专利名称:可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物的制作方法
本发明涉及色酮衍生物作为香草素(vanilloid)拮抗剂的用途、某些新的色酮衍生物、制备它们的方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。
在第一方面，本发明涉及游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式(I)色酮化合物作为香草素拮抗剂的用途， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团
或基团
其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；R5是氢、C1-C6烷氧基或羟基；且m是1、2或3。
在第一方面的具体实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式(I)色酮化合物作为香草素拮抗剂的用途，其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基或三氟甲基；R2各自独立地是卤代基、三卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团
其中R2a是C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团 或者基团
其中R4a是C1-C6烷基；R5是氢或羟基；且m是1或2。
在第二方面，本发明涉及新的游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式(Ia)色酮化合物， 其中
R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团 或基团
其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；且m是1、2或3，条件是若R2是卤代基、m是1、R3是氢或羟基且R4是羟基，则R1不是甲基。
在第二方面的具体实施方案中，本发明涉及新的游离形式或盐形式且如果可能的话酸加成盐形式的式Ia色酮化合物，其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R2各自独立地是卤代基、三卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或基团 其中R2a是C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基；
R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团 或基团
其中R4a是C1-C6烷基；且m是1或2，条件是若R2是卤代基、m是1、R3是氢或羟基且R4是羟基，则R1不是甲基。
用在本说明书中的术语具有下列含义“C1-C6烷基”表示直链或支链C1至C6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“C1-C6烷氧基”表示直链或支链C1至C6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
“卤代基”或“卤素”可以是I、Br、Cl或F。
“酯化羟基”表示酰氧基，优选C1-C6烷酰氧基，更优选C1-C4烷酰氧基，或者C1-C6烷氧基碳酰氧基。
“醚化羟基”表示C1-C6烷氧基(优选C1-C4烷氧基)、苄氧基、-O-P(＝O)(OH)2、(C1-C6烷基)吡咯烷氧基、吡唑基-取代的C1-C6烷氧基或者1，4-二氮杂环己基-取代的C1-C6烷氧基，其杂环被C1-C6烷基和C1-C6烷氧羰基取代。
本发明的色酮化合物以游离或盐形式存在，可能的话为酸加成盐形式。本发明被理解为包括式(I)和(Ia)化合物的游离或盐形式，可能的话为酸加成盐形式。在后一点上，按照本发明适合于药物用途的可药用酸加成盐特别包括盐酸盐。
在式(I)和(Ia)中，下列意义是独立地、共同地或者以任意组合或亚组合被优选的(a)R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；(b)R2各自独立地是氯、氟、三氟-取代的C1-C4烷基(更优选三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(更优选甲基羰基)或者羟基C1-C4烷基(更优选羟甲基)；
(c)R3是氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；(d)R4是羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基。
在第三方面，本发明涉及如下列反应流程所述制备式(Ia)化合物的方法A.关于制备式(Ia)化合物，其中R1如上文定义，R2是氯，R3是氢，R4是羟基，且m是1。
流程A第一步 一般说明流程A的第一步涉及在醚合三氟化硼的存在下间苯二酚与4-氯苯基乙酸的Friedel-Crafts酰化反应，得到式1乙酮化合物。
第二步的第一部分
一般说明流程A的第二步的第一部分涉及在有机碱、例如吡啶的存在下式1的乙酮化合物与适宜的酸酐的环化/酯化反应，得到式2的酯化合物。
第二步的第二部分 一般说明流程A的第二步的第二部分涉及式2的酯化合物与氢氧化钾水溶液的水解反应，得到式3色烯-4-酮化合物。
B.关于制备某些甲醛化合物流程B1第一步
一般说明流程B1的第一步涉及在乙酸的存在下如流程A所述制备的式3的色烯-4-酮化合物与六亚甲基四胺的反应，得到亚胺化合物，其然后与盐酸反应，得到式4的甲醛化合物。
第二步 一般说明流程B1的第二步涉及通过使式4的甲醛化合物与中苄基溴反应使前者中的羟基被苄基化，得到式5的苄基化甲醛化合物。
C.关于制备式(Ia)化合物，其中R1如上文定义，R2是氯，R3是甲氧基，R4是羟基，且m是1。
流程B2第一步
一般说明流程B2的第一步涉及如流程B1所述制备的式5的苄基化甲醛化合物与间-氯过苯甲酸的氧化反应，得到油，将其用10％KOH溶液处理，得到式6的色烯-4-酮化合物。
第二步 一般说明流程B2的第二步涉及在碳酸钾的存在下式6的色烯-4-酮化合物与碘代甲烷的烷基化反应，得到式7的色烯-4-酮化合物。
第三步 一般说明流程B2的第三步涉及在氢气存在下用披钯炭使式7的色烯-4-酮化合物进行去苄基化反应，得到式8的色烯-4-酮化合物。
氧连钠(sodium olate)盐的制备 氧连钠盐的制备涉及在氮气氛下式8的色烯-4-酮化合物与氢化钠的反应，得到相应的式8a的7-氧连钠化合物。
式(Ia)化合物，其中R1如上文定义，R2是氯，R3是C2-C6烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基，R4是羟基，且m是1，可以利用相应的酮化合物制备，后者可以通过文献公开的方法制备。
D.关于制备式(Ia)化合物，其中R1如上文定义，R2是氯，R3是C2-C6烷基，R4是羟基，且m是1。
流程B3第一步 其中Rx是氢或C1-C4烷基。
一般说明流程B3的第一步涉及在氮气氛下如流程B1所述制备的式5的甲醛化合物与氢化钠及烷基三苯基溴化的混合物的Wittig反应，得到式9的8-链烯基取代的色烯-4-酮化合物。
第二步 一般说明流程B3的第二步涉及在氢气存在下用披钯炭处理式9的8-链烯基取代的色烯-4-酮化合物使其去苄基化/氢化，得到式10的8-烷基取代的色烯-4-酮化合物。
式(Ia)化合物，其中R1如上文定义，R2是氯，R3是甲基，R4是羟基，且m是1，可以通过文献公开的方法通过还原式5的甲醛化合物加以制备。
E.关于制备式(Ia)化合物，其中R1、R2和m如上定义，R3是氢，且R4是羟基。
流程C第一步 一般说明流程C的第一步涉及在无水碳酸钾和碘化钾的存在下用4-甲氧基苄基氯使2，4-二羟基苯乙酮在4-位被选择性烷基化，得到式11的乙酮化合物。
第二步 一般说明流程C的第二步涉及在三乙胺和催化量4-二甲氨基吡啶的存在下式11的乙酮化合物与烷酰氯的酰化反应，得到式12的酯化合物。
第三步 一般说明流程C的第三步涉及式12的酯化合物与氢化钠的反应，继之以用氢氧化铵水溶液处理，得到式13化合物。
第四步 一般说明流程C的第四步涉及通过使式13化合物在有机碱、例如咪唑和催化量二甲氨基吡啶的存在下与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，使式13化合物的酚羟基被选择性甲硅烷基化，得到相应的式14的甲硅烷基化化合物。
第五步 一般说明流程C的第五步涉及式14的甲硅烷基化化合物与N-溴代琥珀酰亚胺的反应，得到式15的二酮化合物。
第六步 一般说明流程C的第六步涉及式15的二酮化合物与浓硫酸的去甲硅烷基化/环化/去苄基化反应，得到式16的3-溴-取代的色烯-4-酮化合物。
第七步
一般说明流程C的第七步涉及在催化量四(三苯膦)钯(0)和碳酸钠水溶液的存在下式16的3-溴-取代的色烯-4-酮化合物与苯基取代的硼酸的Suzuki反应，得到式17色烯-4-酮化合物。
F.关于制备式(Ia)化合物，其中R1如上文定义，R2是氯，R3是氢，R4是氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团
或基团
其中R4a如上定义，且m是1。
流程D第一步 一般说明流程D的第一步涉及在有机碱、例如吡啶和催化量4-二甲氨基吡啶的存在下如流程A所述制备的式3的色烯-4-酮化合物与三氟甲磺酸酐的反应，得到式18的三氟甲磺酸酯化合物。
第二步的第一部分 其中R1如上所定义一般说明流程D的第二步的第一部分涉及在乙酸钯、碳酸铯和外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘的存在下、在氮气氛下使式18的三氟甲磺酸酯化合物与二苯甲酮亚胺反应，得到式19的7-二苯甲叉基-取代的色烯-4-酮化合物。
第二步的第二部分 一般说明第二步的第二部分涉及式19的7-二苯甲叉基-取代的色烯-4-酮化合物与2M HCl的酸水解反应，得到式20的色烯-4-酮化合物，其中R4表示NH2且R1如上所定义。
相应的烷基胺、酰胺和氨基甲酸酯可以利用式20化合物通过文献所述方法加以制备。更确切而言，利用适当的醛或酮使式20化合物进行还原烷基化反应，可以制备烷基胺。或者，可以使式20化合物与C1-C6烷基卤化合物反应。用适当的酰氯使式20化合物酰化，可以制备酰胺。使式20化合物与适当的氯甲酸烷基酯反应，可以制备氨基甲酸酯。
流程A和流程C中的起始化合物是已知的化合物，它们可自商业途径获得。
可以按照已知方法对反应混合物进行后处理和将所得化合物进行纯化。
以已知方式可以从游离碱生成酸加成盐，反之亦然。
按照熟知的工艺可以从相应的外消旋物得到式(I)和(Ia)化合物的旋光纯形式，例如采用手性基质的HPLC。或者，可以使用旋光纯的原料。
以本身已知的方式，通过适宜的分离方法，可以将立体异构体混合物、例如非对映异构体混合物分离为它们相应的异构体。例如，通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和相似工艺，可以将非对映异构体混合物分离为它们的单一非对映异构体。这种分离可以在起始化合物的水平或在式(I)或(Ia)化合物本身中发生。分离对映异构体可以通过非对映异构的盐的生成，例如与对映异构纯的手性酸生成盐，或者通过采用具有手性配体的色谱底物的色谱法，例如HPLC。
在任何根据需要进行的附加方法步骤中，起始化合物的不应参加反应的官能团可以以未保护的形式存在或者可以被例如一个或多个下文提到的保护基团所保护。然后按照所述方法之一完全或部分地除去保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中，并且应当保护有关官能团不发生所不希望的次级反应。保护基团的特征是它们本身容易地、也就是没有所不希望的次级反应地除去，通常通过溶剂解、还原、光解或者酶活性的作用除去，例如在类似于生理条件的条件下，并且它们不存在于终产物中。技术人员知晓或者能够容易地确定哪些保护基团适合于上下文提到的反应。
这类官能团被保护基团保护、保护基团本身和它们的除去反应例如在标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“有机化学的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum出版社，伦敦和纽约(1973)；T.W.Greene，“有机合成的保护基团”(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Wiley，NY(1981)；“肽”(The Peptides)；第3卷，E.Gross和J.Meienhofer编辑，Academic出版社，伦敦和纽约(1981)；“有机化学方法”(Methoden der organischen Chemie)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特(1974)；H.D.Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸、肽、蛋白质”(Aminosauren，Peptide，Proteine)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel(1982)；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化学单糖及衍生物”(Chemie der KohlenhydrateMonosaccharideund Derivate)，Georg Thieme Verlag.，斯图加特(1974)。
本文所述的所有方法步骤都可以在已知的反应条件下进行，优选具体提到的那些，在没有或通常在有溶剂或稀释剂、优选对所用试剂惰性并能够溶解它们的那些的存在下，在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、通常是阳离子交换剂、例如H+型(这依赖于反应和/或反应剂的类型)的存在下，在降低温度、常温或升高温度、例如-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃、例如-80℃至60℃、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点下，在大气压下或者在密封容器中，酌情在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮下。
优选的式(I)化合物是如下定义的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟-取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或羟基C1-C4烷基；R3是氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；R4是羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；R5是氢或羟基；且m是1或2。
更优选的式(I)化合物是如下定义的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟甲基、甲基羰基或羟甲基；R3是氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；R4是羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；R5是氢或羟基；且m是1。
优选的式(Ia)化合物是如下定义的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟-取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或羟基C1-C4烷基；R3是氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；R4是羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；且m是1或2。
更优选的式(Ia)化合物是如下定义的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟甲基、甲基羰基或羟甲基；R3是氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷氧基；R4是羟基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；且m是1。
甚至更优选的式I或Ia化合物是实施例的化合物，例如实施例1和3-30的化合物。
本发明的另一方面涉及式(I)与(Ia)化合物及它们的可药用盐、可能的话及它们的可药用酸加成盐具有有益的药理活性、因此可用作药物的事实。确切而言，式(I)和(Ia)化合物表现出人香草素拮抗活性。更确切而言，式(I)和(Ia)化合物对TRPV1受体有活性，这通过它们抑制辣椒碱和TRPV1离子通道低pH活化的能力如下得以证明将经过转染以表达人、大鼠或豚鼠TRPV1受体的中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞在没有核苷的极限必需培养基(MEM)α培养基中生长，其中补充有胎牛血清(10％)、2mM L-谷氨酰胺、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和350-700μg/mL遗传霉素(geneticin)。所有试剂均由Invitrogen供应。细胞在T-175烧瓶或者Costar黑色透明底96-孔可视平板中生长，在37℃下、90％湿化温育器中维持，气氛为5％CO2和95％空气。细胞每周传代两次，比例为1∶1至1∶20，以维持稳态生长。就实验而言，在约80％汇合下收获细胞，平板接种在可视平板上，每孔40,000个细胞，100μl培养基，生长过夜。
钙活动测定法在辣椒碱测定当天，吸出培养基，将细胞用100μL 10mM N-2-(羟乙基哌嗪)-N’-[2-乙烷-磺酸](HEPES)缓冲的Hank氏平衡盐溶液(HBSS)(pH7.4)洗涤。然后用2.3μM ratiometric钙结合染剂fura-2/AM(MolecularProbes)的HPEPS缓冲HBSS溶液(含有0.01％pluronic F-127)温育细胞达40分钟，。就pH测定而言，省略HEPES，调节HBSS的pH至7.4。用100μL测定缓冲液洗涤两次后，用100μL供试化合物(为HBSS溶液，pH7.4)温育细胞10分钟，一式两份，浓度在0.001与30μM之间。然后将平板置于Molecular Devices Flexstation中。应用辣椒碱或低pH刺激TRPV1受体。关于测试化合物可能的拮抗效应，使用EC80浓度的辣椒碱，该浓度就大鼠TRPV1受体而言为0.05μM，就人和豚鼠而言为0.1μM。就pH实验而言，向测定小孔加入低pH缓冲溶液[60mM 2-[N-吗啉代基]乙烷磺酸(MES)的HBSS溶液]，得到最终pH为5.5。
就拮抗剂IC50值(拮抗剂抑制对pH 5.5或辣椒碱的响应达50％的浓度)的测定而言，一式两份测量至少10种拮抗剂浓度。以占辣椒碱或低pH对照响应的百分数计算在拮抗剂存在下的响应，再对拮抗剂浓度作图。通过Activity-Base软件(v5.0.10)或Microcal Origin(v7.03)，根据S形逻辑曲线的非线性回归分析估计IC50。对至少三项独立实验的这些数值取平均(平均值和平均值的标准误差)。
式(I)和(Ia)化合物、例如实施例1和3-30化合物显示出TRPV1受体拮抗剂活性，IC50值在0.004-30μM的范围内。
鉴于上述，式(I)和(Ia)化合物可用作香草素受体阻滞剂，例如用于治疗香草素受体活化在其中扮演角色或有牵连的疾病和病症。这类病症特别包括疼痛，例如骨与关节疼痛(骨关节炎)、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)和手术疼痛(一般手术、妇科手术)。
式(I)和(Ia)化合物特别可用于治疗或预防慢性疼痛，尤其炎性疼痛，例如慢性炎性头痛；炎性疾病，例如炎性气道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，或者哮喘；咳嗽；尿失禁；偏头痛；内脏疾患，例如炎性肠病；鼻炎；膀胱炎，例如间质性膀胱炎；胰腺炎；眼色素层炎；炎性皮肤疾患；和类风湿性关节炎。
式(I)和(Ia)化合物因而可用作香草素受体拮抗剂，例如治疗各种起源或病因的疼痛，以及用作抗炎和/或抗水肿剂来治疗炎性反应、疾病或病症，以及治疗变应性应答。根据它们的镇痛/抗炎行为，它们可用于治疗炎性疼痛，治疗痛觉过敏，特别是治疗严重的慢性疼痛。它们例如可用于治疗继发于创伤(如与灼伤、扭伤、骨折等有关)的疼痛、炎症和/或水肿，继发于手术介入的疼痛、炎症和/或水肿(如作为术后镇痛剂)，以及治疗不同起源的炎性疼痛，例如治疗骨与类风湿性关节炎和风湿性疾病、腱鞘炎和痛风。它们还适合作为镇痛剂来治疗与例如绞痛、月经或癌症有关的疼痛。作为抗炎/抗水肿剂，它们还可用于例如治疗炎性皮肤疾患，例如银屑病和湿疹。
作为香草素受体阻滞剂，式(I)和(Ia)化合物还可用作平滑肌松弛剂，例如治疗胃肠道或子宫痉挛，例如在节段性回肠炎、溃疡性结肠炎或胰腺炎的疗法中。
式(I)和(Ia)化合物特别可用作气道反应性过高的治疗剂，治疗与气道疾病、特别是哮喘有关的炎性事件。另外，本发明的物质例如可以用于控制、限制或逆转哮喘中的气道反应性过高。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的哮喘，包括内因性且尤其包括外因性哮喘。因而，式(I)和(Ia)化合物可用于治疗变应性哮喘，以及例如运动诱发型哮喘、职业性哮喘、细菌感染诱发的哮喘、其它非变应性哮喘和“喘鸣婴幼儿综合征”。
在哮喘治疗中的预防效果将体现在症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度减少以及对其它对症治疗的需求减少，所谓对症治疗例如有抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性(β2肾上腺素能)治疗。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病还包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，常伴有反复吸入灰尘)，包括肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和特别是棉屑沉着病。
进一步可以使用式(I)和(Ia)化合物的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)和支气管炎。式(I)和(Ia)化合物也可以用于治疗变应性和血管舒缩性鼻炎。
除了上述以外，式(I)和(Ia)化合物还适合用在败血症性休克疗法中，例如作为抗血容量减少和/或抗低血压剂；用于治疗炎性肠病；脑水肿；头痛；偏头痛；炎性皮肤疾病，例如湿疹和银屑病；肠的炎性疾患，例如肠易激综合征；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；膀胱炎，例如间质性膀胱炎；肾炎；和眼色素层炎。
本发明的药物可用于预防和治疗人VR1活化在其中扮演角色或有牵连、因此对VR1受体调控(优选拮抗)敏感的疾病和病症。这类病症包括具有炎性因素的慢性疼痛，例如类风湿性关节炎；骨与关节疼痛(骨关节炎)；术后疼痛；肌肉-骨骼疼痛，例如纤维肌痛；肌筋膜疼痛综合征；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛集性头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳朵疼痛；外阴切开术疼痛；灼伤，尤其是与之有关的原发性痛觉过敏；深部与内脏疼痛，例如心脏疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口颌面痛(orofacial pain)、腹部疼痛、妇科疼痛，例如痛经和分娩疼痛；与泌尿生殖道有关的疼痛，例如膀胱炎和外阴痛；炎性皮肤疾患，例如银屑病和湿疹，或者非特定起因的瘙痒；与神经损伤和/或影响神经系统的疾病有关的慢性疼痛，例如与如下有关的神经病性疼痛疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、化疗-诱发的神经病、截肢术(“幻肢痛”)、神经包埋与臂神经丛撕脱、下背部疼痛、坐骨神经痛与强直性脊柱炎、反射性交感性营养不良和其它慢性神经损伤；复合性局部疼痛综合征；中枢神经系统疼痛，例如由脊髓或脑干损害引起的疼痛，或者中风；痛风；瘢痕疼痛；与癌有关的疼痛，经常称之为癌性痛；呼吸疾病，包括哮喘、肺矾土沉着病、碳末沉着病、炎性气道疾病，例如慢性阻塞性肺病；慢性支气管炎、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病；鼻炎，包括变应性鼻炎，例如季节性和常年性鼻炎，和非变应性鼻炎；咳嗽，自发性或者与呼吸疾病有关的咳嗽，例如COPD、哮喘、囊性纤维化、癌症或者胃肠紊乱，例如胃-食道反流；自身免疫疾病；胃肠疾患，包括但不限于肠易激综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、炎性肠病；泌尿生殖道疾病，特别是膀胱炎；尿失禁，包括膀胱逼肌反射性过高和膀胱敏感性过高。
就上述适应症而言，适当的剂量当然将因例如所采用的化合物、宿主、给药方式和所治疗的病症的属性与严重性而异。不过一般而言，在如下每日剂量下可在动物中获得令人满意的结果约0.05至约150、优选约0.1mg/kg至约100mg/kg动物体重。在大型哺乳动物中，例如人，所示每日剂量在约0.5至约5,000、优选约1mg至约500mg式(I)和(Ia)化合物的范围内，适宜地例如在一天内分至多四次给药或者以缓释形式给药。
式(I)和(Ia)化合物可以单独或者与其它有效治疗香草素受体活化在其中扮演角色或有牵连的疾病和病症的药物组合而体内给药，所述药物包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如特异性COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非考昔；非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸和丙酸衍生物；三环抗抑郁剂，例如Anafranil、Asendin、Aventyl、Elavil、Endep、Norfranil、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tipramine、Tofranil、Vivactil、Tofranil-PM；抗惊厥剂，例如卡马西平、奥卡西平和加巴喷丁；缓激肽B1或B2拮抗剂；和GABAB激动剂，例如L-巴氯芬。
本发明的物质可以单独或者与其它药物组合而体内给药，例如有效治疗人VR1活化在其中扮演角色或有牵连的疾病和病症的药物，例如环加氧酶抑制剂，包括特异性COX-2抑制剂(例如塞来考昔、鲁米考昔(lumiracoxib)和伐地考昔)，或者一般的非甾体抗炎药(NSAID)(例如乙酰水杨酸、丙酸衍生物)、抗偏头痛药(例如5-HTi激动剂和CGRP拮抗剂)、三环抗抑郁剂(例如氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林、阿米替林、丙米嗪、地昔帕明、多塞平、曲米帕明、普罗替林)、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(例如氟西汀)、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如度洛西汀)、抗惊厥剂(例如加巴喷丁、普加巴林、奥卡西平、卡马西平)、GABAB激动剂(例如L-巴氯芬)、阿片样物质(例如吗啡)、CB1受体激动剂、缓激肽受体拮抗剂、P物质拮抗剂。
本发明的用于分别施用组合组分和用于以固定组合(即包含至少两种组合组分的单一盖仑组合物)施用的药物组合物可以以本身已知的方法来制备，它们是适于经肠内(如口服或直肠)和胃肠道外施用于哺乳动物、包括人，包含治疗有效量的至少一种药理活性组合组分，单独或与一种或多种可药用载体、尤其是适于肠内或胃肠道外应用的载体混合。
药物组合物含有例如约0.1％至约99.9％、优选约20％至约60％的活性成分。用于肠内或胃肠道外给药的组合疗法的药物制剂例如是单元剂型，例如片剂(包括糖衣片)、胶囊、栓剂和安瓿剂。它们以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、造粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法。将被领会的是，在每一剂型的单一剂量中所含有的组合组分的单元含量本身不必构成有效量，因为必需有效量可通过给予多个剂量单元来达到。
本发明的另一方面牵涉“新的”组合物，包含可药用载体或稀释剂和治疗有效量的游离或盐形式且可能的话酸加成盐形式的式(Ia)化合物。
按照上述，本发明还提供了(1)用作香草素受体阻滞剂的游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)或(Ia)化合物，例如用于任意上述特定适应症中；(2)用于治疗香草素受体在其中扮演角色或有牵连的疾病或病症的游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)或(Ia)化合物；(3)在需要其的受治疗者中治疗任意上述特定适应症的方法，该方法包括施用治疗有效量的游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)或(Ia)化合物；(4)治疗或预防香草素受体在其中扮演角色或有牵连的疾病或病症的方法，该方法包括对需要其的哺乳动物施用治疗有效量的游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)或(Ia)化合物；(5)游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)或(Ia)化合物再制备用于治疗或预防香草素受体活性在其中扮演角色或有牵连的疾病或病症的药物中的用途；(6)如上所述的方法，该方法包括共同施用、例如并行或依次施用治疗有效量的香草素受体拮抗剂、例如游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)或(Ia)化合物和第二药物物质，所述第二药物物质例如用于任意上述特定适应症；和(7)组合，包含治疗有效量的游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)或(Ia)化合物和第二药物物质，所述第二药物物质例如用于任意上述特定适应症。
在下列不以任何方式限制本发明范围的实施例中，使用下列缩写AcOH 乙酸MeOH 甲醇DCM 二氯甲烷DMF 二甲基甲酰胺Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇THF 四氢呋喃实施例13-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-色烯-4-酮的制备(流程A)a)2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二羟基-苯基)乙酮的制备将间苯二酚(100g，0.908mol)、4-氯苯基乙酸(170g，0.999mol)与醚合三氟化硼(587mL)的混合物在85℃下机械搅拌1.75小时。使所得深红-褐色反应混合物冷却至室温，然后缓慢倒入乙酸钠水溶液(1L，30％w/v)中。将所得混悬液在室温下搅拌过夜。过滤除去所得橙褐色沉淀，真空干燥，然后用异丙醚/己烷(1∶9)研制，得到黄色固体。将黄色固体用己烷洗涤，真空干燥，得到所需化合物。从经过乙酸钠处理的混合物得到另外三批产物。
b)异丁酸3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-色烯-7-基酯的制备将在上述实施例1a中制备的化合物(100g，0.382mol)、异丁酸酐(380mL，2.29mol)与无水吡啶(380mL，4.69mol)的混合物在140℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。真空除去挥发性组分，在高真空下干燥所得深褐色油，得到化合物粗品。
c)标题化合物的制备向在上述实施例1b中制备的化合物与MeOH(400mL)的混合物中加入KOH水溶液(250mL，5M)，导致相当高的放热。将所得深色溶液搅拌1.5小时，然后真空蒸发MeOH。所得溶液用2M HCl酸化至pH 3，得到褐色沉淀，过滤除去。将所得褐色固体用水(3x)、异丙醚洗涤，然后风干。所得水溶液用EtOAc萃取(4x)，合并有机相，用水洗涤(3x)，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到红色的油，固化得到褐色固体。将褐色固体用异丙醚洗涤，风干。合并水相，再次萃取(EtOAc)，得到第三批产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，2.77(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，1.19(6H，d，J＝6.9Hz)；(M+H)+＝316.0；HPLC保留时间＝5.1分钟.
实施例27-苄氧基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛的制备(流程B1)a)3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛的制备将实施例1化合物(12.48g，39.6mmol)与六亚甲基四胺(39.46g，0.28mol)在AcOH(250mL)中的混合物在100℃下搅拌20小时。混合物冷却至室温后，真空除去溶剂，得到黑色油性残余物。加入5M HCl溶液(150mL)，将所得混合物在回流下加热30分钟。然后将反应混合物倒在冰/水上，过滤分离所得褐色固体。然后将固体溶于CH2Cl2，通过硅藻土床，真空蒸发溶剂。将所得固体残余物在室温下与EtOAc一起搅拌，过滤，用己烷洗涤，得到所需产物，为淡褐色固体(7.06g，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(1H，s)，8.2(1H，dd，J＝2.8，8.96Hz)，7.56(2H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.34(2H，dd，J＝2.9，8.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.7，8.96Hz)，2.84(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.32-1.29(6H，d，J＝6.8Hz).
b)标题化合物的制备向在上述实施例2a中制备的化合物(7.95g，23.2mmol)与苄基溴(7.93g，46.4mmol)的DMF(200mL)溶液中加入K2CO3(9.61g，69.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌96小时。然后将混合物倒入冰/水中，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得固体残余物与己烷/EtOAc一起搅拌1小时，滗析溶剂，固体与己烷/Et2O一起搅拌16小时。过滤收集标题化合物，用己烷洗涤，得到淡褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9Hz)，7.58-7.35(8H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，5.47(2H，s)，2.78(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.26-1.24(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝433.3；HPLC保留时间＝7.1分钟.
实施例33-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-8-甲氧基-色烯-4-酮的制备(流程B2)a)7-苄氧基-3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-色烯-4-酮的制备向实施例2化合物(8.03g，18.6mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入mCPBA(9.24g，53.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色的油。
向该油在MeOH(350mL)中的溶液加入10％KOH溶液(35mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂至体积为50mL，加入冰/水，溶液用浓HCl酸化。过滤分离白色固体，用水洗涤，溶于CH2Cl2中。将CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到深褐色固体。将固体在热己烷/EtOAc中搅拌，过滤，得到所需化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(1H，s，与D2O交换)，7.52-7.21(11H，m)，5.34(2H，s)，2.78(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，1.25-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
b)7-苄氧基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-甲氧基-色烯-4-酮的制备向在上述实施例3a中制备的化合物(3.01g，7.15mmol)与碘代甲烷(1.17g，8.22mmol)的DMF(60mL)溶液中加入K2CO3(1.98g，14.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌72小时。将混合物用EtOAc和水稀释，有机相用硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得灰白色固体残余物用EtOAc研制，得到所需化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(1H，d，J＝8.98Hz)，7.5(4H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，t，J＝7.7Hz)，7.36(2H，t，J＝7.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.34(2H，s)，3.93(3H，s)，2.81(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.25-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
c)标题化合物的制备将在上述实施例3b中制备的化合物(2.68g，6.16mmol)与20％Pd/碳(268mg)在THF(30mL)、绝对EtOH(30mL)和5M HCl溶液(15mL)中的混悬液在H2气囊下、在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土助滤垫过滤，用THF洗涤垫。减压除去溶剂，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(1H，br，s，与D2O交换)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，3.96(3H，s)，2.86(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.3-1.28(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝345.2；HPLC保留时间＝5.1分钟.
d)标题化合物的氧连钠盐的制备将在上述实施例3c中制备的化合物(46.6mg，0.135mmol)的无水THF(1mL)溶液用氢化钠(7.57mg，0.189mmol，60％矿物油分散液)处理。将混合物在N2下、在室温下搅拌30分钟，然后减压除去溶剂。将残余物重新悬浮在CHCl3中，真空除去溶剂。重复该工艺两次，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(2H，d，J＝8.35Hz)，7.41(1H，d，J＝8.96Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，d，J＝8.9Hz)，3.84(3H，s)，2.82(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.29-1.27(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝345.0；HPLC保留时间＝5.1分钟.
实施例43-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-8-丙基-色烯-4-酮的制备(流程B3)a)7-苄氧基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-丙烯基-色烯-4-酮的制备在N2下，历经10分钟向氢化钠(149mg，3.74mmol，60％矿物油分散液)在无水THF(30mL)中的混合物中逐批加入乙基三苯基溴化(1.39g，3.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，变为淡黄色溶液。向该溶液中缓慢加入实施例2的化合物(900mg，2.08mmol)在无水THF(8mL)中的溶液，将所得溶液在室温下搅拌5小时。然后将溶液用水稀释，用CH2Cl2萃取两次，经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到黄色的油，经过硅胶快速色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需化合物，为顺式与反式异构体的1∶1混合物(白色泡沫)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，7.6-7.3(20H，m)，6.76(2H，d，J＝2.4Hz)，6.4(1H，dd，J＝1.6，11.2Hz)，6.12(1H，dd，J＝6.8，11.2Hz)，5.42(2H，s)，5.37(2H，s)，2.87(2H，五重峰，J＝6.8Hz)，2.02(3H，dd，J＝2.3，4.6Hz)，1.61(3H，dd，J＝1.7，6.8Hz)，1.3-1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
b)标题化合物的制备将在上述实施例4a中制备的化合物(78.3mg，1.76mmol)与20％Pd/碳(157mg)在THF(6mL)、绝对EtOH(6mL)和5M HCl溶液(3mL)中的混悬液在H2气囊下、在室温下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土助滤垫过滤，用EtOH和EtOAc洗涤垫。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，加入己烷，标题化合物沉淀出来，为奶油色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(1H，s，与D2O交换)，7.8(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，2.9-2.8(3H，m)，1.75-1.6(2H，m)，1.3-1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)；(M+H)+＝357.0；HPLC保留时间＝6.5分钟.
实施例53-(4-氟苯基)-7-羟基-2-异丙基-色烯-4-酮的制备(流程C)a)1-[2-羟基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酮的制备将2′，4′-二羟基苯乙酮(11.71g，0.077mol)、4-甲氧基苄基氯(10.44mL，0.077mol)、无水碳酸钾(11.75g，0.085mol)与碘化钾(12.78g，0.077mol)的混合物一起在回流的无水丙酮(80mL)中加热4小时。然后将混合物冷却至室温，倒入水(250mL)中，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩直至开始结晶。在4℃下放置16小时后，过滤回收晶体，用冷EtOAc洗涤，再用正己烷洗涤，干燥，得到所需化合物。
b)异丁酸2-乙酰基-5-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基酯的制备在干燥氩气氛下，将在上述实施例5a中制备的化合物(9.11g，0.034mol)溶于无水DCM(120mL)中。加入三乙胺(5.14mL，0.037mol)和4-二甲氨基吡啶(0.204g，1.67mmol)，利用冰-水浴将所得混合物冷却至0℃。然后滴加异丁酰氯(3.89mL，0.037mol)，搅拌混合物，同时升温至室温。然后将混合物倒入水(100mL)中，分离DCM层，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，用活性炭(300mg)处理，过滤，蒸发，得到所需化合物，为淡粉红色固体。
c)1-羟基-1-[2-羟基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(和酮基互变异构体)的制备在室温下，历经～15分钟向在上述实施例5b中制备的化合物(11.45g，0.033mol)的无水THF(160mL)溶液中逐批加入氢化钠(60％矿物油分散液，4.68g，0.117mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在此期间存在轻微的放热，混合物达到～40℃的温度。然后小心地加入5％氢氧化铵水溶液(100mL)以淬灭反应，然后将混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc萃取(3×75mL)。合并EtOAc萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩直至开始结晶。在4℃下放置16小时后，过滤回收晶体，用正己烷洗涤，干燥，得到所需化合物。
d)1-[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-1-羟基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(和酮基互变异构体)的制备在室温和氩气下，将在上述实施例5c中制备的化合物(4.75g，13.9mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.3g，15.3mmol)、咪唑(1.04g，15.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.17g，1.4mmol)一起混合在无水DMF(100mL)中达60小时。将所得混合物倒入水(300mL)中，用乙醚萃取(3×100mL)。合并乙醚萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到奶油色固体。然后将该固体从热正己烷中重结晶，得到所需化合物，为无色结晶性固体。如果需要的话，通过采用环己烷和环己烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱剂将母液残余物进行色谱法(硅胶)可以得到额外的产物，。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.41(1H，d，J＝2.4Hz)，6.34(1H，s)，5.00(2H，s)，3.82(3H，s)，2.53(1H，m)，1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，0.98(9H，s)，0.21(6H，s).
e)2-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-4-甲基-戊烷-1，3-二酮的制备在室温下，将在上述实施例5d中制备的化合物(5.81g，12.72mmol)溶于无水DCM(100mL)中，逐批加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.38g，13.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，倒入水(200mL)中，用DCM萃取(3×75mL)。合并DCM萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到所需化合物，为淡黄色固体。
f)3-溴-7-羟基-2-异丙基-色烯-4-酮的制备在50℃下，将在上述实施例5e中制备的化合物(6.77g，12.65mmol)溶于绝对EtOH(350mL)，滴加浓硫酸(16mL)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时，然后加入另外0.5mL浓硫酸，继续在50℃下搅拌另外4小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去大部分EtOH。向残余物中加入水(400mL)，过滤回收所生成的无色固体，在干燥器中干燥。由于产物就随后的使用而言不够纯，因此使其在水与EtOAc之间分配并用EtOAc萃取(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，用活性炭(300mg)处理，过滤，浓缩直至开始结晶。在4℃下放置16小时后，过滤回收晶体，用正己烷洗涤，干燥，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.89(0.8H，br，s，部分交换)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝2.2Hz)，3.50(1H，m)，1.28(6H，d，J＝6.9Hz).
g)标题化合物的制备在5mL Personal Chemistry微波试管中，将在上述实施例5f中制备的化合物(105mg，0.371mmol)、4-氟苯-硼酸(83mg，0.593mmol)和四(三苯膦)钯(0)(22mg，0.019mmol)溶于EtOH(4.5mL)中。加入碳酸钠水溶液(2M，0.5mL)，密封试管。在Personal Chemistry Emrys Optimiser微波仪器中将混合物在130℃下加热20分钟。冷却至室温后，使混合物在EtOAc与水之间分配，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并EtOAc萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，用活性炭(100mg)处理，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，2.77(1H，m)，1.19(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝299.2；HPLC保留时间＝4.6分钟.
实施例67-氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-色烯-4-酮的制备(流程D)a)三氟甲磺酸3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-色烯-7-基酯的制备将实施例1化合物(5.11g，16.2mmol)、DMAP(0.198g，1.62mmol)与吡啶(5.5g，70mmol)在无水CH2Cl2(170mL)中的混合物在冰浴中冷却。反应混合物历经3小时升温至室温，向其中滴加三氟甲磺酸酐(9.0g，32mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液。加入1M HCl溶液(150mL)，将所得混合物搅拌10分钟，分离两相。水相用CH2Cl2洗涤(3x)。合并有机相，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。真空干燥所得红色的油，得到所需化合物，为粉红色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，2.82(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，1.25-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
b)7-(二苯甲叉基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-色烯-4-酮的制备将在上述实施例6a中制备的化合物(6.96g，15.6mmol)、乙酸钯(0.35g，1.56mmol)、碳酸铯(12.7g，38.9mmol)与外消旋-BINAP(0.97g，1.56mmol)在无水THF(230mL)中的混合物在氮气氛下用二苯甲酮亚胺(3.66g，20.2mmol)处理，在80℃下搅拌22小时。将反应混合物在室温下搅拌另外24小时后，用水(300mL)稀释，用EtOAc萃取(3×300mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，经过硅胶快速色谱法纯化(10％EtOAc/环己烷)，得到所需化合物，为深黄色固体。
c)标题化合物的制备将在上述实施例6b中制备的化合物(5.72g，12mmol)的THF(150mL)溶液用2M HCl溶液(150mL)处理，在室温下搅拌1小时。将溶液用17％氨溶液(150mL)碱化，用EtOAc萃取(3×200mL)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到黄色混悬液。将混悬液用己烷研制，得到标题化合物，为淡黄色固体，过滤分离，真空干燥过夜。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，6.25(2H，s，与D2O交换)，2.72(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.19-1.17(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝314.2，HPLC保留时间＝5.0分钟.
实施例7至30按照类似于前文实施例所述的方式可以制备实施例7至30的化合物。
实施例31按照类似于前文实施例所述的方式可以制备化合物31.1至31.79。
实施例32软明胶胶囊的制备如下制备5'000粒软明胶胶囊，每粒包含作为活性成分的0.05g在前述实施例中提到的式(Ia)化合物之一组成活性成分 250gLauroglycol2L将经过粉碎的活性成分悬浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨至粒径为约1-3μm。然后利用胶囊填充机向软明胶胶囊中引入0.419g混合物。
权利要求
1.用作治疗或预防香草素受体活化在其中扮演角色或有牵连的疾病或病症的药物的游离形式或盐形式且可能的话为可药用酸加成盐形式的式(I)色酮化合物， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团 或基团
其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；R5是氢、C1-C6烷氧基或羟基；且m是1、2或3。
2.游离形式或盐形式且可能的话为可药用酸加成盐形式的式(I)色酮化合物在制备用于治疗或预防香草素受体活化在其中扮演角色或有牵连的疾病或病症的药物中的用途， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团 或基团
其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；R5是氢、C1-C6烷氧基或羟基；且m是1、2或3。
3.治疗或预防其中香草素受体活化在其中扮演角色或有牵连的疾病或病症的方法，该方法包含对有需要其的哺乳动物给予治疗有效量的游离形式或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的式(I)色酮化合物， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团 或基团
其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；R5是氢、C1-C6烷氧基或羟基；且m是1、2或3。
4.游离形式或盐形式且可能的话酸加成盐形式的式(Ia)色酮化合物， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、卤素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氢呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或者基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，则与相邻碳原子键合的两个基团R2还可以一起构成基团-O-CH2-O-；R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、氨基、硝基、羟基、羟基C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或基团-C(＝O)-R2a，其中R2a是氢或C1-C6烷基；R4是羟基、酯化羟基、醚化羟基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基团 或基团
其中R4a是氢、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、苄基、(C1-C6烷氧羰基)苄基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6环烷基；且m是1、2或3，条件是若R2是卤代基、m是1、R3是氢或羟基且R4是羟基，则R1不是甲基。
5.药物组合物，包含权利要求
4的游离或盐形式且可能的话可药用酸加成盐形式的化合物以及药用载体或稀释剂。
6.制备如权利要求
4所定义的式(Ia)化合物或其盐的方法，该方法包括a)关于制备式(Ia)化合物，其中R1如权利要求
4所定义，R2是氯，R3是氢，R4是羟基，且m是1，在第一步中，在醚合三氟化硼的存在下使间苯二酚与4-氯苯基乙酸反应，得到下式乙酮化合物， 然后在有机碱的存在下，该化合物与下式酸酐反应， 得到下式酯化合物， 该化合物然后用氢氧化钾水溶液水解，得到下式色烯-4-酮化合物， b)关于制备式(Ia)化合物，其中R1如权利要求
4所定义，R2是氯，R3是甲氧基，R4是羟基，且m是1，在乙酸的存在下使在上述a)中制备的色烯-4-酮化合物与六亚甲基四胺反应，得到亚胺化合物，然后与盐酸反应，得到下式甲醛化合物， 该化合物然后与苄基溴反应，得到下式苄基化甲醛化合物， 该化合物然后用间-氯过苯甲酸氧化，然后用氢氧化钾水溶液处理，得到下式色烯-4-酮化合物， 然后在碳酸钾的存在下，该化合物用碘代甲烷烷基化，得到下式色烯-4-酮化合物， 该化合物然后用披钯炭去苄基化，得到下式色烯-4-酮化合物， c)关于制备式(Ia)化合物，其中R1如权利要求
4所定义，R2是氯，R3是C2-C6烷基，R4是羟基，且m是1，使下式甲醛化合物 与氢化钠及烷基三苯基溴化的混合物反应，得到下式的8-链烯基取代的色烯-4-酮化合物， 其中Rx是氢或C1-C4烷基，该化合物然后用披钯炭去苄基化/氢化，得到下式的8-烷基取代的色烯-4-酮化合物， d)关于制备式(Ia)化合物，其中R1、R2和m如权利要求
4所定义，R3是氢，且R4是羟基，使2，4-二羟基苯乙酮与4-甲氧基苄基氯反应，得到下式乙酮化合物， 该化合物然后用式R1COCl的烷酰氯酰化，得到下式酯化合物， 该化合物然后与氢化钠反应，然后用氢氧化铵水溶液处理，得到下式化合物， 该化合物然后与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，得到下式甲硅烷基化化合物， 该化合物然后与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到下式二酮化合物， 该化合物然后通过与浓硫酸反应被去甲硅烷基化/环化/去苄基化，得到下式的3-溴-取代的色烯-4-酮化合物， 该化合物然后与下式苯基取代的硼酸反应， 得到下式色烯-4-酮化合物， 和e)关于制备式(Ia)化合物，其中R1如权利要求
4所定义，R2是氯，R3是氢，R4是氨基、(C1-C6烷基)氨基、基团
或基团
其中R4a如权利要求
4所定义，且m是1，使在上述a)中制备的色烯-4-酮化合物与三氟甲磺酸酐反应，得到下式三氟甲磺酸酯化合物， 该化合物然后与下式二苯甲酮亚胺反应， 其中R1如上文定义，得到下式的7-二苯甲叉基-取代的色烯-4-酮， 该化合物然后进行酸水解，得到下式色烯-4-酮化合物， 其中R4是NH2；并且任选使用醛或酮将所得色烯-4-酮化合物进行还原烷基化、与C1-C6烷基卤化物反应、与下式酰氯进行酰化反应， 或者与下式氯甲酸烷基酯反应 其中R4a在两种情况下均如权利要求
4所定义；并且回收a)-e)中制备的游离或盐形式的相应化合物。
专利摘要
本发明涉及游离形式或盐形式且可能的话酸加成盐形式的式(I)色酮化合物用作香草素拮抗剂的用途，其中R
文档编号A61K31/352GK1993344SQ20058002584
公开日2007年7月4日 申请日期2005年6月8日
发明者T·J·里奇, A·J·库尔尚, C·T·布雷恩, E·K·齐亚杜莱维奇, T·W·哈特 申请人:诺瓦提斯公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan