步骤为： (A) 将由邻氨基苯甲醛肟类化合物3制得的0.2mmol的喹唑啉-3-氧化物4和催化剂Cu (〇H)2加入到耐压管中，用注射器注入5.5~6M in decane的氧化剂TBHP和溶剂1，2-二氯乙 烷，加温反应至TLC检测反应结束； (B) 反应结束后，待反应液冷却至室温后，往反应液中加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取3 ~5次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并经过柱层析分离得到喹唑啉酮氨基甲 酸酯化合物6。2. 根据权利要求1所述的一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法，其特 征是:所述反应体系中催化剂的用量为20mol % Cu(OH) 2。3. 根据权利要求1所述的一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法，其特 征是:所述反应体系中所用的氧化剂为3当量的5.5M in decane的TBHP。4. 根据权利要求1所述的一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法，其特 征是:所述反应体系所用的溶剂1，2-二氯乙烷的用量为2mL。5. 根据权利要求1所述的一种铜催化制备喹唑啉酮氨基甲酸酯类衍生物的方法，其特 征是:所述反应体系中的反应温度为l〇〇°C ;反应时间为6-24小时。
【文档编号】C07D239/92GK105859640SQ201610341705
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月22日
【发明人】王涛, 黄阳妃, 赵军锋, 范立文, 余维洁
【申请人】江西师范大学